Enfermedades desmielinizantes: esclerosis múltiple.

ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES:
DESMIELINIZANTES
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
YOLANDA GARCÍA
Í BENÍTEZ
Í
(QIR-4)
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA.
MADRID 18-02-10
INTRODUCCIÓN
• Desafío para la Neurología:
– Etiología
g
– Afectan a adultos jóvenes
– Diversidad de sus manifestaciones
• Inflamación y destrucción selectiva de la mielina (SNC)
• No existen pruebas específicas
• Di
Diagnóstico
ó ti b
basado
d en ell reconocimiento
i i t d
de patrones
t
clínicos peculiares de la lesión que producen (SNC)
INTRODUCCIÓN
• MIELINA
•
Bicapa fosfolipídica creada por
los oligodendrocitos (SNC)
•
Nódulos de Ranvier son
espacios situados entre las
vainas de mielina (potenciales
d acción)
de
ió )
Aislante electroquímico
permitiendo el impulso
nervioso saltatorio hacia las
distintas partes del cuerpo
•
ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES
Deficiencia de mielina : Esclerosis Múltiple,
l
leucodistrofias,
di t fi
encefalomielitis,
f l i liti encefalopatías,
f l
tí
etc,…
t
• LEUCODISTROFIAS
- Enfermedades genéticas del metabolismo de la mielina.
- Síndrome clínico general: tetraplejia, ataxia, ceguera, sordera,
deterioro mental y es de evolución progresiva.
- Niños (raro jóvenes y adultos)
- Existen diferentes causas de defectos metabólicos
(lisosomas, peroxisomas, mitocondrias,..)
ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES
• ENCEFALOMIELITIS AGUDA DISEMINADA
•
•
•
•
Inflamatoria, aguda y monofásica
Inflamatoria
Niños y adultos jóvenes
Comienzo: 1 - 4 semanas después de una vacunación o una infección
sistémica (en ocasiones sin acontecimiento previo)
Autoinmunitaria provocada por la sensibilización de los linfocitos frente
a antígenos del SNC.
• ENCEFALOMIELITIS AGUDA HEMORRÁGICA
•
•
Agresiva
Pocos días tras una infección respiratoria, normalmente inespecífica
(gripal y de etiología incierta), en ocasiones debido a Mycoplasma
pneumoniae.
i
P d
Produce
un síndrome
í d
meningo-encefálico-mielínico
i
fáli
i lí i
agudo muy grave (mortal en pocos días)
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
•
•
•
Enfermedad
E
f
d dd
desmielinizante
i li i
más
á común
ú d
dell SNC
Origen desconocido
Sistema Inmunitario desempeña un papel crucial en la patogénesis
patogénesis.
• Epidemiología: edad de comienzo entre 20-40
20 40 años.
años Incidencia
ligeramente más frecuente en mujeres (ratio 3:1)
• Prevalencia: más frecuente en latitudes elevadas, Norte de Europa
•
•
occidental y de EE.UU y Canadá (60/100.000)
R
Rara
cerca d
dell E
Ecuador.
d E
España
ñ 10/100
10/100.000
000
Factores ambientales decisivos en la etiología y patogenia de la
enfermedad. ((vitamina D))
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
• La ubicación de una
lesión del SNC
determina el alcance de
los síntomas físicos que
provoca.
provoca
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
• M
Manifestaciones
if t i
clínicas
lí i
muy variadas
i d yd
dependen
d
del lugar de la lesión
PATOGÉNESIS DE LA EM
•
L EM
La
EM:
– inflamación
– desmielinización
– gliosis (cicatrización)
•
Comienzo por un mecanismo
inflamatorio autoinmune
mediado por linfocitos T
autoreactivos
t
ti
activados
ti d all
reconocer péptidos
expresados por macrófagos
(infección viral o antígeno)
•
Péptidos tienen la estructura
molecular de algunos
antígenos (SNC)
PATOGÉNESIS DE LA EM
•
Activación de las células T,
proliferación y expresión de
receptores de adhesión
migración al tejido nervioso a
través de la barrera
hematoencefálica
•
Reactivación astrocitos y
células de la glía que ahora
presentan antígenos al SNC.
PATOGÉNESIS DE LA EM
• Nueva cascada de procesos
inflamatorios
• secrección de citocinas,
factores quimiotácticos
(interleucinas interferón
(interleucinas,
interferón,
TNF,...) y otras moléculas
como NO, glutamato y
radicales libres
libres,
• daño la mielina,
oligodendrocitos y neuronas
PATOGÉNESIS DE LA EM
• Autoinmunidad humoral
(células B) síntesis de Ac
contra la MBP (Proteína Básica
de Mielina) y desarrollo de
lesiones de desmielinización
• E
Exámen
á
hi
histopatológico
t
t ló i d
de llas
lesiones muestran linfocitos B,
linfocitos T inflamatorios y
macrófagos
PATOGÉNESIS DE LA EM
– Aumento local de IgM e IgG en LCR en > 90% de
pacientes con EM
p
– Se observa inflamación en conjunción con una disrupción
d la
de
l b
barrera h
hemato-encefálica
t
fáli (RM con gadolinio)
d li i )
• Al final activación de la microglia y la neurodegeneración
crónica:
– Las lesiones producen pérdida acumulativa axonal
incapacidad neurológica progresiva e irreversible
ASPECTOS AMBIENTALES Y
GENÉTICOS DE LA EM
Factores ambientales
• la existencia de un gradiente
de latitud de la enfermedad
• Estudios de inmigración
• Casos agrupados (clusters)
en áreas geográficas
concretas
• Brotes epidémicos (islas
Feroe tras 2ª Guerra
Mundial)
Factores genéticos
• estudios de concordancia gemelar
• Recurrencias con los familiares de
1er grado
• Presencia de etnias resistentes
((amerindios, huteritas,…))
• Riesgo asociado a ciertas clases
del Complejo Mayor de
p
((CMH),
), a
Histocompatibilidad
ciertos genes involucrados en la
activación y regulación de las
células T
ASPECTOS AMBIENTALES Y
GENÉTICOS DE LA EM
•
Asociación alélica entre EM y
el CMH se describió hace ya
más de 30 años.
•
El complejo HLA:
cromosoma 6 (6p21.3)
224 genes
40% influye sobre el sistema
inmunitario.
En CMH se observan los
polimorfismos más variables
de todo el genoma (DP, DQ y
HLA-B)
ASPECTOS AMBIENTALES Y
GENÉTICOS DE LA EM
• Los productos de los
genes HLA van a
presentar
t péptidos
é tid a llos
linfocitos T:
– la clase I presenta
péptidos a los linfocitos T
citotóxicos en colaboración
con moléculas CD8
– la clase II presenta
péptidos a los linfocitos T
colaboradores (helper) con
la cooperación de CD4.
ASPECTOS AMBIENTALES Y
GENÉTICOS DE LA EM
• Existen determinados alelos de HLA relacionados con la EM
• Genes involucrados en la progresión de la enfermedad
• Genes de protección y reparación de estas lesiones
• Asociación de determinados virus con EM :Epstein-Barr
(EBV) Vi
(EBV),
Virus d
dell H
Herpes H
Humano titipo 6 (HHV
(HHV-6)
6)
ESTUDIO DEL LÍQUIDO
CEFALORRAQUÍDEO (LCR)
• El estudio proteico del líquido cefalorraquídeo (LCR)
constituye una fuente importante de información en distintos
cuadros neurológicos.
1) para evaluar el grado de afectación de la barrera
hemato-encefálica consecutivo a la inflamación
2) en la detección de procesos que impliquen una respuesta
inm ne en el Sistema Ner
inmune
Nervioso
ioso Central (SNC)
3)) en p
procesos degenerativos-destructivos
g
del SNC, en los
cuales existe una liberación de proteínas específicas desde
el mismo hacia el LCR.
ESTUDIO DEL LCR EN EL
DIAGNÓSTICO DE LA EM
• Hinton (1922): pacientes con EM y sífilis tenían una
precipitación anormal de proteínas del LCR (colloidal
gold test)
a ge ((1946):
9 6) co
control
t o de
del p
pH y ta
tamaño
a o de las
as pa
partículas
t cu as
• Lange
coloidales (“Curva D de Lange”)
• Kabat ((1954):
) electroforesis ((medida cuantitativa de
gamma-globulinas)
• Laterre (1970´s): bandas oligoclonales presentes en
LCR pero no en suero (síntesis intratecal) (gel de
agarosa)
ESTUDIO DEL LCR EN EL
DIAGNÓSTICO DE LA EM
• Charles Poser (1983):
•
•
LCR como apoyo diagnóstico de la EM
Establecen dos categorías: definida y probable (manifestaciones
clínicas
lí i
yd
de llaboratorio)
b t i )
– “Evidencia
Evidencia clínica
clínica”:: anormalidades documentadas a través del
exámen neurológico
– “Evidencia paraclínica”: anormalidades en las imágenes, en los
P t
Potenciales
i l evocados
d o pruebas
b urodinámicas
di á i
– “Apoyo del laboratorio”: Bandas Oligoclonales en LCR, índice de
IgG
g elevado o un incremento de IgG
g en 24h.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
DE POSER (1983)
CATEGORÍA
DATOS NECESARIOS PARA EL
DIAGNÓSTICO DE EM
EM clínicamente
lí i
t definida
d fi id
2b
brotes
t y evidencia
id
i clínica
lí i d
de 2
lesiones
EM clínicamente definida con
apoyo del laboratorio
2 brotes
brotes, evidencia clínica de 1
lesión y paraclínica de otra
lesión separada
EM clínicamente probable
2 brotes y evidencia clínica de 1
lesión
EM probable con apoyo del
laboratorio
Sin datos clínicos
ELECTROFORESIS DE ALTA
RESOLUCIÓN
•
Separación por q/m
•
Preconcentración de la
muestra
•
Proteina tau (transferrina
desializada) en β2
•
Región γ (IgG)
METODOLOGÍA ACTUAL:
ISOELECTROENFOQUE
• Se basa en el
desplazamiento de
moléculas cargadas, en un
gradiente de p
g
pH.
• separación en un medio en el
q ee
que
existe
iste una
na diferencia de
potencial y un gradiente de
pH (ánodo y el cátodo)
METODOLOGÍA ACTUAL:
ISOELECTROENFOQUE
•
Las moléculas inicialmente:
- pH<
H< pII ((q+)
+)
- pH> pI (q-)
•
cátodo
át d
ánodo
La migración las conducirá a una
región donde el pH coincidirá con
su punto isoléctrico, (pH=pI)
tendrán una carga neta nula y se
detendrán. Las proteínas se sitúan
en estrechas bandas donde
coincide su pI con el pH
pH.
METODOLOGÍA ACTUAL:
ISOELECTROENFOQUE
• La alteración inmunológica más frecuente en la EM
es la activación de linfocitos T helper autorreactivos,
la estimulación de los linfocitos B con producción
de IgG dentro del SNC y la aparición de bandas
oligoclonales (BOC) en el líquido cefalorraquídeo
(LCR).
• Banda oligoclonal: cada una de las zonas
homogéneas que aparecen en la zona γ de la
electroforesis
l t f
i de
d las
l proteínas
t í
del
d l LCR,
LCR producidas
d id
por síntesis intratecal de inmunoglobulinas.
ISOELECTROENFOQUE
• Separación de IgG por
I
Isoelectroenfoque
l t
f
(mayor
(
resolución y sensibilidad)
• Detección del patrón de
bandas mediante
“Inmunoblotting”
(
(revelado
inmunoenzimático) sobre
membrana de
nitrocelulosa
it
l l
ISOELECTROENFOQUE
• Patrón de bandas estable
a lo
l llargo d
dell titiempo
• R
Respuesta iinmune se
mantiene temporalmente
y específicamente
Tabla 2 . Enfermedades inflamatorias del SNC asociadas con bandas IgG
Enfermedad
Incidencia de
BOC (%)
Análisis Suplementarios
Esclerosis Múltiple
95
RM
Panencefalitis Esclerosante Subaguda
100
Ac anti-sarampión
adrenoleucodistrofia
100
Ac anti-treponémica
Neuro-SIDA
80
Ac anti-VIH
Neuro-Lyme
80
Ac anti-borrelia
Neuro-LED
50
Factor Anti-nuclear
Neuro-Behcet
20
C´3 y polimorfonucleares en LCR
Ataxia- telangiectasia
60
IgA sérica
95
Ácidos grasos de cadena larga
Meningitis-uveítis de Harada
60
PCR sérica
Neuro-sarcoidosis
<5
Test de Kveim
Encefalitis aguda
<5
Ac antivirales
Meningitis aguda
<5
Lactato en LCR, PCR sérica
tumor
<5
Tomografía computarizada
Neurosífilis
TERAPIA EN LA EM
• Depende de las características y fase de la enfermedad:
Brotes/remisiones
• Progresiva
●
– La respuesta inmune ocurre mayoritariamente en las fases
iniciales. Finalmente, menos inflamatoria y más degenerativa.
– Brotes: típicamente tratados con glucocorticoides
TERAPIA EN LA EM
– Agentes inmunomodulatorios o inmunosupresivos (interferon
beta- 1a, interferon beta-1b, natalizumab,..)
• Disminución del número de recaídas
• Reducción de la progresión de la incapacidad
• Acumulación
A
l ió más
á llenta
t d
de llas llesiones
i
(MR)
– INTERFERÓN:
• Citocina moduladora del Sistema Inmunitario (mecanismo
desconocido)
• Claras
Cl
evidencias
id
i d
de di
disminución
i
ió d
dell ffenómeno
ó
d
de
desmienilización demostrable por RM
TERAPIA EN LA EM
• Otros tratamientos inmuno-moduladores/supresores
– Transplante de células madre hematopoyéticas
– Infusión de Inmunoglobulinas intravenosa (IVIG)
– ciclofosfamida, ciclosporina y la irradiación total del sistema
linfoide (TLI)
CONCLUSIONES
•
Activación de células B produce Ac y se ven bandas oligoclonales de
IgG en LCR que no aparecen en el suero
•
El patrón de bandas se mantiene temporal y específicamente
•
La respuesta oligoclonal de IgG intratecal también se ha encontrado
en otras patologías e infecciones.
•
Aunque los Ac carecen de especificidad biológica como marcadores
para la monitorización de la EM, en un futuro podrían ser utilizados
para diferenciar los distintos subtipos, y así los pacientes seguir
terapias de acuerdo a su proceso inmunopatogénico y etapa de la
enfermedad.