Uro-05 Uso de la Toxina Botulinica en Urologia_v0-10
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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Año 2010 ‐ Revisión: 0 Dr. Gabriel Favre Página 1 de 12 Introducción La toxina botulínica tipo A (TBA) es un agente biológico obtenido en laboratorio, siendo una sustancia cristalina estable, liofilizada en albúmina humana y presentada en frasco al vacío estéril, para ser diluida en solución salina. La TBA es producida naturalmente por Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia, que produce 8 tipos serológicos de toxina, de las cuales el tipo A es la más potente y, por eso, la que se utiliza clínicamente. Historia En 1920 el Dr. Herman Sommer logra aislar la neurotoxina. En 1946 los doctores Edward J. Schantz y Erik A. Johnson, asociados con Carl Lamanna, desarrollaron y purificaron la toxina en la forma cristalina. Posteriormente, el Dr. Vermon Brooks sugirió su uso para el tratamiento de la hiperfunción muscular. Hacia finales de la década de 1960 e inicio de la de 1970, el Dr. Alan B. Scott comenzó una investigación en el tratamiento del estrabismo. En 1977-1978 el mismo Dr. Alan B. Scott inició las experiencias en humanos a partir de su relación con la Universidad de Winconsin. En 1979 el Dr. Schantz preparó la toxina cristalina tipo A y la sometió a la evaluación de la Food and Drug Administration (FDA). Este organismo aprobó la TBA en 1989 como una opción segura y eficaz para el tratamiento de los trastornos del movimiento. Finalmente en 1990 el consenso de los National Institutes of Health incluyó la toxina botulínica en la lista de medicamentos seguros y eficientes. Estructura Las neurotoxinas de C. botulinum se producen inicialmente como una cadena peptídica simple de 150 kDa, compuesta por 3 porciones de 50 kDa cada una (L, Hc y Hn), con diferentes funciones en el proceso de intoxicación celular y consiguiente bloqueo funcional. La cadena Hc es responsable por la unión con la motoneurona y posee 2 subcadenas (Hcn y Hcc). La cadena Hn es responsable de la internalización y translocación de la membrana de la célula nerviosa. La toxina se vuelve activa en el momento en que ocurre un clivaje proteolítico selectivo de la cadena, formando 2 brazos activos, uno pesado de 100 kDa (Hc + Hn) y uno liviano de 50 kDa (L), unidos por un puente disulfídico. Este clivaje en 2 brazos es necesario para inducir la neurointoxicación, incluso en la aplicación extracelular de la toxina. Copia N° : Nombre Representante de la Dirección: Revisó Dr. Leonardo Gilardi Fecha: Aprobó Dra. Inés Morend Firma Fecha 06/09 16/09 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 2 de 12 Después de la unión con la terminal nerviosa se produce la internalización, sucedida de endocitosis dentro de vesículas de naturaleza desconocida. El paso siguiente se llama reducción (clivaje proteolítico) y se produce dentro de la célula nerviosa, bajo condiciones de acidificación, con liberación de la cadena L catalítica, responsable por bloquear la neuroexocitosis, con acción sobre los neurotransmisores mediante la actividad de una endopeptidasa zinc-dependiente específica para cada uno de los 3 lugares de unión dentro del sistema neurotóxico bajo pH ácido. La TBA actúa en las proteínas de la membrana presinápticas, quebrando la membrana proteica de la vesícula sináptica, en la SNAP-25 en 3 diferentes puntos de clivaje cerca de la terminal-C. La neurotoxina tipo A está así asociada con una proteólisis selectiva de la proteína sináptica SNAP-25, actuando como una proteasa zinc-dependiente. En resumen, la TBA actúa bloqueando la liberación de la acetilcolina al nivel del terminal presináptico por medio de la desactivación de las proteínas de fusión. Así impide que la acetilcolina sea lanzada en la hendidura sináptica y no permite la despolarización de la terminal postsináptica; en consecuencia la contracción muscular queda bloqueada. Por otro lado, el bloqueo no interfiere en la producción de la acetilcolina y por ese motivo es reversible después de algunos meses. Además, la demostración de brotes neuronales en los sitios bloqueados parece ser indicativo del esfuerzo natural de reinervación, que garantiza la reversibilidad del procedimiento. Mecanismo de Acción En circunstancias normales, las vesículas de acetilcolina se unen con la membrana celular y liberan su contenido hacia el espacio sináptico en un proceso dependiente de la presencia de calcio, conocido como exocitosis. La contracción muscular se lleva a cabo cuando la acetilcolina atraviesa el espacio sináptico y se une con los receptores de las células musculares. Para que se facilite este acoplamiento entre la membrana celular y las vesículas de acetilcolina, existen unos complejos de proteínas esenciales para la fusión de las membranas conocidos como SNARE (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment Protein Receptor) los cuales incluyen: - proteínas vesiculares: VAMP (vesicle-associated membrane protein) o sinaptobrevina. - proteínas de la membrana presináptica: SNAP-25 (synaptosome-associated protein de 25 kD) - sintaxina La toxina actúa selectivamente en la terminal nerviosa periférico-colinérgica, inhibiendo la liberación de acetilcolina al desactivar la proteína de fusión SNAP-25, la cual, por otro GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 3 de 12 lado, no supera la barrera cerebral y no inhibe la liberación de acetilcolina o de cualquier otro neurotransmisor a ese nivel. La secuencia de la acción incluye: difusión, neurotropismo, unión, internalización y toxicidad intracelular que es ejercida por la alta afinidad de la toxina con los receptores específicos de la pared intracelular del terminal presináptica. La toxina no se une con las fibras de los troncos nerviosos o de la región postsináptica. La TBA se une a la terminal de la placa motora. Hay evidencias de que la cadena pesada es la responsable de esta unión, la cual se produce al nivel de los receptores específicos existentes en la membrana de la terminal nerviosa. La cadena pesada es neurotrópica, selectiva para las terminaciones nerviosas colinérgicas. La TBA es internalizada por endocitosis hacia el endosoma y de allí hacia el citosoma, por medio de un proceso donde parece estar involucrado con un censor de pH (5.5 ó menor) que ayuda en el cambio de la configuración de la molécula. Después de la internalización, la cadena liviana de la molécula es liberada en el citoplasma de la terminación nerviosa. Una vez en el citoplasma de la célula, la cadena liviana produce la ruptura de las proteínas de fusión, impidiendo así la liberación de la acetilcolina hacia la hendidura sináptica. Ese proceso produce una denervación química funcional, reduciendo la contracción muscular de forma selectiva. La propagación del potencial de acción, la despolarización del nervio terminal y los canales (sodio, potasio y calcio) no son afectados por la toxina. La despolarización induce a un flujo de calcio y momentáneamente hay un aumento del calcio intracelular. La toxina reduce ese potencial a un simple estímulo. La TBA no afecta directamente la síntesis o el almacenamiento de la acetilcolina o la conducción de señales eléctricas a lo largo de la fibra nerviosa. Hay evidencias de que la denervación química inducida por la toxina estimula el crecimiento de brotes axonales laterales. A través de estos brotes nerviosos el tono muscular se restaura parcialmente. Con el tiempo se produce el restablecimiento de las proteínas de fusión y la involución de los brotes de manera que la unión neuromuscular se recupera. La formación de anticuerpos neutralizantes antitoxina botulínica es posible y está relatada especialmente en los pacientes que reciben altas dosis secuenciales durante largos períodos, siendo la mayor causa de declinación de las respuestas al tratamiento clínico. Los anticuerpos que se forman son inmunoglobulinas G circulantes neutralizantes. La dosis de toxina necesaria para la estimulación de anticuerpos en seres humanos no está determinada. Estadísticamente la formación de anticuerpos se produce más con dosis superiores a 200 UI, en intervalos menores o iguales a un mes y en inyecciones intravenosas accidentales. De este modo, la formación de anticuerpos depende de la GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 4 de 12 dosis y de la frecuencia de la administración, así como del uso correcto o no del producto. Así, los “refuerzos” y/o “correcciones” en plazos inferiores a los recomendados, deben evitarse, de manera independiente del número de unidades utilizadas en el primer procedimiento. Éste debe ser realizado con técnica y dosis correctas, evitándose así la necesidad de ajustes posteriores. El poder antigénico de la neurotoxina no está relacionado con la dosis letal 50 (LD50) inyectada, sino con la cantidad de toxina (medida en nanogramos de proteína total) utilizada por inyección, ya que la respuesta inmune va a producirse contra la masa antigénica expuesta (proteína total) por inoculación. La primera fórmula de la TBA, comercializada hasta 1998, presentaba 2 a 4 LD50 por nanogramo de neurotoxina. De este modo en una aplicación de 300 UI, se inyectaba entre 75 a 150 ng de neurotoxina. La actual fórmula presenta 33 LD50, o sea, las mismas 300 UI, con la misma potencia terapéutica anterior, tiene ahora 9.1 ng. Se redujo así la exposición a la proteína, disminuyéndose la antigenicidad, inclusive cuando se utilizan altas dosis del producto. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 5 de 12 Vesicular de Ach. Conexión neuromuscular Estado normal. Terminal nerviosa colinérgica. Unión de la toxina al terminal. Bloqueo de la fusión de la vesicula Internalización. Bloqueo. Aplicación Terapéutica Introducción La toxina botulínica se está utilizando en la terapéutica humana hace más de 10 años, para un número creciente de indicaciones. Existen investigaciones clínicas continuas que hacen que, cada día, nuevas indicaciones se sumen a aquellas ya consagradas por el uso. Las especialidades que utilizan a la toxina incluyen la neurología, la oftalmología, la GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 6 de 12 otorrinolaringología, la ortopedia, la gastroenterología, la cirugía general, la fisiatría y la urología, entre otras. Almacenamiento y Conservación Los frascos al vacío conteniendo la neurotoxina deben ser acondicionados bajo refrigeración entre 2ºC y 8°C ó en freezer a -5°C. Después de la dilución con solución salina sin conservantes, la solución debe utilizarse en el menor tiempo posible, pudiendo eventualmente guardarse en heladera también entre 2ºC y 8°C por un par de horas. La TBA es termolábil y puede ser inactivada por modificaciones de pH y por ebullición. El almacenamiento del producto ya diluido parece hacer que él pierda potencia a lo largo del tiempo. El recongelamiento de la solución por 2 semanas lleva a una pérdida de potencia del 70%. Otros estudios, sin embargo, se refieren a tiempo de almacenamiento variado, después de la dilución, sin pérdida de potencia del producto. Preparación y Diluciones Se recomienda que esta dilución se realice con solución salina sin conservantes (suero fisiológico a 0.9%). El uso de agua destilada o de solución salina en concentraciones más altas hace que la inyección sea muy dolorosa. Durante la dilución, se debe evitar la formación de burbujas o la agitación del contenido del frasco. El mismo cuidado debe tomarse durante la recuperación del medicamento hacia la jeringa de inyección. Debido al gran tamaño de la molécula de toxina, la formación de burbujas o la agitación del líquido podrían eventualmente romperla y desactivarla, cuando el segmento pesado se separa del liviano. La saturación del área inyectada con la toxina será responsable de los resultados clínicos del bloqueo. De este modo, la dilución debe ser tal que propicie el control de la dosis durante la inyección, pero que no tenga un volumen exagerado para favorecer la dispersión del medicamento. Se puede diluir la toxina para cualquier volumen, siempre que durante la aplicación se respete la relación de la dosis a ser inyectada. La dilución así queda sujeta a la conveniencia para el médico, mientras que la dosis estará sujeta a la necesidad del paciente. Dosis La DL50 no puede ser interpolada y para su determinación precisa es necesario que el número de diluciones se aumente poco a poco, lenta y cuidadosamente, y que por GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 7 de 12 dilución sean testeadas entre 6 y 10 ratas. La TBA se mide en Unidades Biológicas (U) definidas por la DL50, o sea, la dosis que mata al 50% de las hembras de rata SwissWebster pesando entre 18 y 20 g, cuando es inyectada intraperitonealmente. En nanogramos la unidad de BOTOX® es de aproximadamente 0.4 ng. La DL50 de los primates es de 39 U/kg por vía intramuscular y de 40 U/kg por vía intravenosa. La DL50 de humanos se estima en 3 mil unidades. Por ser un producto biológico cuantificado en unidades biológicas (U), no existe equivalencia entre las diferentes presentaciones farmacológicas de la TBA. Los productos biológicos se fabrican con organismos vivos y se usan para la prevención o tratamiento de enfermedades en humanos o animales (anticuerpos monoclonales, vacunas, toxinas, etc.) La complejidad y sensibilidad de los productos biológicos requiere que se los fabrique con métodos más sofisticados que los que se utilizan para la síntesis de drogas convencionales. La farmacología clínica de cada producto biológico esta determinada por el método de fabricación, que consisten usualmente en una serie elaborada de pasos de purificación llevados a cabo bajo condiciones de laboratorio estrictamente controladas. Por ejemplo, las instalaciones, las cepas, el aislamiento y purificación, los ingredientes usados en la formulación y los métodos de ensayo y envasado están regulados. Actividad Biológica Se determina utilizando las normas internacionales aprobadas por la OMS (unidades internacionales [UI]) o utilizando diferentes estándares y métodos (se indican las dosis como unidades del fabricante [U]). Por lo tanto las unidades de actividad biológica son específicas para cada preparación de toxina botulínica y no se las puede comparar o convertir entre sí, reforzando la falta de intercambiabilidad entre los productos. Así es como la FDA anunció cambios en el nombre de la droga para reforzar las potencias individuales y prevenir errores en la medicación. Nombre Comercial Botox® Dysport® Myobloc® Nuevo Nombre de la Droga Onabotulinum toxin A Abobotulinum toxin A Rimabotulinum toxin B Nombre Anterior de la Droga Toxina Botulínica Tipo A Toxina Botulínica Tipo A Toxina Botulínica Tipo B GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 8 de 12 Duración del Efecto Los efectos de la inyección pueden sentirse entre el tercer y el décimo día después de la aplicación y duran alrededor de 6 semanas a 6 meses, ocasión en que el paciente podrá ser evaluado en lo que se refiere a la posibilidad de recomendar una nueva aplicación en tiempo debido. En estudios electromiográficos se demuestra que la amplitud del potencial de acción de los músculos inyectados declina después de 48 h de la aplicación de la inyección y alcanza su punto más bajo a los 21 días. Los mismos estudios mostraron que, 100 días después de la inyección, la amplitud de los potenciales de acción continuaba reducida en un 80%. La duración de los efectos clínicos, por otro lado, depende de varios factores, como la dosis total utilizada, gravedad del cuadro clínico, presencia de otros tipos de unidades (dilución/ml, 1 U, 10 U, Unidades/0.1ml), terapia asociada y factores individuales como la capacidad de regeneración neurológica. Manejo del Dolor El éxito de la toxina botulínica en el manejo del dolor fue inicialmente atribuido a su capacidad para bloquear la acetilcolina en la sinapsis. Sin embargo posteriormente, se ha demostrado efecto de la toxina botulínica sobre las neuronas nociceptivas en estudios preclínicos. Por lo tanto, el efecto analgésico es probable que se produzca, no necesariamente como consecuencia del bloqueo sensorial aferente, sino por efectos colaterales que pueden ser el resultado de la parálisis muscular (mejoría de la circulación sanguínea, liberación de fibras nerviosas comprimidas por la contracción muscular anormal y, quizás más importante, los efectos de la neurotoxina sobre las neuronas nociceptivas [inhibición de la liberación de neuropéptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de calcitonina y por la tanto aliviar el dolor]). Se menciona que un requisito primordial para la utilización racional de la TBA en el control del dolor es que el paciente debe tener dolor crónico secundario a un diagnóstico conocido o presumible, para el cual no hay un tratamiento curativo y que no ha respondido exitosamente a los diferentes manejos antiálgicos conservadores y no invasivos. El uso de la TBA como tratamiento en los padecimientos neuromusculares se ha asociado con un efecto analgésico importante. El dolor relacionado con contracción muscular excesiva o involuntaria puede ser ocasionado por gran variedad de condiciones clínicas, algunas de las cuales se relacionan con trastornos del movimiento o con padecimientos en donde el dolor y el espasmo muscular son los únicos síntomas. Dentro de esta GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 9 de 12 categoría se encuentran problemas músculo-esqueléticos dolorosos como el síndrome de dolor miofascial, las lumbalgias, la disfunción temporomandibular y el dolor cervicotorácico. Diversos estudios además sugieren un papel importante de la TBA en el control de las cefaleas crónicas, como la migraña, la cefalea tensional, la cefalea cervicogénica y la cefalea en racimos. También se han publicado trabajos sobre la utilización de la TBA en algunos síndromes neuropáticos (neuralgia trigeminal, neuralgia postherpética y síndrome de dolor complejo regional tipo I). Contraindicaciones para el Bloqueo con TBA Absolutas 1- Alergia conocida al medicamento o a sus componentes 2- Infección en el sitio del bloqueo 3- Embarazo y amamantamiento (categoría C). Relativas 1 - Enfermedad neuromuscular asociada (síndrome post polio, miastenia gravis, esclerosis lateral amiotrófica, etc.). 2 - Personas que necesitan de la expresión facial 3 - Coagulopatía asociada y/o descompensada 4 - Enfermedad autoinmune en actividad 5 - Falta de colaboración del paciente para el procedimiento global 6 - Uso de potenciadores como aminoglucósidos en hasta 4 semanas antes del procedimiento 7 - Uso de aspirina o antiinflamatorios esteroides hasta 4 semanas antes del procedimiento 8- Expectativa irreal del paciente 9- Inestabilidad emocional Usos de la Toxina Botulínica En Urología 1. Vejiga neurogénica – Hiperactividad y Disinergia del Músculo detrusor – Esfínter externo La disinergia del músculo detrusor se caracteriza por la inapropiada contracción del esfínter durante la contracción del detrusor llevando a dificultades en el vaciamiento de la GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 10 de 12 vejiga y el consiguiente aumento de la presión intravesical, con riesgo de daño del árbol urinario superior (cuando la presión es mayor a 40 cm de H2O). La inyecciones de toxina botulínica se realiza por vía endoscópica sobre el esfínter externo a hora 3, 6, 9 y 12. Las dosis utilizadas son de 100 a 200 U que se diluyen en 4 ml de solución. Los resultados son prometedores, observándose una disminución del residuo urinario, reducción de la presión del esfínter y mejoría de la capacidad funcional del músculo detrusor, reducción de la presión intravesical y con una bajísima incidencia de efectos adversos. Cuando la aplicación se realiza en el músculo detrusor, se utilizan 300 unidades diluidas en 30 ml de solución salina. Las inyecciones se realizan en forma radiada desde la base hacia el fondo de la vejiga. Se realizan un total de 30 punciones, las cuales equivalen a 10 unidades por ml por punción. 2. Prostatitis e Hipertrofia Benigna de la Próstata La prostatitis crónica no bacteriana puede estar asociada con dolor y espasmos del piso pélvico. En estos casos el tratamiento con toxina botulínica estaría asociado a los beneficios de la disminución del dolor por reducción de la hipertonía y/ o de la hiperreflexia de la actividad esfinteriana o directamente afectando los reflejos del dolor. El procedimiento se realiza vía transuretral, transperineal o bajo guía ecografica transrectal, utilizando 200 U en 4 sitios de inyección. Los pacientes tratados han presentado significativa mejoría con relación a los parámetros urodinámicos, disminuyendo la incidencia de incontinencia urinaria. También se obtuvieron resultados promisorios con la inyección intralobular de 100 U de toxina botulínica en pacientes portadores de hipertrofia benigna de la próstata. En un estudio a doble ciego se demostró, después de un mes de tratamiento, una reducción del 54% de los síntomas, un 51% de reducción del antígeno prostático, el 54% de reducción en el volumen de la próstata, además de mejoría del flujo urinario y disminución del residuo post miccional en el 60% de los pacientes. 3 – Vejiga Hiperactiva Neurogénica y no Neurogénica En aquellos pacientes con patologías neurológicas tales como accidente cerebrovascular, traumas craneales, enfermedad de Parkinson, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, senilidad, etc., es frecuente observar vejigas hiperactivas, referidas por el enfermo como deseo imperioso e intenso de orinar, el cual no puede ser abolido y lleva a la GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 11 de 12 incontinencia. Estos pacientes presentan presiones vesicales normales, con contracción vesical y relajación esfinteriana adecuada. Micción sinérgica: el núcleo encargado de esta coordinación está conservado y se encuentra a nivel de la protuberancia. Por otro lado, hay pacientes que presentan vejigas hiperactivas con más incontinencia de urgencia de origen idiopático. Sin dudas, el tratamiento de elección para estos enfermos son los anticolinérgicos, ampliamente utilizados en urología, pero aquellos sujetos que no responden o presentan intolerancia o contraindicación para recibirlas, pueden ser tratados con toxina botulínica. En estos casos se aplica 100 U por vía endoscópica, predominantemente en el trígono y base de la vejiga (área de mayor innervación). Hace unos años atrás, se respetaba el trígono por un supuesto riesgo a reflujo, el cual se ha estudiado que no ocurre. La dilución se realiza en 10 ml de solución y se aplica en 10 punciones. Otras Aplicaciones También se ha descripto su uso en urología para tratamiento de la hipertrofia del cuello vesical en pacientes jóvenes que no responden a otras terapias, con el fin de evitar ser operados; y en sujetos con cistitis intersticial como tratamiento del dolor, aunque las publicaciones al respecto son todavía escasas y con resultados disímiles. Si bien los urólogos van adoptando esta droga como tratamiento de diversas patologías, sobre todo en individuos refractarios a las terapias convencionales, quedan aún una serie de interrogantes a ser resueltos como ser: dosis adecuada, localización (submucosa versus intradetrusor), número adecuado de inyecciones, volumen de restitución, anestesia local o general, uso de cistoscopio rígido o flexible. A pesar de las numerosas publicaciones internacionales en Urología, su utilización en esta especialidad todavía no ha sido aprobada por la FDA, ni por la ANMAT en Argentina. Mientras tanto, otros países de América como Brasil, Chile, Bolivia, Venezuela, Ecuador, Colombia y México, cuentan con aprobación para ser utilizada en Urología. Conclusiones 1 - La TBA inhibe la liberación de acetilcolina en el terminal neuromuscular presináptico. 2- La TBA es un recurso terapéutico eficaz, seguro y consistente para el abordaje de diferentes enfermedades, fundamentado en evidencias clínicas. 3- La TBA trae una significativa mejoría con relación a la calidad de vida de los pacientes tratados. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Uro‐05 Uso de la Toxina Botulínica en Urología Revisión: 0 – Año 2010 Dr. G. Favre Página 12 de 12 4- La TBA presenta alto impacto en el tratamiento de diversas enfermedades, favoreciendo los objetivos terapéuticos y de rehabilitación. Bibliografía 1. C.P.Smith et al.: single-institution experience in 110 patients with botulinum toxin A injection into bladder or urethra. Urology jan. 65. 37-41, 2005. 2. H.Kuo. 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