BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol de todas las células, pero principalmente en el hígado,
tejido adiposo y glándulas mamarias de los animales superiores.
Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos
La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidos
o de la beta oxidación de los ácidos grasos.
Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol, es
necesario que el Acetil-CoA pase al citosol, lo cual se consigue de dos formas:
1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasa
al citosol. En el citosol, el citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es catalizada por la
enzima ATP-citrato–liasa.
Citrato + ATP + HS-CoA → Acetil-CoA + ADP + Pi + Oxalacetato
2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina por acción de la enzima Carnitinaaciltransferasa produciéndose Acetil-carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenera
el Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la coenzima A citosólica.
Acetil-CoA + Carnitina → Acetil-carnitina + HSCoA
Acetil-carnitina + HSCoA → Acetil-CoA + Carnitina
En un etapa preparatoria de la síntesis de los ácidos grasos, se produce malonil-CoA a partir de acetil-CoA.
El malonilo es muy importante, ya que aporta dos carbonos en cada etapa de la síntesis de ácidos grasos
para el alargamiento de la cadena hidrocarbonada.
O
║
ATP + HCO3—
H3C─C─S-CoA
Malonil-CoA
O
O
║
║
—
O─C─CH2─C─S-CoA
Acetil-CoA
Carboxilasa
ADP + Pi + H+
Posteriormente, el malonil-CoA y otras moléculas de acetil-CoA se unen a proteínas acarreadoras de acilos , Acyl
Carrier Protein (ACP).
Acetil-transacilasa
Acetil-CoA + ACP
Malonil-CoA + ACP
Acetil-ACP + HSCoA
Malonil-transacilasa
Malonil-ACP + HSCoA
La unión a las proteínas acarreadoras de acilo es necesaria para que las reacciones de síntesis puedan
llevarse a cabo.
HS
ǀ
HS
ǀ
Enzima condensante
Acil-malonil-ACP
Malonil-transacilasa
β-Cetoacil-ACPreductasa
Acetil-transacilasa
3-HidroxiacilACP-Deshidratasa
Enoil-ACP-Reductasa
COMPLEJO ENZIMÁTICO ÁCIDO GRASO SINTASA
La síntesis de ácidos grasos inicia con la condensación de un Acil-ACP con un malonil-ACP para formar un acetoacetil ACP. Enseguida el acetoacetato sufre una reducción, produciéndose D-3-Hidroxibutiril-ACP. Posteriormente ocurre
una deshidratación, obteniéndose el Crotonil-ACP. La siguiente reacción es una reducción, mediante la cual se
obtiene un butiril-ACP.
O
║
CH3─C─S-ACP
NADPH
O
O
║
Acetoacetil-ACP ║
CH3─ C ─ CH2─ C ─S-ACP
β-Cetoacil-ACPreductasa
NADP+
NADPH
NADP+
O
O
║
║
—
O─ C ─CH2─ C ─S-ACP
Enzima condensante
Acil-malonil-ACP
CO2 + ACP
OH
O
D-3-Hidroxibutiril-ACP
ǀ
║
CH3─ CH ─ CH2─ C ─S-ACP
H
O
Crotonil-ACP ǀ
║
CH3─ C = C─ C ─S-ACP
ǀ
H
Enoil-ACP-Reductasa
H
H O
ǀ
ǀ ║
CH3─ C — C ─ C ─S-ACP
ǀ
ǀ
H
H
3-HidroxiacilACP-Deshidratasa
H2 O
Butiril-ACP
Las reacciones anteriores se repiten, pero ahora con el butiril-ACP y el malonil-ACP como iniciadores y obteniéndose
un producto de 6 carbonos. El proceso se repite hasta obtener un ácido graso de 16 carbonos.
Elongación mitocondrial de los ácidos grasos
O
║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─S-CoA
16 15
14
13
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Acetil-CoA
O
O
║
║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ C─ CH2─ C─ S-CoA
β-cetoestearil-CoA
OH
O
ǀ
║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH─ CH2─ C─ S-CoA
β-hidroxiestearil-CoA
O
║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH= CH ─ C─ S-CoA
2-octadecenoil-CoA
O
║
H3C─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─ CH2 ─CH2─CH2 ─CH2─ CH2 ─ CH2 ─ C─ S-CoA
Estearil-CoA
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados
NADPH
Citocromo b5
reductasa
2e—
2e—
Citocromo b5
Acil-CoA
(saturado)
2 H 2O
Enzima
2e
—
Enzima-O2
2e—
O2
2H+
Enzima
Acil-CoA
(no saturado)
Este mecanismo se lleva a cabo en células animales
Síntesis de ácidos grasos monoinsaturados
NADPH
2e—
Flavoproteína
2e—
Acil-CoA
(saturado)
Proteína
ferrosulfurada
Enzima-O2
2e
—
O2
2H+
Enzima
Acil-CoA
(no saturado)
2 H 2O
2e—
Enzima
Este mecanismo se lleva a cabo en plantas y microorganismos
Las bacterias no contienen ácidos grasos poliinsaturados, a diferencia de las plantas superiores y de los
animales.
Todos los ácidos grasos insaturados se sintetizan a partir de uno de cuatro precursores: Ácidos palmítico,
oleico, linoleico, y linolénico.
El ser humano no puede sintetizar los ácidos linoleico y linolénico, por lo que debe obtenerlo de sus alimentos.
El ácido poliinsaturado más abundante en el organismo es el ácido araquidónico.
En muchos organismos la desaturación de ácidos grasos es una respuesta adaptativa ante las bajas
temperaturas, dado que los ácidos grasos polinsaturados tienen bajo punto de fusión.
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir de los ácidos palmítico y oleico
Ácido palmítico CH3- (CH2)14 -COOH
2H
2C
Ácido palmitoleico
CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH
Ácido esteárico
CH3- (CH2)16 -COOH
2H
Ácido oleico
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH
2C
Ácido vaccénico
CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-COOH
2C
2H
Ácido cis 6, 9 octadecenoico 18:2 ∆6,9
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH
2C
Ácido cis 8, 11 eicosaenoico
20:2 ∆
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH
8,11
5,8,11
2H
20:3 ∆
Ácido cis 5, 8, 11 eicosaenoico
CH3-(CH2)7-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH
20:1 ∆11
Ácido cis 11 eicosaenoico
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)9-COOH
2C
22:1 ∆13
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)11-COOH
Ácido cis 13 docosaenoico
2C
24:1 ∆15
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)13-COOH
Ácido cis 15 tetracosaenoico
18:2 ∆9,12
Ácido linoleico
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH
2H
Ácido γ-linolénico
18:3 ∆6,9,12
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH
2C
Ácido cis- 8, 11, 14 eicosaenoico
20:3 ∆8,11,14
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH
2H
20:4 ∆5,8,11,14
Ácido araquidónico
CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH
Síntesis de ácidos grasos insaturados a partir del ácido linolénico
18:3 ∆9,12,15 CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-COOH Ácido linolénico
2H
18:4 ∆6,9,12,15
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-COOH
Ácido cis- 6, 9, 12, 15 octadecenoico
2C
20:4 ∆8,11,14,17
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)6-COOH
Ácido cis- 8, 11, 14, 17 eicosaenoico
5,8,11,14,17
2H
20:5 ∆
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3-COOH
EPA Ácido cis- 5, 8, 11, 14, 17 eicosaenoico
2C
22:5 ∆7,10,13,16,19
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOH
Ácido cis- 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico
2H
22:6 ∆4,7,10,13,16,19
CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)5-COOH
DHA Ácido cis- 4, 7, 10, 13, 16, 19 docosaenoico
Dado que el malonilo es la molécula donadora de carbonos para la síntesis de ácidos grasos,
es de esperarse que la síntesis del malonilo sea un punto crítico en el proceso global de
producción de los ácidos grasos.
HCO3— + H+ + ATP
Biotina-enzima
Malonil-CoA
Acetil-CoA Carboxilasa
ATP + Pi
Carboxibiotina-enzima
Acetil-CoA
La biotina actúa como grupo prostético de la Acetil-CoA-carboxilasa, unida a la enzima
mediante un enlace amida con un residuo de lisina.
O
ǁ
HN
NH
H
H
S
C ―NH-(CH2)3-CH2
ǁ
ǀ
O
---HN—CH―CO---
La síntesis de ácidos grasos en mamíferos tiene tres niveles de control:
 Inhibición o activación de tipo alostérico.
 Control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación de enzimas con regulación
covalente.
 A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta.
1. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos
acil-CoA de cadena larga
Citrato
HCO3— + H+ + ATP
Biotina-enzima
Malonil-CoA
Acetil-CoA Carboxilasa
ATP + Pi
Carboxibiotina-enzima
Acetil-CoA
acil-CoA: carnitina
aciltransferasa I
Citrato
Acetil-CoA Carboxilasa Monomérica
Inactiva
Acetil-CoA Carboxilasa Polimérica
Activa
Citrato
2. Regulación hormonal de la síntesis de ácidos grasos
Glucagon
Adrenalina
Proteína-fosfatasa
Acetil-CoA Carboxilasa-Fosforilada
Inactiva
Acetil-CoA Carboxilasa
Activa
Proteína-Kinasa
Activada por AMP
Insulina
3. Regulación genética relacionada con la dieta
Ácidos grasos polienoicos
inhibición
expresión de los genes de las
enzimas lipogénicas hepáticas
Dietas ricas en hidratos de
carbono y bajas en lípidos
activación
síntesis de lípidos
saturados a partir del
exceso de hidratos de
carbono
Ácidos grasos saturados más comunes
Ácido láurico
Ácido mirístico
Ácido palmítico
Ácido esteárico
Ácido araquídico
Ácido lignocérico
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
Ácidos grasos insaturados más comunes
Ácido palmitoleico
Ácido oleico
Ácido linoleico
Ácido linolénico
CH
Ácido araquidónico
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
COOH
CH
CH
CH
COOH
CH
COOH
CH
CH
COOH
CH
CH
COOH
Se lleva a cabo particularmente en células hepáticas y adiposas, así como en plantas
superiores.
Precursores:
CH2–OH
│
H─ C ─OH
│
CH2–O─PO32−
O
║
R─ C ─S─CoA
Acil-CoA
L-gliceril-3-fosfato
Origen del Gliceril-3-fosfato:
CH2–OH
│
C ═O
│
CH2–O─PO32−
+ NADH + H+
Gliceril-3-fosfato
deshidrogenasa
Glicerol
+ NAD+
L-gliceril-3-fosfato
Dihidroxiacetona-fosfato
CH2–OH
│
H─ C ─OH
│
CH2–OH
CH2–OH
│
H─ C ─OH
│
CH2–O─PO32−
2+
Mg
+ ATP
Glicerina quinasa
CH2–O─H
│
H─ C ─O─H
│
CH2–O─PO32−
L-gliceril-3-fosfato
+ ADP
O
║
R1—C—SCoA
HSCoA
CH2–O─H
Gliceril fosfato
Acil transferasa
H─ C ─O─H
CH2–O─PO3
2−
L-gliceril-3-fosfato
O
║
CH2–O─ C—R1
O
║
R2—C—SCoA
H─ C ─O─H
HSCoA
Gliceril fosfato
Acil transferasa
O
║
CH2–O─ C—R1
O
║
H─ C ─O─ C—R2
Ácido fosfatídico
CH2–O─PO32−
CH2–O─PO32−
Ácido lisofosfatídico
H2 O
Fosfatidato fosfatasa
Pi
O
║
CH2–O— C—R1
HSCoA
O
║
R3—C—SCoA
O
║
H─ C ─O─C—R2
O
║
H─ C ─O—C—R2
O
║
CH2–O— C—R3
Triacilglicérido
O
║
CH2–O─ C—R1
Diacil-gliceril
acil-transferasa
CH2–OH
Diacilglicérido