28 PESCANDO EN INTERNET

28. pescando en internet.SOCIEDAD GINECOTOCOLÓGICA DEL URGUAY
DR. RICARDO TOPOLANSKI
12 DE JULIO DE 2002.
ÚLTIMO MOMENTO.
Acabo de leer en el New York Times (10/07/02) un artículo de las periodistas
científicas Gina Kolata y Melody Petersen un artículo que me llamó poderosamente la
atención: Hormone replacement study, a shock to the medical system. (TRH un shock para el
sistema médico) ¡Se armó la gorda! El artículo comienza con esta frase: " el anuncio hecho
ayer de que la TRH, que reciben 6 millones de mujeres americanas, hace más daño que bien,
fue recibido con un sentimiento de confusión e incredulidad". El artículo continúa informando
que, "un estudio riguroso encontró que la TRH con estrógenos y progesterona – por vía oral –
produjo un pequeño aumento de cánceres de mama, ataques cardíacos y cerebrales y de
trombosis" y agrega que "estos riesgos pesaron más que los beneficios: una pequeña
disminución de las fracturas de pelvis y una disminución del cáncer colorrectal" En razón de
estos hechos, el estudio que debió continuarse por algunos años más (hasta el 2005), fue
detenido y 16000 mujeres que estaban enroladas en el mismo suspendieron los tratamientos.
De 10000 mujeres que tomen los fármacos durante un año, se aclara en un comentario de "La
Nación" de Bs As, habrá ocho más, que desarrollarán cáncer de mama invasivo entre las que
toman TRH que en las que no toman, siete adicionales tendrán un accidente cardiovascular,
ocho tendrán un accidente vascular encefálico y 18 sufrirán una trombosis, contra seis menos
que desarrollarán cáncer colorrectal y 5 menos que no tendrán fracturas de cadera.. Los
resultados se publicarán en la edición del JAMA del 17 de Julio de 2002..
Las articulistas informan que el Dr. Wolf Utian, director ejecutivo de la NAMS (North
American Menopause Society) expresó "que ésta es la bomba más grande que golpeó en mis
largos 30 años de actividad en el área de la menopausia. Para la Dra. Deborah Grady, de quién
ya resumí otros artículos "ésta es la evidencia definitiva" (- de que la TRH hace más mal que
bien -) Más adelante el artículo se refiere a que posiblemente futuros estudios encontrarán
que los beneficios pesan más que los riesgos, tal vez con diferentes combinaciones o
formulaciones y hace notar que el estudio no tomó en cuenta la administración de estrógenos
por medio de parches por ejemplo. También señala que el Dr. Utian se refirió a que existen
muchos intereses por detrás de la salud de las mujeres. "Existen investigadores con becas de
investigación, con becas de los NIH y también con becas de la industria farmacéutica. Hay
académicos que están construyendo sus carreras, a lo cual, agregó, que hay especialistas
médicos, entre ellos los ginecólogos, que están conformes con las hormonas, los internistas,
que lo están con las estatinas para bajar el colesterol y proteger contra las cardiopatías, los
expertos en huesos, que están satisfechos con drogas como los bifosfonatos, buenos para
proteger contra la osteoporosis. "No es sólo lo que los datos ofrecen" dijo el Dr Utian, "la
verdad es opinión" (Truth is opinion)
1. TRH Y RIESGO DE ENFERMEDAD CARDIOVACULAR EN MUJERES
SANAS POSTMENOPÁUSICAS. Casualmente comencé esta serie de comentarios, con un
comunicado de la American Hearth Association, publicado en Circulation, (PESCANDO N°
1) que prevenía acerca de la TRH en pacientes que hubieran tenido un episodio de
enfermedad cardiovascular. Esta comunicación motivó una respuesta del Dr. E. Storch, quien
tuvo la amabilidad de enviarme una declaración de la NAMS (Sociedad Norteamericana de
Menopausia) (PESCANDO N° 2) Ahora, en Fertility and Sterility 2002; 77: 945, apareció un
artículo de Gordana Prelevic y col. titulado A cross-sectional study of the effects of hormon
replacement therapy on the cardiovascular disease risk profile in healthy postmenopausal
women, de Londres, que vuelve sobre el tema desde otro punto de vista: el definir los riesgos
de la TRH en mujeres postmenopáusicas sanas. Parecería como que el cuco estuviera
amenazando desde la oscuridad de la noche a los niños que no se portan bien: en este sentido
me remito a mi comentario sobre la Reevaluación de la Terapia de Reemplazo Hormonal
(PESCANDO N° 24) en el que planteo mis puntos de vista sobre el tema del reemplazo
hormonal y me parece bien que se encienda la luz, para poder distinguir lo que está en la
sombra.. Trabajos como el que voy a comentar son buenos, porque advierten sobre la
problemática que puede presentarse: eso solamente. El buen criterio y la aparición de los
resultados de otras investigaciones por ejemplo, permiten explicar ciertos problemas
vinculados a la administración de estrógenos, al parecer sólo por la vía oral (aumento de la
proteína C- reactiva), que es como se plantea en este estudio transversal.
El objetivo de esta investigación fue determinar los factores de riesgo para enfermedad
cardiovscular en mujeres postmenopáusicas saludables mantenidas en TRH durante un
periodo de por lo menos cinco años. El estudio señala que después de que se comunicara que
la terapia de reposición estrogénica disminuía la incidencia de enfermedad cardiovascular,
especialmente en mujeres con menopausia prematura, nuevas investigaciones aleatorizadas
pusieron en duda el efecto cardioprotector de los estrógenos en pacientes con enfermedad
cardiovascular constituida. El estudio señala también que no hay hasta el momento estudios a
largo plazo sobre el efecto del E2 transdérmico o de la tibolona sobre los marcadores lipídicos
y que la TRH sería responsable de sólo un 20 a 30% del efecto cardioprotector. En esta
investigación se estudió el efecto de los estrógenos conjugados administrados por vía oral o
del E2 administrado en forma de parches o bien de la tibolona, versus ningún tratamiento
sobre predictores de enfermedad cardiovascular.
Se estudiaron 256 pacientes sanas, que se distribuyeron de la siguiente manera: 73
estaban recibiendo tibolona, 60 se colocaban parches de E2, 58 tomaban estrógenos
conjugados y 65 no recibían TRH. Se investigó el perfil lipídico (C total, HDL, LDL,
triglicéridos, lipoproteína- A), la insulina, la hemoglobina glicosilada, la proteína C reactiva
de alta sensibilidad, el fibrinógeno, loa antioxidantes totales y la endotelina –1.
El grupo tibolona, mostró una diferencia significativa en las cifras de presión arterial:
137±17 vs 128±20mm Hg, P=0.012 que no se observó en los demás grupos. El colesterol total
fue significativamente menor en el grupo tibolona (P=0.008) y en el grupo de estrógenos
conjugados (0.0004) comparados con el grupo que no recibía tratamiento. El colesterol LDL
más bajo se observó en el grupo de estrógenos conjugados (P<0.0001 vs. controles) mientras
que el HDL más bajo se observó en el grupo tibolona (p<0.0001 vs. controles) En cambio, la
concentración más alta de triglicéridos se observó en el grupo de estrógenos conjugados, pero
la diferencia no fue estadísticamente significativa mientras que el grupo tibolona fue el que
tuvo las cifras más bajas de triglicéridos (P=0.0014) comparado con los controles. La
lipoproteína - A fue más baja en el grupo de TRH, pero la diferencia no fue significativa.
Como puede verse, en estas cifras mostradas hasta ahora no se observan mayores diferencias
con lo ya conocido en relación con la TRH.
Las cifras más bajas de insulina se encontraron en el grupo de mujeres que tomaban
estrógenos conjugados equinos. En el grupo tibolona y en el de estrógenos conjugados se
encontró una correlación positiva significativa entre la insulina y el índice de masa corporal y
entre la insulina y los triglicéridos. En cambio con el HDL se encontró una relación negativa
significativa entre éste y la insulina en el grupo de la tibolona y en el de los estrógenos
conjugados. La hemoglobina glicosilada fue significativamente más baja en los grupos de
tibolona y de estradiol transdérmico.
Corroborando lo observado en otros estudios a los que ya se hizo referencia en otros
comunicados, las concentraciones de proteína C-reactiva de alta sensibilidad fueron
significativamente más altas en el grupo de estrógenos conjugados y de la tibolona que en las
mujeres que no recibían TRH o parches de E2 recibieran o no, progesterona, lo que indica una
especificidad hacia los estrógenos conjugados equinos y la tibolona (o más bien a la vía oral
diría yo) También se observó una correlación positiva significativa entre la proteína Creactiva y los triglicéridos y entre la proteína C-reactiva y el HDL. No se observaron
modificaciones en los valores de fibrinógeno, de endotelina-1 o de antioxidantes.
En la discusión del trabajo se hace hincapié en el efecto de los estrógenos conjugados
y de la tibolona sobre la proteína C-reactiva, efecto que no se observó en las mujeres que no
recibían medicación o las que recibían E2 transdérmico. También resultó importante el hecho
de la disminución significativa de hemoglobina glicosilada en las mujeres que estaban en
terapia con parches o con tibolona, de donde se deduce que estas mujeres podrían estar
protegidas contra la diabetes, lo que se relacionó con una menor resistencia a la insulina. La
pequeña tendencia a la elevación de la presión arterial sistólica fue un tanto sorprendente,
porque no se observó en otros estudios previos.
Como podemos ver, se comprobó una diferencia en el riesgo de enfermedad
cardiovascular según el tipo de estrógeno y según la vía de administración que se use. Es
interesante señalar aquí que las pacientes que recibían estrógenos conjugados equinos, fueron
las que tuvieron cifras más bajas de colesterol total (recordar que es por este factor que la
TRH sería responsable de un 20 a 30% del efecto protector de la enfermedad cardiovscular)
Al parecer los estrógenos conjugados equinos favorecerían en cambio el riesgo, al provocar
un aumento de la formación de proteína C-reactiva en el hígado, lo que no se produciría con
el E2 transdérmico. (De todos modos, la adición de norvastatina, como ya se vio en
comunicados anteriores, disminuye esta tendencia. Un estudio recién publicado informa de la
protección cardiovascular provocada por la sinvastatina) El trabajo concluye con estas
palabras significativas: "...to taylor and select menopausal therapy according to the needs of
an individual woman". (Ver PESCANDO N° 23)
2. TRH Y CALIDAD DE VIDA. En PESCANDO N° 24, me ocupé del tema
enfocado dentro de una reevaluación de la TRH, donde puse el énfasis en la calidad de vida
de la mujer postmenopáusica. (algo que también consideró Bossemayer en la última
teleconferencia) Calidad de vida, no significa que a los 60 años puedan hacerse las mismas
cosas que a los 20, sino que se puedan hacer bien las cosas que se hacen a los 60 años, de
forma que la persona se sienta plena y satisfecha consigo misma. Que se considere útil a la
sociedad y que siga siéndolo. Este ideal, porque de eso se trata, es un ideal muy abarcativo, si
se me permite el empleo de este neologismo, pero que es lo suficientemente claro para
explicar el concepto. Cuando se considera este concepto hay que considerar, según Flores
Colombino, (Com. pers.) varios aspectos, a saber: los valores de la persona, su proyecto de
vida, el grado de participación con que se desenvuelve, su salud física y mental y también su
estado civil. No me extenderé sobre estos aspectos sino que me alcanza con señalar el
subrayado, que es donde nos movemos como ginecólogos. Para muchas mujeres, la TRH
representa un cambio fundamental en sus vidas a veces difícil de explicar. Un trabajo
presentado en Fertility and Sterility por Zárate A y col, titulado Low-dose conjugated equine
estrogens elevate, circulating neurotransmitters and improved psychological well-being of
menopausal women se ocupa de este tema. Por el título ya se ve que el objetivo fue el de
determinar el efecto de los estrógenos a dosis bajas sobre los neurotransmisores y su eficacia
para el tratamiento de los síntomas psicológicos. Como puede observarse, éste es un planteo
distinto, que va dirigido a averiguar un aspecto más general de la TRH como es la acción
ejercida sobre un aspecto fundamental en la calidad de vida de la persona: los trastornos
psicológicos. No me refiero aquí a investigar si los estrógenos son buenos o no para tratar la
depresión, sino a que el estudio está dirigido a investigar posibles mecanismos de acción
sobre el cerebro, que tengan efecto en el tratamiento psicológico. Esto es importante, ahora
que se abandonó el viejo concepto de Descartes sobre la dicotomía cuerpo – espíritu: el ser
humano es uno y para que el espíritu esté bien, el cuerpo, que viene a ser algo así como su
soporte, también debe estar bien.
Se trata de un estudio clínico comparativo realizado en la Unidad de Investigación
Endócrina del Instituto Mexicano de Seguro Social, sobre 30 mujeres a las que se
administraron estrógenos conjugados equinos a razón de 0.312 mg/d durante 21 días, a lo que
se agregó clormadinona 5 mg durante los últimos 5 días y 10 mujeres con síntomas
psicológicos que no recibieron TRH sino calcio y multivitaminas, y que sirvieron como
controles. Se midió el nivel de FSH y de LH (>30mlU/ml) y del 17β estradiol (<20pg/ml)
antes del tratamiento. Los niveles básicos de dopamina fueron 181.9±47.8pg/ml, de
serotonina 206.4±94.2ng/ml y de β-endorfina 11.2±1.8pmol/l. que se elevaron
significativamente (p<0.001) a 202.9±32.8pg/ml para la dopamina, a 279.2±67.9ng/ml para la
serotonina y a 13.8±2.4pmol/l para la β-endorfina. Los altos niveles de la noradrenalina en
cambio, bajaron de 30.2±4.7ng/ml a 24.0±4.7ng/ml (p<0.01) Todos los niveles de los
neurotransmisores tuvieron una correlación significativa con las concentraciones de βestradiol al final del estudio.
En cuanto a la intensidad de los síntomas psicológicos de bienestar, éstos se evaluaron
por la escala de Green y por el Índice Menopáusico de Blatt-Kupperman, observándose que
las cifras tuvieron cambios significativos, pasando para el grupo de la serotonina y de la
dopamina de 6.8±0.9 y 7.5±1.2 a 4.2±0.9 y 4.7±1.1 respectivamente, un descenso altamente
significativo (p<0.01) mientras que sólo 2 pacientes de 10 del grupo control expresó alguna
mejoría.
Estos datos parecen indicar que los síntomas psicológicos serían secundarios a los
niveles cambiantes del estradiol en el cerebro. La investigación muestra también que el
estradiol actuaría como agonista de la serotonina y de la endorfina. Son datos que señalan que
los estrógenos en dosis bajas cíclicas, en este caso acompañadas por 5 días de clormadinona,
serían suficientes para mejorar la calidad de vida, en lo que tiene que ver con las
manifestaciones psicológicas del climaterio.
Como para que no podamos quedarnos tranquilos, Robert B. Jaffe comenta en
OBSTET. GYNECOL SURV, 202; 57: 362 unos resultados derivados del famoso estudio
HERS (Hearth and Estrogen/Progestin Replacement Study) de Hlatky Mark A y col. titulado
Quality-of-Life and Depressive Symptoms in Postmenopausal Women After Receiving
Hormone Therapy. El trabajo fue publicado originalmente en JAMA 2002: 287: 591.
Originado en el ensayo HERS, del pique nomás, el número de mujeres analizadas impresiona:
son 2763 mujeres postmenopáusicas, cuyas edades oscilaron entre 50 y 74 años y que
recibieron 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos junto con acetato de
medroxiporgesterona 2.5 mg en forma continua durante 3 años o bien placebo.
Los resultados, un tanto sorprendentes, señalaron que mejoró la salud mental de las
mujeres que presentaron sofocos al comienzo y que estaban en el grupo de TRH. También
tuvieron menos síntomas depresivos, mientras que la salud mental de las mujeres que no
presentaron sofocos, (también en el grupo TRH) tuvo una declinación mayor en lo que se
refiere a función física y a energía en general, durante el seguimiento. En cuanto a los valores
de la calidad de vida, estos se vieron afectados negativamente en las mujeres más ancianas y
en aquellas con diabetes, con hipertensión, con dolor precordial o con insuficiencia cardiaca
de ambos grupos, aunque estos efectos fueron mucho más notorios en las pacientes que
recibieron TRH. Jaffe señala en su comentario, que todas las mujeres que intervinieron en este
ensayo, (las del ensayo HERS) eran mujeres con antecedentes de coronariopatías, por lo que
quedaría por investigar si esto también ocurre en mujeres sanas, sin cardiopatías u otros
trastornos ascociados. Este es un sesgo importante que presenta el ensayo HERS, es decir se
trata de pacientes con coronariopatías previas y no de mujeres sanas, lo que a la hora de sacar
conclusiones, puede dar lugar a desviaciones importantes. Jaffe se pregunta, y me parece muy
atinado, que en lo que se refiere a la calidad de vida, comparando el alivio de la TRH para los
sofocos, que si se investigaran los efectos de los estrógenos sobre la calidad de vida de las
mujeres con sequedad vaginal y la dispareunia resultante, estos se manifestarían también en
forma positiva frente al grupo placebo. También se refiere al otro sesgo señalado por Grady
(PESCANDO N.° 24) acerca del cumplimiento de la TRH: las mujeres que piden TRH suelen
cumplir mucho mejor las indicaciones. (mejor compliance)
Como podrá observarse, las investigaciones tienen a menudo sesgos imprevistos que
desvían la atención acerca de los resultados verdaderos: la vieja técnica de prueba y error,
sigue siendo valedera, y una clarinada de atención acerca de un riesgo o de un peligro, no
siempre no siempre es oportuna o correcta en su interpretación, por lo que no es conveniente
apresurarse, en uno u otros sentido, para tomar una decisión respecto a un determinado
tratamiento.
R.T.