ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
Mg. MARÍA CRUZ BRICEÑO
AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR
DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA
FAC DE MEDICINA UNT
EL DESTINO DE UN MILLON CIGOTOS HUMANOS IMPLANTADOS
15%
0.5%
La estabilidad del número y morfología de los cromosomas
es fundamental para el desenvolvimiento armonioso de un
organismo
resultando
un
individuo
física
y
psicológicamente normal
Como los cromosomas contienen genes, cualquier cambio
en su estructura o número pueden alterar la expresión
génica, produciendo un individuo fenotípicamente inviable
/anormal.
ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
• Cambio cromosómico que resulta de la
ruptura y/o fusión de segmentos
cromosómicos que alteran la el número
y/o orden de los genes
TEORIAS
• T. De la ruptura y Unión (Sax et al 1940,Lea y Catcheside, 1942)
– Corte completo---extremos abiertos a partir de los
cuales se generan las Acs: son roturas primarias
– 90% se restituyen
– 10% Uniones ilegitimas o perdidas
• T. del intercambio (Ravell 1955)
– Lesiones inestables que decaen, hacen contacto y
generan intercambio
– Son roturas secundarias generadas por fallo en el
intercambio y no por unión directa rotura primarias
preexistentes
• Teoría Molecular
(Chadwich1978y Leenhouts 1998, Resnick 1976)
– Toma en cuenta la complejidad de los
cromosomas, la arquitectura nuclear, y los
mecanismos
moleculares
en
el
mantenimiento y reparación
– Propone que una ruptura en la doble cadena
puede generar una segunda ruptura de la
doble cadena en una región no dañada como
resultados del proceso de reparación por
recombinación
Agente inductor
• Agentes mutagénicos: Físicos, Químicos
Biológicos
• Agentes:
– S- dependientes: Ej. UV
• Aberraciones de tipo cromatídica y requieren del
paso por la fase S para procesar la lesión y
convertirla en una aberración visible
– S- independientes: R. inonizantes, Bleomicina, etc
• Aberraciones de tipo cromosómicas: si la célula ha
sido expuesta antes de la fase S
• Aberraciones de tipo cromatídicas: al tratar a las
células una vez que el DNA ha replicado
El
ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
primer
suceso
en
el
reordenamiento
cromosómico es una rotura del DNA
Las roturas son potencialmente letales, a menos
que sean reparadas
 Si los extremos rotos se vuelven a unir por el
mismo sitio, se restaura la ordenación original.
 Si se unen extremos producidos en dos sitios
distintos, se produce una reordemaniento
cromosómico distinta a la original
Las reordenaciones recuperables son aquellas que
incluyen: telómero , centrómero
- Cromosomas acéntricosNo se heredan
- Cromosoma dicéntrico-puentes cromatimico
- Cromosomas sin telomero—no replican bien
Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.
MECANISMOS GENERALES
UNA
ROTURA
UN CROMOSOMA
AFECTADO
DOS CROMOSOMAS
AFECTADOS
Deleción terminal
(cicatrización por adición de
telómero)
-
Deleción intersticial; inversión
Translocación recíproca
DOS
Cromosoma anular
ROTURAS
Duplicación o deleción por
intercambio desigual de
cromátidas hermanas
Varios reordenamientos, por
TRE
ejemplo inversiones con
ROTURAS deleción, inserción
intracromosómica
Translocación robertsoniana
Duplicación y deleción por
recombinación desigual
Inserción intracromosómica
(directa o invertida
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSOMICOS
ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES
TIPOS :
 ALTERACIONES EN EL NÚMEROS DE GENES
Deleciones
desequilibradas
Duplicaciones
”
Cromosoma en anillo
 ALTERACIONES QUE CAMBIAN LA LOCALIZACIÓN
DE LOS GENES
Inversiones
equilibrada
Translocaciones
”
Isocromosomas
•
Nomenclatura
DELECION (del)
Su efecto depende de la cantidad y
calidad del material perdido
• DELECION TERMINAL
Perdida de un segmentos del brazo
corto de cromosoma 5
Ejm. Síndrome de “Cri du chat”
Nomenclatura:
46, XX, 5p-
46, XX, del(5)(p14-p15)
46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)
•DELECION INTERSTICIAL
Resulta cuando se producen dos rupturas, originando:
Fragmento acéntrico inestable
Deleción cromosómica
Fragmento
acéntrico
Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta
resolución citogenética de la prometafase
Ej: S. Angelman
S. Prader Willi
Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores
sólidos
El número de Banda indica los puntos de quiebre. (After Jorge Yunis.)
DUPLICACION (dup)
MECANISMOS:
 Por error en la duplicación del ADN
 Como producto de reorganización
cromosómica de tipo estructural
(ver más adelante inversiones y translocaciones)
 Proceso entrecruzamiento erróneo
Origen de duplicación
Generación de duplicaciones por apareamiento asimétrico en el
crossing-over en una duplicación homocigota
Ejm.
46,XY, 2p+
46,XY, dup(2p)(p23
46,XY, dup(2p)(pter
p14)
p23::p14
qter)
Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos duplicados
Consecuencias
• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas
• Son fuente de nuevo material genético
• Son base para nuevos cambios evolutivos:
Familias génicas con un origen evolutivo común
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globínico d
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globínico d
Hemoglobinas: Lepore y Kenya que
surgen por deleción que resulta de un
crossing-over desigual en las regiones
génicas γ, β y δ
CROMOSOMA EN ANILLO (r)
Segmentos perdidos
Cromosoma en anillo
(inestable)
Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31)
46, XY, r(2)(p21- q31)
SÍNDROME DEL ANILLO EN UNA PACIENTE CON
MOSAICO DEL CROMOSOMA 4 EN ANILLO
Hipoplasia malar
Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.
ISOCROMOSOMA (i)
46, X, i(xq)
45,X, i(X)(qter
cen
qter)
TRANSLOCACIONES
Origen:
Se nombra:
- Con una t
- Paréntesis con el número de los 2
cromosomas
- Paréntesis indicando los puntos de ruptura
Ejm.
46,XX, t (9;22)
46, X, dic (Y)(q12)
46, X, dic (Y) (pter  q12::q12 qter)
TRANSLOCACIONES
CLASES:
• ROBERTSONIANA O FUSION
CENTRICA
• RECIPROCA
• NO RECIPROCA
TRANSLOCACION RECIPROCA
TRANSLOCACION RECIPROCA: Cromosomas: 21 y X
El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocación, y la inactivación
del cromosoma X se hace también no funcional
DMD=Distrofia muscular de Duchenne
TRANSLOCACION RECIPROCA
Linfoma de Burkitt's.
Cromosoma 8: oncogen c-myc
Cromosoma 14 :gen de Ig H
El linfoma de Burkitt (BL) también
está
relacionado
con
la
inmunosupresión en sujetos con
SIDA
Ejm. 46,XY, rcp(8;14)
46,XY, t(8;14)(q21;q31)
46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31
14qter; 14pter
14q31::8q21
8qter)
TRANSLOCACION RECIPROCA
Translocación Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q
46,XX, t (5;11) (5p15; 11q23).
TRANSLOCACION RECIPROCA
Linfoma folicular: Translocación cromosómica
14: gen de proteína cadena pesada de Ig
18: que codifica proteína Bcl2, un regulador negativo de apoptosis
Producto: proteína Bcl2- anticuerpo.
Bloquea cualquier señal de autodestrucción para la apoptosis
TRANSLOCACION RECIPROCA
Leucemia Mieloide crónica: cromosoma Philadelphia: t 9;22
22: gen c-abl
codifica proteína Tirosina Kinasa citoplasmática
9: gen bcr1,
codifica una tirosina quinasa
Producto hibrido: Bcr1-Abl que carece de control por represión que si lo
presenta c-abl(Adapted from J. D. Watson, M. Gilman, J. Witkowski, and M. Zoller, Recombinant DNA, 2d ed. Copyright © 1992 by
James D. Watson, Michael Gilman, Jan Witkowski, and Mark Zoller.)
TRANSLOCACION RECIPROCA
SEGREGACION
MEIOTICA
Patrones de segregación
en translocación reciproca
heterocigota
Resultados de meiosis en portadores de translocación
reciproca balanceada
TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
Origen:
45, XX, t (14q;21q)
TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
SEGREGACION MEIOTICA
46, XX, rob(14;21)
46, XX, t(14;21)(p11;q11)
46, XX, t(14;21)(14qter
14p11::21q11
21qter)
INVERSION (inv)
Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180°
Mayormente se presentan en forma heterocigota
TIPOS DE INVERSIONES
46, XY, inv (2) (p13p24)
46,XY, inv (2) (pter
p24::p13
p24::p13
qter)
Segregación meiótica
Inv. Paracéntrica
Comportamiento
característico
meiotico
es
• Forma bucles
• Reducen la frecuencia de
recombinación dentro y fuera
del bucle
• Cromosomas
inestables
recombinantes
• Dicentricos, acentricos
• Reduce la fertilidad por la
formación
de
gametos
desequibrados o deficientes
en sus cromosomas
Cromosoma dicéntrico:
• Contiene dos centrómeros
• 45, xx, dic(13;13)(q14;q32)
• 45,dic(13,13)(13pter-13q14::13q32-13qter)
Inversion pericentrica
segregación meiotica
Sobrevivencia de descendientes
depende de :
•Tamaño
•Cromosoma involucrado
SIMBOLO Y
ABREBIATURAS
MAS COMUNES
USADOS EN LA
NOMENCLATURA
CITOGENETICA
Tomado de ISCN
1985 ( An
Internacional
Syxstem for Human
Cytogenetic
nomenclatura
SIMBOLO
DESCRIPCION
SIMBOLO
DESCRIPCION
ace
Fragmento acéntrico
p
Brazo corto
Cen
Centromero
pat
Origen paterno
chi
Quimera
q
Brazo largo
(:)
Ruptura
r
Cromosoma en anillo ( ring)
( :: )
Ruptura y unión
rcp
Translocación recíproca
cs
Cromosoma(
rec
Cromosoma recombinante
ct
Cromátida
rob
Translocación robertsoniana
del
Deleción
S
Satélite
der
Cromosoma derivado
sce
Intercambio de ct hermanas
dic
Cromosoma dicéntrico
T
Translocación
dup
Duplicación
tan
Translocación en tándem
end
Endoreplicación
ter
Terminal o de los extremos
f
Fragmento
ter rea
Rearreglo terminal
fra
Sitio frágil
p ter
Extremo del brazo corto
g
Gap
q ter
Extremo del brazo largo
h
Constricción secundaria
tri
Tricéntrico
I
Isocromosoma
tr
Triradial
ins
Inserción
var
Región cromosómica variable
inv
Inversión
(?)
Identificación no precisada o dudosa
Inv (p-q+)
o (p+q-)
Inversión pericentrica
(- )
Cromosoma perdido o disminución del tamaño
de un segmento
Mar
Marcador cromosómico
desconocido
(+ )
Cromosoma adicional o aumento del tamaño de
un cromosoma
mat
Origen materno
(/)
Separa las líneas celulares en un mosaicismo
mos
Mosaico o mixoploidia
de
origen
Aplicaciones
• Son indicadores de la exposición a
agentes mutagénicos
• Juegan un papel importante en el cáncer
Activación de los protooncogenes
Inactivación genes supresores de tumores
Ej Síndrome de inestabilidad cromosómica.
Ataxia telegiectasia
Anemia de Fanconi
Presentan>frecuencia
S. de Bloom
alteraciones cromosómicas
• Son indicadores en el diagnostico, tratamiento
y pronostico de las personas
Estudio de los mecanismo de las AC
• Existe una relación entre la frecuencia de
alteraciones cromosómicas y el riesgo de
desarrollar cáncer
• Algunos estudios indican que constituyen
un paso intermedio en el camino hacia el
cáncer de forma independiente a la
exposición de los agentes cancerígenos