Mecanica Molecular

Simulacions per ordinador
Superficie d’energia potencial Simulació
Sistema model
Camp de forces (MM)
V
 k b  b 
2
b
0
bonds


 k    
2
0

angles
N
  K 1  cosn      K    
2
n
dihedrals n 1
0
impropers
  12   6 
qq 
  4 ij  ij    ij      i j 
 r   i , j  Dr 
 rij 
i, j
 ij  
 ij 

1
Simulacions per ordinador
Transition of the 9-mer mouse Neh2 peptide from an extended to
beta-turn conformation.
http://www.flickr.com/photos/softsimu/6577256849
The movie shows two transportans (cell-penetrating peptides)
interacting with a DPPC membrane.
http://www.flickr.com/photos/softsimu/6570379553/in/photostream
2
Química Computacional
Mecànica Quàntica
Es basen en la resolució aproximada de l’equació de Schrödinger electrònica.
Proporcionen la funcio d’ona electronica i l’energia potencial del sistema de l’estat fonamental electrònic i/o altres estats excitats.
Mecànica Molecular
S’apliquen les lleis de la Física Clàssica (Lleis de Newton) per modelar els sistemes
moleculars.
•L’energia potencial del sistema ve donada per una funció analítica anomenada camp de forces.
•No te en compte els electrons. Es considera cada àtom com una partícula.
•A cada àtom se li assigna com a mínim un radi i una carrega neta parcial.
•Els enllaços es tracten con si fossin molles amb constants de força i distancia d’equilibri
determinades. No es poden trencar enllaços.
•Altres interaccions no enllaçants com electrostàtiques o de van der waals s’inclouen típicament al
camp de forces mitjançant la Llei de Coulomb i potencials tipus Lennard-Jones, respectivament.
•Aplicable per sistemes de gran mida, i per tant ideal per tractar sistemes biològics
(proteïnes, fragments de DNA, membranes lipídiques, etc...)
3
Mecanica Molecular
Los métodos de Mecánica Molecular plantean una función
analítica basada en unos parámetros ajustables que, para
una configuración nuclear dada, devuelve la energía del
sistema.
Estos parámetros se ajustan para reproducir datos
experimentales o teóricos
La base fundamental del método es el concepto de la
transferabilidad en Química. Las moléculas suelen estar
formadas por unidades estructurales que son muy
similares de unas moléculas a otras. Por ejemplo, la
distancia C-H es mas o menos constante en todas las
moléculas, tomando valores de entre 1.06 – 1.10 Å. La
frecuencia de vibración del grupo carbonilo C=O es
siempre del orden de 1700 cm-1, etc...
En los métodos de Mecánica Molecular se definen
diferentes tipos de átomos. Un mismo átomo (por ejemplo
C) puede dar lugar a diferentes tipos, según su hibridación,
número de enlaces, etc..
4
Mecánica Molecular
La energía se expresa como suma de diversos términos que en esencia describen las diferentes distorsiones geométricas
que la molécula puede sufrir entre sus átomos enlazados así como las interacciones no enlazantes.
E  Estr  Ebend  Etors  EVdW  Eel  Ecross
Energía de Stretching:
Energía asociada a la distancia internuclear entre dos átomos A
y B. Suele ser descrita por un polinomio (orden 2: aprox.
Harmónica)
eq

Eharm( RAB )  k AB RAB  RAB
2
Otras aproximaciones: Potencial de Morse

EMorse( RAB )  D 1  e  ( RAB  RAB )
eq

2
Energía de Torsión:
Para un conjunto de 4 átomos enlazados
consecutivamente A-B-C-D, representa la
energía asociada a la rotación a través del
enlace B-C.
Angulo diedro: Angulo que forman los planos
definidos por los átomos A-B-C y B-C-D.
A D
Dos parámetros por par de átomos
B
Energía de Bending:
Energía asociada a la modificación del ángulo entre tres
átomos enlazados A-B-C.
Suele ser descrita por un polinomio de orden 2: aprox.
harmónica
eq

Eharm( ABC )  k ABC  ABC   ABC

C
La función debe ser periódica, dependiendo
del tipo de enlace B-C
Etors ( ABCD )  VnABCD cos(n ABCD )
n
2
Dos parámetros por cada triada de átomos
5
Mecánica Molecular
E  Estr  Ebend  Etors  EVdW  Eel  Ecross
Energía de van Der Waals:
Energía asociada a la repulsión o atracción entre átomos que no
están directamente enlazados, sin tener en cuenta la
contribución electrostática.
Incluye la Interacción favorable dipolo inducido-dipolo inducido y
las repulsiones estéricas. Modelo: Potencial de Lennard-Jones
EvdW ( RAB )  
Ae  BR AB
AB
 R 0
 AB
 RAB
12
0

 RAB
  2

 RAB
Parte repulsiva
0
RAB
 RA0  RB0



6



Parte atractiva
Energía electrostática:
Energía asociada a la repulsión o atracción
electrostática entre átomos que no están directamente
enlazados.
Incluye la interacción ion-ion, ion-dipolo, dipolo-dipolo,
etc..
Modelo: Ley de Coulomb
Eel ( RAB ) 
1 QAQB
4 0 RAB
QA y QB : Cargas parciales de los átomos.
Parámetro ajustable
Distancia de van der Waals
6
Mecánica Molecular


l
r
qi
qj
7
Mecánica Molecular
Campos de fuerza (force fields)
• Proteínas:
– Los más populares: AMBER-98, GROMOS98,
CHARMM22, OPLS/AA
• Ácidos nucleicos:
– Más complejos de representar que las proteínas
– AMBER-94/98, CHARM29, BMS
– Proporcionan resultados ligeramente diferentes.
8
Limitaciones de la mecánica
molecular
• Las propias del uso de un force-field
clásico.
• No proporciona información dinámica
sobre el sistema.
• No introduce efectos de temperatura.
• Es fácil converger el cálculo en mínimos
locales en lugar de en el mínimo absoluto
Objetivos Dinámica Molecular
• Obtener visiones promediadas de un sistema
• Obtener muestreo de transiciones temporales.
• Estudiar cambios en un sistema inducido por
•
•
•
perturbaciones externas
Mejorar geometría de un sistema.
Obtener la termodinámica de un sistema y sus
interacciones.
Ayudar en el refinado de estructuras a partir de
restricciones X-Ray o NMR.
Hipótesis ergódica
• El promedio temporal de una propiedad es
igual al promedio al promedio del colectivo
(ensemble average)
• En Termodinamica Estadistica se elimina la
variable temporal y se trabaja con replicas
del colectivo. Configuracion dominante
• La Dinamica Molecular calcula la evolucion
“real” del sistema, a traves de la cual se
pueden calcular promedios temporales.
Dinamica Molecular clasica
• Las posiciones atomicas y velocidades se obtienen
•
•
aplicando las leyes de Newton.
Es determinista: la posicion de las particulas en
un tiempo t+dt se obtiene a partir de las
condiciones del sistema a tiempo t.
Las ecuaciones de movimiento (continuas) se
“integran”, calculando la posicion, velocidad y
fuerzas sobre las particulas en pequeños
intervalos de tiempo (time step ~10-15 sec)
donde la fuerza es constante
Dinamica Molecular clasica
• Se mueven las particulas a nus nuevas posiciones
•
•
•
y se recalculan las velocidades y fuerzas y asi
sucesivamente.
De esta manera se genera una trayectoria que
describe como la posicion y las velocidades de las
particulas evolucionan en el tiempo.
Las simulaciones se ejecutan tipicamente para ps
o ns y a partir de la trajectoria se obtienen
promedios de las propiedades.
Es clave hacer un buen muestreo (sampling) para
obtener promedios realisticos.
Integracion
• Expansion en serie de Taylor de las posiciones,
velocidades, aceleraciones de las particulas
1



r (t  t )  r (t )  v (t )t  a (t )t 2  ...
2
tf
1



v (t  t )  v (t )  a (t )t  b (t )t 2  ...
2
t0+nt



a(t  t )  a(t )  b (t )t  ...
Trayectoria
t0+t
t0
Integracion
• Metodo de Verlet
1



r (t  t )  r (t )  v (t )t  a (t )t 2  ...
2
1



r (t  t )  r (t )  v (t )t  a (t )t 2  ...
2




r (t  t )  2r (t )  r (t  t )  a(t )t 2
• A partir de la aceleracion a tiempo t y las posiciones a tiempo t y t-dt
se calcula la posicion a tiempo t+dt. La velocidad a tiempo t se puede
calcular por diferencias finitas


r
(
t


t
)

r
(t  t )

v (t ) 
2t

F (t )
1 E

a (t ) 


m
m r
Integracion
• Metodo Leapfrog


 1 
r t  t   r (t )  v  t  t t
 2 
 1   1  
v  t  t   v  t  t   a (t )t
 2   2 
• Inicialmente se calculan las velocidades a t + 1/2dt y despues se usan
para calcular las posiciones a tiempo t+dt. La ventaja es que las
velocidades se calculan explicitamente pero para valores de t
diferentes. La velocidad a tiempo t se puede obtener por diferencias
finitas
1    1    1 

v (t )  v  t  t   v  t  t 
2   2   2 

F (t )
1 E

a (t ) 


m
m r
Constraints
• El time step en la integracion se considera que debe ser
•
•
•
almenos un orden de magnitud inferior al movimiento mas
rapido (vibraciones de enlaces, sobretodo con atomos de H).
Es una limitacion importante, cuando ademas estas vibraciones
pueden no tener una influencia importante en el
comportamiento del sistema.
Una solucion es la de restringir estos movimientos mediante la
introduccion de constraints que fijen las distancias a las
posiciones de equilibrio.
Existen diversos algorismos (LINCS, SHAKE) para introducir
los constraints, que pueden involucrar distancias de enlace,
angulos de enlace o moleculas enteras.
Constraints
Sistema
Tipo de movimento
permitido
Time step(s)
recomendado
Atomos
Translacion
10-14
Moleculas Rigidas
Translacion y rotacion
5 ·10-15
Enlaces rigidos
Translacion, rotacion
y torsion
2 · 10-15
Enlaces flexibles
Translacion, rotacion
torsion y vibracion
10-15 o menor
Algunas escalas temporales
•
•
•
•
•
•
•
•
Vibraciones átomos 10-14 seg.
Stretching global Ac. Nuc. 10-12 seg.
Global twisting Ac. Nuc. 10-12 seg.
Repuckering azucares. 10-10 seg.
Movimiento relativos dominios. 10-9 seg.
Bending global Ac. Nuc. 10-8 seg.
Transiciones alostéricas. 10-3 seg.
Desnaturalizaciones parciales. 10-0 seg.
Interacciones no enlazantes
• El calculo de las contribuciones
electrostaticas y de Van der Waals
es la parte mas costosa .
• En principio se calcula para cada
par de atomos del sistema, pero
se aplican aproximaciones para
simplificar.
• Tipicamente se define una
distancia de cutoff a partir de la
cual se ignora la contribucion
energetica.
• Existen metodos aproximados para
evaluar las interacciones electrostaticas a larga distancia asumiendo
un dielectrico continuo (reaction
field)
Solvente
• El solvente (tipicamente agua) tiene un papel fundamental la
•
•
•
estructura,
comportamiento
dinamico
y
propiedades
termodinamicas de los sistemas biologicos y es esencial incluirlo
en las simulaciones
El prinicipal efecto del solvente es el de apantallar las
interacciones electrostaticas, aunque moleculas explicitas
de disolvente pueden jugar un papel importante (formacion de
puentes de hidrogeno, transferencias protonicas, etc)
Se puede incluir el efecto del solvente de forma implicita,
incluyendo una constante dielectrica, que puede depender de la
distancia.
La inclusion de moleculas de solvente de forma explicita es
preferible pero implica imponer condiciones de contorno para
reducir el numero de moleculas de solvente necesarias y para
que no escapen del sistema.
Periodic Boundary Conditions
• PBCs permiten con un numero
•
•
limitado de partículas simular
un sistema de tamaño “infinito”.
El sistema (típicamente una
caja cubica) se replica en las 3
direcciones del espacio. Las
imágenes de la caja principal
interacciones contribuyen al
calculo de las interacciones.
Es esencial definir la distancia
de cutoff de manera que una
particula no interaccione con su
propia imagen.
El cutoff de la interacciones no enlazantes debe ser menor
que la mitad de la longitud de la caja de simulación
Colectivos típicos en MD
•
•
•
•
Cálculo libre  N,E,V  Microcanónico
T constante  N,T,V  Canónico
P constante N,P,H  Isobárico-Isoentálpico
T,P constantes  N,P,T  Isotérmico-Isobárico
La energia de un sistema aislado (N,V,E) se conserva en la naturaleza,
pero no necesariamente en una simulacion! Hay varios factores que
pueden afectar a la conservacion de la energia: usar un time step
demasiado largo, distancia de cutoff demasiado corta, o errores
numericos propios de los algoritmos de integracion.
Una buena medida de la estabilidad de la simulacion es la
conservacion de la energia total en el tiempo.
Precondiciones del cálculo
• Coordenadas iniciales de soluto (y solvente)
• Dimensiones de la caja periódica y
definicion del force field
• Definición de los constraints aplicados al
sistema.
• Definición de las condiciones de simulación
(colectivo)
Condiciones iniciales MD
Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,...
Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:
1
T
3Nk B
N
m v
i 1
2
i i
Será necesario equilibrar el sistema …
Algoritmo
general de
Dinámica
Molecular
Escalado de las velocidades
(simulaciones a T constante)


vi (t  t / 2)   i (t  t / 2)vi (t  t / 2)
La ecuación térmica de estado define la Temperatura:
1
T
3Nk B
N
m v
i 1
2
i i
Temperatura constante
Existen diferentes algoritmos, el de Berendsen es el más
popular. Formalmente se acopla el sistema a un baño
que aporta o elimina calor del sistema.
t
 (t  t / 2)  1 
(To / T (t  t / 2)  1)
2t T
tT tiempo de relajación, T0 es la temperatura de referencia
Parametros de la simulacion
La T del sistema decae exponencialmente a T0. Si tT es grande el
acoplamiento es debil y la T fluctua respecto a T0. Si tT = t la T se ajusta
automaticamente a T0. Tipicamente tT /t  400.
Se puede tomar un valor de  igual para todos los átomos o
por grupos de atomos (proteina, solvente, contraiones, etc)
Escalado de posiciones y de la caja
(simulaciones a P constante)
Un sistema mantiene la presión constante cambiando su volumen


ri (t  t )  i (t  t )ri (t  t )
Vbox (t  t )   (t  t )Vbox (t  t )
El volumen de la caja se escala con un factor , que equivale
a un escalado -1/3 de las posiciones atomicas
En general se usa el mismo escalado para todos los átomos
El escalado puede ser isotrópico x=y=z o anisotrópico
Escalado de posiciones y de la caja
(simulaciones a P constante)
Existen diferentes algoritmos el de Berendsen, análogo al de
la T, es el más popular
 t

  1  ( Po  P(t  t ))
 tP

1/ 2
tP tiempo de relajación, P0 es la presion de referencia
Parametros de la simulacion

TOT
2 E kin
(t  t / 2)  (t )
P(t ) 
3Vbox (t )

donde Vbox es el volumen de la
caja periódica y (t) el virial
Cálculo de las nuevas velocidades
“unconstrained”
1 


vi (t  t / 2)  vi (t  t / 2)  ai (t )t
mi
Cálculo de las nuevas posiciones
ri
(t  t )  ri (t )  vi (t  t / 2)t
unconst
Si es preciso se aplica LINCS o SHAKE
ri (t  t )  LINCS(ri
(t  t ))
unconst
Determinar velocidades “constrained”
ri (t  t )  ri (t )
vi (t  t / 2) 
t
Incrementar etapa de integración
t n1  t n  t
,...y repetir todo el proceso hasta que n= número de pasos
Análisis de la trayectoria
Codigo DSSP
33