SÍNTESIS ORGÁNICA

CURSO
SÍNTESIS ORGÁNICA
BIBLIOGRAFÍA
Organic Synthesis: Strategy and Control
By Paul Wyatt, Stuart Warren
ISBN-13: 9781118681442
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013
Organic Synthesis: The Disconnection
Approach
By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965534
Wiley, 2011
Workbook for Organic Synthesis: The Disconnection Approach
By Stuart Warren, Paul Wyatt
ISBN-13: 9781119965558
Wiley, 2011
Organic Synthesis: Concepts and Methods / Edition 3
By Jurgen-Hinrich Fuhrhop, Guangtao Li, E,J, Corey, Gustav Penzler
ISBN-13: 9783527302734
Wiley, 2003
Classics in total synthesis : targets, strategies, methods.
Nicolaou, K. C.; Sorensen, E. J. (1996). VCH. ISBN 3-527-29284-5.
The Logic of Chemical Synthesis / Edition 1
By E. J. Corey, Xue-Min Cheng. ISBN:0471115940, Wiley, 1995
Modern Methods of Organic Synthesis / Edition 4
By W. Carruthers, Iain Coldham
ISBN-13; 9780521778305, 2010. Ed. Cambridge University Press
EVALUACIÓN
3 EXÁMENES PARCIALES
Examen parcial + 1.5 puntos por tareas entregadas
LAS TAREAS SE ENTREGAN A LA SIGUIENTE CLASE
NO SE ACEPTAN TAREAS YA CALIFICADAS Y ENTREGADAS AL
GRUPO
4ª CALIFICACIÓN ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DE
UNA MOLÉCULA OBJETIVO
SÍNTESIS ORGÁNICA
INTRODUCCIÓN
La síntesis orgánica es la construcción planificada de moléculas
orgánicas mediante reacciones químicas. La síntesis de compuestos
orgánicos se ha convertido en uno de los ámbitos más importantes de
la química orgánica.
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Deltametrina
piretroide insecticida y acaricida
De gran uso en el mercado de los insecticidas
(S)-L-(-)-DOPA
Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Se hace uso de una hidrogenación catalítica durante su síntesis comercial
Hay dos campos de investigación principales dentro del campo de
la síntesis orgánica:
• la síntesis total
• la síntesis parcial
Se diferencian por el origen y complejidad de los precursores
químicos utilizados.
SÍNTESIS TOTAL
Las materias primas son, en general, compuestos derivados del
petróleo, de estructura simple
SÍNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura más
compleja.
Objetivos
1) Llevar a cabo la síntesis de productos naturales que presentan
un especial interés.
Taxol
Un antitumoral
Objetivos
2) Llevar a cabo la síntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes
campos como el farmacéutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.
Fluoxetina (Prozac)
Un antidepresivo.
Objetivos
3) La síntesis de compuestos para el estudio de propiedades físicas o
químicas (investigación básica)
Síntesis de moléculas interesantes
Las moléculas objetivo pueden ser compuestos con
propiedades artísticas o antropomorficas …
Nanoatleta
Nanoguasón
Nanopilgrim
Nanomonarca
Nanogreenbeteret
(boina verde)
Nanotexano
NanoPutianos
Nanoescolar
Nanobaker
Nanochef
TIPOS DE SÍNTESIS ORGÁNICA
SÍNTESIS ORGÁNICA
SÍNTESIS ORIENTADAS A LA DIVERSIDAD
(QUÍMICA COMBINATORIA)
SÍNTESIS ORIENTADAS A
MOLÉCULAS OBJETIVO (SÍNTESIS
TOTALES)
MÉTODOS ORIENTADOS A
SÍNTESIS
(METODOLOGÍA SINTÉTICA)
LIBRERÍAS DE FARMOQUÍMICOS
PRODUCTOS NATURALES
REACTIVOS
DISEÑO DE MOLÉCULAS
ESTRATEGIAS
LIBRERÍAS DE CATALIZADORES
MOLECULAS PARA
MATERIALES
MOLECULAS
INTERESANTES
CANDIDATOS PARA FARMOQUÍMICOS
CATALIZADORES
TÁCTICAS
Síntesis orgánica actual
Materias primas
Comercialmente
accesibles
Síntesis ideal
Medio ambientalmente aceptable
Evitar la problemática de los residuos (ruta
sostenible). Evitar la generación de
intermediarios tóxicos (la ruta menos tóxica)
Económicamente aceptable
Costo de materiales (la ruta más barata)
Novedosa (patentable)
Síntesis
ideal
Eficiencia alta
Simple, con alto rendimiento,
convergente pocos papsos)
QUÍMICA SOSTENIBLE
Segura
Evitar los procedimientos
de riesgo (ruta más segura)
Robusta
Que se pueda escalar con
facilidad, procedimientos
reproducibles
LA QUÍMICA ORGÁNICA SE DIRIGE E INTERACTUA CON OTRAS DISCIPLINAS
MEDICINA
BIOLOGÍA
CIENCIA DE
MATERIALES
NUEVAS
MOLÉCULAS
ORGÁNICAS
FÍSICA
NANOTECNOLOGÍA
Tipos de síntesis
Síntesis total
Una síntesis total es la síntesis química de moléculas orgánicas complejas partiendo de
moléculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petróleo.
En una síntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta
que se obtiene la molécula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura
simple. A los compuestos químicos producidos en cada paso se les denomina intermedios
sintéticos.
APLICACIONES INDUSTRIALES
Fungicida FLUTRIAFOL
AstraZeneca
molécula objetivo
Flutriazol
Fungicida
intermedios sintéticos
SÍNTESIS LINEAL
Para moléculas más complejas una síntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es así
cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a
continuación unidas, a menudo cerca del final del proceso de síntesis.
Rendimiento 78%
Rendimiento 83%
síntesis convergente
Rendimiento 76%
Flexibileno
Rendimiento 52%
Tipos de síntesis
Síntesis parcial o semisíntesis
Síntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente
sintetizado, sino extraído y purificado de organismos por métodos de separación de
mezclas, que sí es fácilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una
síntesis total. Un ejemplo sería la síntesis del LSD (TAREA).
Aproximación directa asociativa
El químico reconoce directamente dentro de la estructura de la molécula
objetivo un número de subunidades estructuras fácilmente accesibles, las
cuales se unen en forma apropiada usando reacciones estándar
En la síntesis de péptidos, se pueden reconocer con facilidad en forma
inmediata. Sin embargo, el llevar a cabo dicha síntesis en el laboratorio puede
llegar a ser uno de los temas más arduos con las cuales se enfrenta un químico
orgánico
Historia de la síntesis orgánica en un vistaso
Era pre Segunda Guerra Mundial
Terpineol
(Perkin, 1904)
Tropinona (Robinson, 1917)
Premio Nobel de Química
(1947)
Haemina (Fischer, 1929)
Premio Nobel de Química
(1929)
Clorhidrato de
Piridoxina
(Folkers, 1939)
Las síntesis antiguas, se basaban en la disponibilidad de las materias
primas que contenían una porción importante de la estructura atómica final.
Estas síntesis del Siglo XX dependían del conocimiento de reacciones
adecuado para formar moléculas policíclicas y en la planificación detallada
de encontrar una manera aplicar estos métodos
La Era Corey (1960–1990)
Longifoleno
( 1961)
Eritronólido B
( 1975)
(+)-Biotina
( 1988)
Prostaglandina
F2a
( 1969)
El logro del método de Corey en la síntesis total, fue marcado por dos
elementos distintivos: el análisis retrosintético y el desarrollo de nuevos
métodos de síntesis como parte integral de la aproximación, a pesar de
que Woodward (consciente o inconscientemente) debió hacer uso de
tales prácticas
Diseño de la síntesis
El diseño de una síntesis se basa en el análisis retrosintético, que es un enfoque del
diseño de síntesis aportado por el químico estadounidense Elías James Corey.
Análisis retrosintético
Desconexiones
Fostriecina (Cl-920)
Con esta técnica el diseño de la síntesis se planifica hacia atrás partiendo desde el
producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una
secuencia de pasos lógicos donde cada vez las estructuras precursoras son más sencillas.
ANÁLISIS RETRO SINTÉTICO
Un sintón se define como una unidad estructural, sin ser una molécula pero que está
íntimamente relacionada con una reacción sintética.
Elias James Corey
1928 –
Premio Nobel de Química 1990
Propuso en 1967 que la palabra sintón fuese usada para denominar un bloque de
construcción en síntesis de una manera más sencilla que nombrarles "estructuras de
fragmentación retrosintética".
". . . the grand thing is to be able to reason
backwards.
That is a very useful accomplishment, and
a very easy
one, but people do not practice it much."
Sherlock Holmes, in "A Study in Scarlet"
"The end is where we start from...."
T. S. Eliot, in "The Four Quartets"
Una gran cosa es ser capaz de
razonar hacia atrás . Eso es un
logro muy útil, y uno muy fácil, pero
la gente no lo practica mucho
El fin es de donde partimos ..
"...even in the earliest stages of the process of simplification of a synthetic
problem, the chemist must make use of a particular form of analysis which
depends on the interplay between structural features that exist in the target
molecule and the types of reactions or synthetic operations available from
organic chemistry for the modification or assemblage of structural units. The
synthetic chemist has learned by experience to recognize within a target
molecule certain units which can be synthesized, modified, or joined by known
or conceivable synthetic operations...it is convenient to have a term for such
units; the term "synthon" is suggested. These are defined as structural units
within a molecule which are related to possible synthetic operations... a synthon
may be almost as large as the molecule or as small as a single hydrogen; the
same atoms within a molecule may be constituents of several overlapping
synthons..."
from "General Methods for the Construction of Complex Molecules"
E. J. Corey, Pure Appl. Chem. 1969, 14, 19
"I for one will not conceal my hope, contrary though it may be to
the often too narrowly utilitarian spirit of the day, that synthesis
for its own sake will continue. There is excitement, adventure,
and challenge, and there can be great art, in organic synthesis.
These alone should be enough, and organic chemistry will be
sadder when none of its practitioners are
responsive to these stimuli."
R.B. Woodward in
"Perspectives in Organic Chemistry", 1956
" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podría pensarse
aunque puede ser el espíritu práctico del día, que la síntesis por su propio bien
continuará. En la síntesis orgánica hay emoción, aventura, desafío y puede haber gran
arte. Esto por si mismo debería ser suficiente. La química orgánica será más triste
cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estímulos " .
¿Hay alguna estrategia estándar para analizar cualquier
molécula objetivo?
¿Hay alguna manera preferencial a proceder?
No exactamente, la libertad, la imaginación y el riesgo son
palabras comunes en síntesis orgánica, es una actividad
heurística (hallar, inventar, el arte o la ciencia del
descubrimiento) y de alguna manera artística, en el que
conceptos como la belleza o elegancia a menudo aparece
CEREBRO
PARTE IZQUIERDA
CEREBRO
PARTE DERECHA
Lógica
Intuición
Análisis
Emoción
Organización
Espiritualidad
Conocimiento /
hechos
Creencia
Detalle
Arte / música
Panorama
Matemáticas &
ciencia
Táctica
Estrategia
El objetivo final de Síntesis Orgánica es ensamblar un
compuesto orgánico (molécula objetivo) a partir de materiales
de partida fácilmente disponibles y reactivos de la manera más
eficiente. Este proceso suele comenzar con el diseño de un
plan sintético (Estrategia)
Definiciones
Molécula objetivo (TGT, de target)
El compuesto final deseado.
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Definiciones
Desconexión
Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces
de una forma lógica dando lugar a fragmentos o sintones.
Una desconexión se puede considerar lógica si:
• Existe un mecanismo de "reconexión" razonable.
• Conduce a fragmentos relativamente estables.
• Representa la mayor simplificación posible.
Igualmente nada impide recurrir durante el análisis a
desconexiones aparentemente ilógicas si se consideran
útiles.
Definiciones
Transformada
Exactamente lo contrario de una reacción. Es una operación retrosintética
imaginaria a través de la cual se transforma la molécula objetivo en una molécula
precursora de una manera tal que los enlaces se reformen (o rompan) por
reacciones sintéticas razonables
Reacción: A
B
Transformada: B
La flecha
A
equivaldría a la expresión: “proviene de".
Algoritmo de Estrategia
Las instrucciones, paso a paso, para realizar una operación
retrosintética
Objetivo de este curso
Retrón
Elemento estructural necesario para poder llevar a cabo una cierta
transformada (o desconexión).
" Retron: es el elemento subestructural mínimo en una estructura
objetivo que es clave para la aplicación directa de una transformada
para generar un precursor sintético "
from E. J. Corey and X.-M. Cheng,
"The Logic of Chemical Synthesis", 1989
Transformada: operación inversa en el sentido retrosintético
Retrón
Flechas de retrosíntesis
Sintón
Fragmento, idealizado, de la molécula. El compuesto orgánico (o
reactivo) equivalente al sintón sería su equivalente sintético.
sintón
equivalente sintético
Corey definió al sintón en 1967 como: unidades estructurales
dentro de una molécula que se relacionan con posibles
operaciones sintéticas o unidades que se pueden formar y/o
ensamblar por medio de operaciones sintéticas concebibles
Corey, E. J. Pure & Appl. Chem. 1967, 14, 19.
.. Pero después, el mismo evita usar este término y utiliza
precursor sintético en lugar del anterior.
Corey, E. J. The Logic ...; Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1990, 1320
Sin embargo, el concepto sintón fue fácilmente arraigado en el
lenguaje sintético y hoy en día es común su uso.
Sintones polares se han clasificado
Teniendo en cuenta que las reacciones sintéticas más comunes son del
tipo polar, las que pueden ser vistas como la combinación de:
1) Un sintón que posea un átomo de carbono (electronegativo)
polarizado negativamente, o donador de electrones, d.
2) Con otro sintón que posea un átomo de carbono (electropositivo)
polarizado positivamente, o aceptor electrones, a.
Los sintones están numerados (d0 , d1 , d2 , ... o a0 , a1, a2 , .... ) con
respecto a las posiciones relativas de un grupo funcional (FG) y el sitio
de reacción
0
0
1
Sintones donadores
0
2
1
3
0
2
1
Sintones " d "
Tipo
Ejemplo
Equiv. Sint.
Grupo funcional
Sintones " a "
Tipo
Ejemplo
Equiv. Sint.
Grupo funcional
Sintones donadores
Sintón
Equivalente (s) sintético (s)
Sintón
Equivalente (s) sintético (s)
(C=O enmascarado)
Reformasky
(C=O
enmascarado)
Sintones aceptores
Sintón
Equivalente (s) sintético (s)
Sintón
Equivalente (s) sintético (s)
(C=O
enmascarado)
Sintones a1
Especies equivalentes
Las iminas están muy relacionadas
con aldehídos, pero muestran una
baja reactividad
X = Cl, Oac, SR’, OR’
Las sales de iminio se prepararn con
facilidad (i.e. Mannich) y son muy
reactivas
Friedel-Crafts
CO2
Vilsmeier-Haack
Equivalente sintético
Sintones naturales
NaBr
NaN3
RONa a partir de ROH
RSNa a partir de RSH
Alquilo, alílico o bencílico
Alquilo, alílico o bencílico
Vinilo o arilo
Alquilo, alílico o bencílico
O Cuprato para
adición de Michael
Alquilo, alílico o bencílico
O Cuprato para
adición de Michael
Vinilo o arilo
o
o
o
o
Es frecuente el uso de acetoacetato de metilo o malonato
de dimetilo como materias primas
Sintones no naturales
O2+ o HO+
Equivalente sintético
Br2
SeO2 o dimetildioxirano
RSCl o RSSR
Anión acilo
Después reducción (LiAlH4 o H2/Pd-C)
Homoenolato
Homoenolato
(C=O
enmascarado)
o
"Retron", termino propuesto por EJ Corey, se puede utilizar para referirse a
una porción particular de una molécula que indica lo que la transformada
retrosintética ( lo contrario de una reacción sintética en sentido directo ) se
puede utilizar para reducir la complejidad estructural. Así, por ejemplo,
acetoacetato de etilo presenta el Retron (es decir, el 1,3 -dicarbonilo) para
una transformada de una condensación de Claisen.
"Sinton" se utiliza en el "método de desconexión " ó retrosíntesis , y se
refiere a los fragmentos imaginarios que resultan de romper un enlace
heterolíticamente . Los sintones que resultan de desconectar
acetoacetato de etilo en el enlace entre el carbono 2 y 3 y dando ambos
electrones carbono 2 son un catión de acilio y un anión enolato . Estos
sintones se sustituyen por "equivalentes sintéticos " o "precursores" en la
síntesis hacia adelante , es decir, dos moléculas de acetato de etilo
Molécula objetivo
Retrón
Transformada
Materias primas
Molécula objetivo
(TGT)
Retrón
Transformada
Adición ionica a
C=O
Reacción
aldol
Reacción
Michael
Anillación de
Robinson
Rearreglo de
Claisen
Precursores
(materias primas)
Molécula objetivo
(TGT)
Retrón
Transformada
Oxidación
alílica
O-Metalación
y
carboxilación
cis-hidroxilación y
dihidroxilación de
Sharpless
Epoxidación de
Sharpless
Precursores
(materias primas)
Molécula objetivo
Retrón
Transformada
Anillación de
Robinson
Aldol
Precursores sintéticos
TAREA
¿CUÁL SERÍA EL RETRÓN PARA LAS SIGUIENTES MOLÉCULAS?
Hidrogenación
catalítica
Reacción de
Simmons-Smith
Árbol retrosintético
Representación gráfica en forma de árbol de varias de las
posibles rutas retrosintéticas.
Sintón
Sintón
O
Equivalente sintético
Árbol retrosintético
Árbol TGT = extensión infinita de ramificaciones
El primer principio de la planificación retrosintética: estrategias
convergentes son las estrategias más eficientes para el ensamblado
(unión) de moléculas complejas
El poder de la
síntesis
convergente
Considere una secuencia de tres pasos:
Si el rendimiento promedio de cada uno es del 90 %,
¿Cuál será el rendimiento global?
Rendimiento global: 73 %
Se pierde ¼ de material
Si consideramos 70 % (más realista) en cada paso,
Se obtendrán al final un rendimiento global de
Rendimiento global: 34 %
Se pierde 2/3 de material
Si la secuencia constara de 15 pasos y si consideramos 70 % de
rendimiento para cada paso:
Rendimiento global: 47 %
Se pierde 999/100 de material
Esto significaría que se necesita empezar con 1000 veces del
material que se necesita
SELECTIVIDAD
Regioselectividad (en cual sitio de la molécula)
Favorecido
Regioisómeros
SELECTIVIDAD
Quimioselectividad (en cual grupo de la molécula)
TIENE 2 ENLACES p
Favorecido
SELECTIVIDAD
Diastereoselectividad (cual diastereoisómero)
Favorecido
Diasterómeros
SELECTIVIDAD
Enantioselectividad (cual enantiómero)
Enantiómeros
¿Qué esta descrito en la literatura?
¿Qué tan cercana es la analogía a la reacción que se quiere hacer?
1 hora en la biblioteca = 1 mes en el laboratorio
Exacto vs. Cercano
Si se acerca, considere:
• FG
• tamaño del anillo
• Sustituyentes
• estereoquímica
Todo puede afectar el resultado
•
•
•
•
•
•
•
•
Residuo generados
Costo
Toxicidad
Contaminantes
Seguridad
Escala
Materiales de partida disponibles
Cuestiones de propiedad intelectual
Estrategia para el ensamblaje de compuestos cíclicos
Ciclización
Anillación
Cicloadiciones concertadas
Anillación no concertada «un sola operación»
Estrategias de anillación en varios pasos
LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER
Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . .
. . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us
that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural
products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the
near prospect.
. . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to
the solution of such problems.
Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98
Nuestros resultados tendrán un papel no sólo en la discusión de cuestiones
teóricamente interesantes, pero probablemente también tendrá una mayor importancia
en el sentido práctico. Así nos parece que la posibilidad de una síntesis de
compuestos complejos relacionados con o bien idénticos a productos naturales tales
como terpenos, sesquiterpenos, quizás también alcaloides , se ha movido hacia esta
perspectiva. Nos reservamos explícitamente la aplicación de la reacción descubierta
por nosotros para la solución de tales problemas .
EL DESCUBRIMIENTO DE LA REACCIÓN DE
DIELS-ALDER
Benceno, 10 oC
Dienófilo
Doble enlace-cis
enlaces
sin
Aquí la reacción de
Diels-Alder es
apropiada debido a
que es una reacción
estereoespecífica
Reacción
antitética
IGF
(FGI)
DESCONEXIÓN
IGF
(FGI)
1-fenil1,3-butadieno
Anhídrido
maleíco
Otras directrices para retrosíntesis se dan a continuación:
1. Es mejor utilizar el enfoque convergente en lugar del divergente para
muchas moléculas complejas.
2. De preferencia utilice solamente desconexiones que correspondan a
desconectar enlaces C-C y C-X siempre que sea posible.
3. Desconectar para generar sintones fácilmente identificables mediante
el uso de reacciones conocidas (transformar).
4. La síntesis debe ser corta.
5. Es mejor utilizar reacciones que no forman mezclas.
6. La atención se centra en la eliminación de estereocentros bajo
estereocontrol. Se puede lograr el estereocontrol a través de un control
mecanistico o bien por el control de la estereoquímica del sustrato.
¿Qué desconectar y que mantener?
DESCONECTAR
1) Para obtener fragmentos simétricos
2) Enlaces C–X (C–heteroátomo,
ésteres, amidas, etc),
Enlaces dobles (E o Z),
Enlaces (de 1 a 3) alejados del grupo
funcional
3) Enlaces que unan anillos con
cadenas (así se produce un
fragmento largo
MANTENER
1) Grupos que forman parte de la
estructura carboxíclica (alquilo , arilo)
2) Estereocentros alejados (más de 3 C es
alejado)
3) Enlaces de la cadena próximos a
estereocentros
¿Dónde debería elegir para desconectar?
Las desconexiones muy a menudo tienen lugar en la
posición inmediata adyacente (o muy cerca) a grupos
funcionales presentes en la molécula objetivo
desconexión cercana al
grupo -OH
mala
buena
desconexión bastante
alejada del grupo -OH
¿Cómo puedo reconocer una buena desconexión?
Una buena desconexión simplifica visiblemente la molécula objetivo.
De lo contrario, el reto de la síntesis no será nada fácil !.
mala
Nivel similar de
complejidad a que
la molécula objetivo
buena
Los dos sintones son
considerablemente más
simples que la molécula
objetivo
¿Cómo decido que síntón lleva que carga?
Un buen truco aquí es considerar si usted puede dibujar una forma de resonancia
del sintón, la cual se parezca más a un verdadero intermedio ...
Si usted es capaz de hacerlo, es claro que ha hecho una buena elección de
polaridad
Desconexión
Reacción
antitética
Reacción antitética:
la opuesta a la reacción
sintética
Sintón
Sintón
Equivalente
sintético
Equivalente Este equivalente sintético
sintético esta muy relacionado con la
forma de resonancia del
sintón
¿Cómo se podría obtener el siguiente compuesto?
Nomenclatura de Seebach para sintones: d2, a3,
etc.
Cualquier átomo de carbono funcionalizado en la molécula objetivo (es más común
un grupo carbonilo) se numera como 1 y a partir de el se numeran el resto de los
carbonos de la cadena
3
2 1
Sinton:
a3
Reactivo = enona
2
1
Sinton:
d2
Reactivo
=
enolato
Sintón d2:
Representado por un enolato o su equivalente
1
2
Sintón a3:
Representado por un compuesto cabonílico a,b-insaturado
3
2
1
En general tienen polaridad natural los:
Sintones donadores con numeración par (d2, d4, etc.) y
Sintones aceptores con numeración impar (a1, a3, etc.)
En general tienen polaridad no natural ó umpolong (invertida) los:
Sintones donadores con numeración impar (d1, d3, etc.) y
Sintones aceptores con numeración par (a2, a4, etc.)
Estrategias para la desconexión de enonas
Desconexión aldol: sintones a1 y d2:
sinton a1
sinton d2
enolato
Acilación de un anión vinílico: sintón a1
Vinil metálicos
Aproximadamente
a la mitad de la
molécula
sinton a1
Agente acilante
(X = Cl ó –OR)
Desconexiones que involucran alquilación de enolatos: sintones d2 y d4
sinton a1
sinton d2
sinton d2
sinton a1
sinton d4
sinton a1
Desconexiones que involucran la acilación de compuestos organometálicos:
sintones a1 y d1
sinton a1
sinton d1
sinton d1
Desconexiones que involucran adición de Michael sin perdida
del alqueno: sintones a3 insaturados
sinton d1
sinton a3 insaturado
sinton a1
X= grupo
saliente
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
1) Maximice la convergencia
2) Minimice el número de pasos
a)Busque multiples ruta
b)Evite la interconversión de grupos funcionales (FGI) y
grupos protectores, tanto como sea posible
3) Adiciones FG si estos pueden ayudar
4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas
desconexiones
5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (eliminelos)
6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
Cetona de Wieland-Miescher
H2 ó
H:-
Desconexión pobre: anillo de 10 miembros
Adición de grupo funcional
(FGA)
Anillación de Robinson
6) Minimice los anillos de tamaño medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
7) Desconecte los grupos inestables (lábiles) al principio
Indolizomicina
inestable a pH 7,
25 oC
Nota: la molécula requiere de una
desconexión de un anillo medio. Es
necesario tener un buen plan de
síntesis
N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil
8) Reconozca la simetría interna
(±)carpanona
2 pasos
9) Identifique moléculas complejas dentro de la estructura
Ambiguina
(S)-carvona
LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtención de los centros quirales
ya existentes en materias primas fácilmente disponibles como en los productos naturales a
menudo se llama estrategia de "pool quiral"
10) Use la topología (forma) de la molécula para guiar desconexiones
(-)-morfina
reacción
tandem
Pd-p-alilo
Haga el modelo de la molécula
Directrices básicas:
1. Utilice desconexiones que correspondan a reacciones confiables conocidas.
Elija la desconexión correspondiente al mayor rendimiento en la reacción
(convergencia).
Sal de diazonio y reactivo de
Grignard (propargílico)
Grignard (fenilo) y halogenuro
propargílico
sintones
Equivalentes sintéticos
Halogenuro de bencilo y Grignard
(propino)
Grignard (bencilo) y halogenuro
(haluro de propino)
2. Desconecte el enlace C-C de acuerdo con los FG (grupos
funcionales) presentes en la molécula:
Enlace C-C con un sustituyente O
Enlace C-C alílico
Enlace C-C con dos sustituyentes O en posiciones-1,3
3. Que su objetivo sea la simplificación :
desconectar en el centro de la molécula
Esta pequeña hormiga ( largo 2mm ) vive en todo el
mundo , pero sólo puede sobrevivir en el Reino Unido
en lugares cálidos , como los edificios con calefacción .
Es un insecto difícil de controlar , en parte debido a su
tamaño y también en la forma en que se vive . Una
colonia se dividirá en varias colonias más pequeñas y
sobrevivir a los intentos de controlarla . La hormiga
faraón puede ser un problema importante en los
hospitales , ya que puede entrar en máquinas e
instrumentos estériles etc.
Faranal
Feromona de rastro de la hormiga faraón
(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena
Faranal, Feromona de rastro de la hormiga
faraón
Es necesario
proteger
3. Objetivo de la simplificación:
• Desconexión en un punto de ramificación
• El uso de la simetría
• El uso de la simetría
Tropinona
• El uso de la simetría
Nonactina
• El uso de los rearreglos (transposiciones)
Claisen
Ciclización
aniónica
Timo V. Ovaska,* Sarah E. Reisman, and Meghan A. Flynn
Oxi-Cope
Oxi-Cope
Arthur Clay Cope
1909 - 1966
Oxi-Cope
CALOR
A Synthesis of Ketones by the Thermal Isomerization of 3-Hydroxy-1,5-hexadienes. The Oxy-Cope
Rearrangement Jerome A. Berson, Maitland Jones, , Jr. J. Am. Chem. Soc. 1964; 86(22); 5019–
5020. doi:10.1021/ja01076a067
Stepwise Mechanisms in the Oxy-Cope Rearrangement Jerome A. Berson and Maitland Jones pp
5017 – 5018; J. Am. Chem. Soc. 1964; doi:10.1021/ja01076a066
Evans, D.A.; Golob, A.M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 4765–4766. doi:10.1021/ja00849a054
Dos estados de transición son posibles y el resultado de la reacción se puede
predecir sobre la base de la superposición más favorable de los orbitales del doble
enlace, la cuales influenciada por factores estereoelectrónicos :
Paquette, L.A.;* Gao, Z.; Ni, Z.; Smith, G.F. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2543-2552.
Aza Cope
trans:cis 1:1
AZA-COPE MANNICH
METATESIS TRANSPOSICIÓN DE CLAISEN
ALQUILACIÓN
OXI-COPE
REACCIÓN DE METATESIS DE GRUBS
C6H6, 0 OC, 1 h
C6H6, 0 OC, 1 h
Metatesis con cierre de
anillo (RCM)
Metatesis cruzada (CM)
Metatesis con apertura de
anillo (ROM)
Metatesis de enino
(intramolecular)
Polimerización por metatesis
con apertura de anillo (ROMP)
Polimerización por
metatesis Dieno acíclica
(ADMET)
Catalizador de Schrock
1990 muy sensible
Catalizador de Schrock
Más reactivo que el
catalizador de Grubs
Catalizador de Grubs
1996 muy usado, comercial
1ªestable
generación
Más
y más
Tolerante frente a otros
grupos funcionales
Menos reactivo
Catalizador de Grubs
1999 muy usado, comercial
2ª generación
Uno de los más eficientes
Cy = ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenilo
Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid
Qiang Liu, Yu-An Zhang, Ping Xu, and Yanxing Jia*
METATESIS OLEFÍNICA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Es la reacción perfecta
El proceso es catalítico (1 5 % mol)
Altos rendimientos bajo condiciones suaves
Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad
La reacción es reversible
Materias primas fácilmente accesibles
Los productos olefínicos son apropiados para una posterior
elaboración en su estructura
Hay 3 variaciones principales en el tema de metatesis:
a) Metatesis cruzada
b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anilllo (RCM & ROM)
c) Metatesis enino
(RCM = RING FORMING METATHESIS)
Proceso catalítico
Procesos Inter o Intramoleculares
Reversible
Se forman 4 nuevos estereocentros
Son posibles reacciones Carbono y hetero-Diels-Alder
Proceso catalítico
Procesos Intramoleculares
Reversible
No se forman estereocentros
Son posibles reacciones Carbonó y hetero-RCM
Metatesis olefínica
El potencial de la RCM: Síntesis de Laulimalida por Ghosh y Mulzer
Transformación catalítica pionera: Síntesis de Sch38516 por Hoveyda
Dobles enlaces
Ciclización Domino mediada por metatesis: Grubbs
Desconexión en un enlace C-X (R-C(=O)-X)
Cuadrona
sesquiterpeno
Desconecte anillos de cadenas
4. Anillos carbocíclicos
Si uno o más unidades carbocíclicas de 6 miembros están presentes en la
molécula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles
para la construcción de anillos de 6 miembros:
Reacción de
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Diels -Alder,
Anillación de Robinson
Aldolica intramolecular
Dieckmann (Claisen intramolecular)
SN2 interna
Reducción de Birch, etc.
Algunos tipos de desconexiones de Diels -Alder :
5. Ejemplos de ruptura del enlace C-C como una reconexión sintética
Rearrangements- Shapiro reaction
Eschenmoser fragmentation
Desconexión de moléculas de acuerdo con los GF
presentes en la molécula:
El gran potencial de la funcionalidad carbonilo
Polaridad invertida (umpolong):
Polaridad normal:
(Adición-1,4 a enonas)
(Adición-1,2)
(via el enolato)
Polaridad latente
es el patrón imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en
la elección de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor
opción de sintones.
Adición de un nucleófilo
o
Así:
Sintones naturales
Desprotonación para dar un enolato
o
Así:
Sintones naturales
Aplicando esto a diferentes grupos funcionales
Polaridad latente de un grupo carbonilo
Obtenga estos dos a partir de un grupo carbonilo
POLARIDADES LATENTES
La presencia de un heteroátomo en una molécula imparte un patrón de electrofilia y
nucleofilia al átomo de la molécula. El concepto de polaridades alternas o
polaridades latentes (cargas imaginarias) a menudo permite identificar las mejores
posiciones para hacer una desconexión dentro de una molécula compleja
Los grupos funcionales se pueden clasificar de la siguiente manera .
Clase E:
Grupos que confieren carácter electrofílico al carbono unido (+): -NH2 , -OH , -OR, = O, =
NR , -X ( halógenos)
Clase G:
Grupos que confieren carácter nucleófilo al carbono unido (-): -Li , -MgX , -AlR2 , -SiR3
Clase A:
Los grupos funcionales que presentan carácter ambivalente (+ o -) : -Br2 , C = CR2 , CCR3 ,
-NO2 , N , -SR , -S (O ) R, -SO2R
Patrón Consonante :
La carga positiva se colocan en el átomo de carbono unido a los grupos de la clase E .
Patrón Disonante : Una clase E está unido a un carbono con una carga positiva,
mientras que el otro grupo de clase E reside en un carbono con una carga
negativa.
Síntesis simple
De acuerdo con estas ideas, es posible identificar las relaciones
difuncionales (consonante o disonante) entre los grupos
funcionales en una TGT
Relación disonante 1,2-difuncional
Relación consonante 1,3-difuncional
Relación consonante 1,4-difuncional
Relación consonante 1,5-difuncional
En general las relaciones consonantes permiten elaborar desconexiones
fáciles. Sin embargo, las relaciones disonante a menudo requieren introducir
tácticas umpolung, reacciones por radicales o pericíclicas
Relación
consonante
(concuerdan)
Arreglo polar por X
Arreglo polar por Y
Relación
disonante
(no concuerdan)
Arreglo polar por X
Arreglo polar por Y
EJEMPLOS DE DESCONEXIONES DISONANTES
Los compuestos difuncionalizados-1,2 no pueden ser
preparados por este tipo de desconexión, la cual si se usa para
compuestos difuncionalizados-1,3 y 1,5
Acilanión enmascarado: umpolung
Disponible
comercialmente
Utilice: RCH=O
Sintón inusual (umpolung)
Problema: la reactividad poco usual requiriría un sintón nucleofílico umpolung
Solución: diseñe un reactivo para el sinton que se requiere o bien, evite el problema
empleando una estrategia diferente
Usar: RCH=O
Usar el anión
acilo apropiado
Aniones acilo
A partir de aniones acetiluros
Oximercuración de
acetileno
A partir de tioacetales
Hidrólisis tioacetal
Equivalentes de aniones acilo
Compuestos Nitro
Ion cianuro
Usar: RCH=O
SÍNTESIS
EJEMPLOS DE DESCONEXIONES CONSONANTES
COMPÚESTOS 1,3-DIFUNCIONALIZADOS
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
+ - + - +
Reactivo de
Reformatsky
(enolato de zinc
nucleofílico)
Reacción de
Michael
b-hidroxicetonas
Sintones
Reacción
antitética
Reacción sintética
Usar
Compuestos carbonílicos a,b-insaturados
Ácido o base
eliminación
Por lo tanto
Epóxidos
Sintones
Usar
epóxido
Usar
Reacción sintética
calor
El enolato ataca al epóxido
por al cara opuesta al átomo
de O (SN2)
Sintones nucleofílicos no naturales
En las dos aproximaciones anteriores se necesita un sinton invertido
(umpolung) que se adicione-1.4 (Michael)
Si se necesita:
Se puede usar:
ó
Si se necesita:
Se puede usar:
Carbanión estabilizado por resonancia
pKa ≈ 10
Análisis
Reacción sintética
Reacción de Nef
La reacción de ciclización da la
enona más estable
COMPÚESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS
DESCONEXIÓN A
LA MITAD
+ - +
REACTIVIDAD USUAL
ENOLATO
SINTON CON
INVERSIÓN
(UMPOLUNG)
ALGUNOS ACEPTORES UMPOLUNG
a-HALOCARBONILOS
C=O ACIDO DURO
C-Br ÁCIDO BLANDO
Reacción
sintética
ENAMIMA
NUCLEOFILO
BLANDO
SE NECESITA UN
EQUIVALENTE DE ENOLATO
QUE SEA BLANDO
COMPÚESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Con frecuencia se
genera in situ
• Se requiere enolato
suave
• Se usa un grupo
activante para
asegurar la
enolización y la
adición de Michael
(éster)
Desconexión en el
punto de
ramificación
Es necesario un grupo activante
(hidrógeno a más ácido)
Usar
Malonato de dietilo
COMPÚESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Reacción sintética
Hidrólisis del éster y descarboxilación
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Desconexión en el
punto de
ramificación
El enolato del aldehído es
demasiado reactivo. Posible
autocondensación
Usar: enamina
Usar:
Reacción sintética
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
Sinton difícil si nos basamos
en la química del grupo
carbonilo
Usar
Estrategia alterna:
Una reconexión de grupo funcional, más que una desconexión:
MOLOZÓNIDO
OZÓNIDO PRIMARIO
OZÓNIDO
OZÓNIDO SECUNDARIO
GEM-DIOL
IGF
RECONECTAR
IGF
Reacción sintética
ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES
Corey clasifica a los grupos funcionales (FG) en:
1er. nivel: los FG más importantes
alquenos
arenos
Aldehídos, R = H
Cetonas, R ≠ H
alquinos
Ácidos, X = OH
Ésteres, X = OR’
Amidas, X = NR2
alcoholes
nitro
aminas
ciano
2º. nivel: los FG menos importantes
diazo
disulfuro
fosfina
3er. nivel: periféricos, los cuales están asociados con reactivos útiles
que proporcionan activación o control en procesos químicos, o una
combinación de más grupos fundamentales
haluros
fosfonio
sulfonas
enamina
boranos
enona
Pueden estar asociados en grandes familias, dependiendo de su comportamiento electrónico
EWG (Electroatractores: CO, CN, -SOR. NO2) o EDG (Electrodonadores: OR, NR2)
ESTRATEGIAS BASADAS EN GRUPOS FUNCIONALES
Muchos retrones contienen un solo FG, mientras que otros consisten de
un par de FG, separados por una cadena de carbonos o conexiones
1) Transformadas que involucran a un solo grupo funcional
Eliminación de un grupo
FGI interconversión de
grupo funcional
Rearreglo o transposición
2) Transformadas que requieren dos FG
A través de una
desconexión C-C
Formación de una
nueva estructura
Modificación de
funcionalidad sin alterar la
cadena
Si se toma en cuenta que la mayoría de las reacciones sintéticas son polares, el proceso de
formación de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una
combinación de sintones donadores, d y aceptores a
Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una
molécula conteniendo n FG hay:
Alquilo a + Alquilo d
Alquilo a + d1
ó
Producto no funcional
Alquilo d + a1
Producto monofuncional
a1 + d1
a1 + d2
a1 + d3
ó
ó
a2 +
Producto 1,2-difuncional
a2 +
d2
d1
ó
Relación consonante
a3 +
Producto 1,3-difuncional
d1
Producto 1,4-difuncional
Combinación de sintones
No funcional
Alquilo a
Monofuncional
1,2-Difuncional
Alquilo d
1,3-Difuncional
1,4-Difuncional
a1
d3
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinación a1 + d1
Síntesis de Strecker
Ácido ciclopentilaspártico
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinación a1 + d1
Sistemas 1,3-difuncionales:
Combinación a1 + d2
Reacción aldólica
Reacción Wittig
Reacción retro-Claisen
Sintones d2: enol, enolato y equivalentes sintéticos
Sintones a1: aldehídos, cetonas y ésteres
Punto de referencia:
Síntesis de helmintosporal por Corey
Helmintosporal, toxina del hongo helminthosporium savitum
Condiciones experimentales y resultados obtenidos:
Este compuesto 1,5-difuncional puede reaccionar de dos maneras diferentes:
Catalisis ácida
Catalisis básica
Síntesis de helmintosporal
Protocolo sintético
Una molécula objetivo polifuncional: núcleo 18-epi-tricíclico de Garsubelina
A sintetizada por Shibasaki
Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859
Aplicando la relación
Modelo de la Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859
6 FG: 15 posibles pares de FG
Las relaciones 1,3-difuncionales
juegan un papel importante (crucial)
El análisis retrosintético se basa en las siguientes desconexiones
a1
a3
d2
Y todavía una tercera posición
d2
Posición mas ácida
Posición menos ácida
Acoplamiento de Stille
d 2 + a3
d 2 + a1
d 2 + a1
d 1 + a1
d 2 + a2
d 0 + a3
La estrategia marca el camino, pero la táctica explica el éxito: regiocontrol en la
formación de enolato
Control cinético del enolato resultante, evita los
problemas de regioselectividad
Región más accesible para la
desprotonación con el
hexametildisilamiduro de
potasio (KHDMS) base
voluminosa
más estable pero no se
forma por impedimento
estérico
Pasos finales
El enlace Si-Si bond en hexametildisilano es rompe tanto por
nucleófilos fuertes como por electrófilos. <los compuestos de
alquil-lito reaccionan de la siguiente manera:
Si2Me6 + RLi → RSiMe3 + LiSiMe3
Con yodo se obtiene el yoduro de trimetilsilicio
Me3Si−SiMe3 + I2 → 2 SiMe3I
Fleming-Tamao Oxidation
Tamao-Kumada Oxidation
periodinano
Dess–Martin
J. Org. Chem., 1992, 57, 3994.
Proceso Wacker
Intramolecular
Cerium (IV) ammonium nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) is a oneelectron oxidizing agent that is used for oxidative addition
reactions of electrophilic radicals to alkenes
Proceso Wacker
Intramolecular
Adición
nucleofílica
tautomería
Eliminación de hidruro b
(Eliminación de hidruro de
paladio)
Procesos catalizados con metales de transición
Reacciones de entrecruzamiento
Metatesis: meta (cambio) & tesis (posición)
Reacciones catalizadas con Pd (0)
(X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)
Heck Fuente de Pd (0) + Base
Suzuki
Fuente de Pd (0) + Base
Stille Fuente de Pd (0)
Hiyama
Fuente de Pd (0) + Bu4NF
Sonogashira
Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base
(alquiniluro de cobre)
Buchwald-Hartwig
Fuente de Pd (0) + Base
Reacciones catalizadas con Pd (0)
(X = OTf ó Hal. Ar = Arilo. Y = O ó NH. L-Grupo saliente)
Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0)
+ Nu-H
LG grupo saliente
Wacker Fuente de Pd (0)
+ H 2O
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Estas reacciones tienen los mismos pasos clave:
1) Adición oxidativa (O).
4) Eliminación reductiva (RE)
2) Inserción (I)
5) Transmetalación (T)
3) b-eliminación (BE)
Heck Fuente de Pd (0) + Base
Suzuki
Fuente de Pd (0) + Base
Stille Fuente de Pd (0)
Hiyama
Orden mecanístico:
1) O; 2) I; 3) Rotación Interna ; 4) sin-BE; 5) RE
Orden mecanístico:
1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanístico:
1) O; 2) T; 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Fuente de Pd (0) + Bu4NF
Orden mecanístico:
1) O; 2) T (de Si «ato»); 3) Isomería trans-cis; 4) cis-RE
Sonogashira
Fuente de Pd (0) + Fuente de Cu (I) + Base
Orden mecanístico:
(alquiniluro de cobre)
Buchwald-Hartwig
1) O; 2) T (con alquino-Cu); 3) Isomería trans-cis;
4) cis-RE
Fuente de Pd (0) + Base
Orden mecanístico:
1) O; 2) Intercambio de ligando (cf I) 3) RE
Tsuji-Trost sustitución p-alilica Fuente de Pd (0)
+ Nu-H
LG grupo saliente
Wacker Fuente de Pd (0)
Orden mecanístico:
Doble desplazamiento a
través de un
intermediario
h3-Pd
+ H 2O
Orden mecanístico:
1) I con ataque
nucleofílico concertado
por H2O; 2) BE: 3)
tautomería ceto-enólica
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo Orden mecanístico:
1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2]
3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
Orden mecanístico:
1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2]
3) retro [2 + 2]
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Orden mecanístico:
1) Intercambio de ligando x 2
(coordinación alquino) ; 2) O
3) I (alqueno) ; 4) I (CO);
5) migración; 6) RE
Eliminación reductiva
Adición oxidativa
Reactivo borónico u otro reactivo organometálico
Fuhrhop y Li identifican al siguiente intermediario como un sintón a1:
i.e.
Reacción de Heck
O
CCH3
+
Br
O
CCH3
Pd(PPh3)4
CH2
CH2
(CH3CH2)3N
Pd(PPh3)4
(CH3CH2)3N
El haluro debe ser arilico o vinilico
CH CH2
CH3O
Reacción de Stille
Br
Pd(Ph3)4
+
H2C CHSn(CH 2CH2CH2CH3)3
OTf
+ Sn(CH2CH2CH2CH3)4
CH
CH2
THF
Pd(Ph3)4
CH2CH2CH2CH3
THF
El haluro debe ser arilico, vinílico o bencílico
228
Acoplamiento de Suzuki
CH2
Br
H3C
+ CH3CH2CH2
Br
H O
+ CH3CH C B
O
O
B
O
Pd(PPh3)4
CH2
CH2CH2CH3
NaOH
Pd(PPh3)4 H3C
CH CHCH3
NaOH
El haluro debe ser arílico, vinílico o bencílico
229
Acoplamiento de Stille
Garsubelina A
[1,1′-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)
METATESIS DE OLEFINAS
Garsubelina A
El poder de las reaccion es de metatesis: síntesis de laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer
¿Cuál debe ser el análisis en el caso de las relaciones disonantes?
Recuerde considerar la posibilidad de:
Desconexiones por radicales
Procesos basados en reacciones redox
Reconectar anillos
Alternar la reactividad: umpolung o inversión de la reactividad reversible
Desde el punto de vista retrosintético, si una desconexión es considerada como estratégica,
pero no es permitida por el grupo funcional presente, la sustitución de dicho grupo por uno
equivalente que si permita dicha desconexión, se convierte en una submolecula objetivo.
Obviamente, esta operación requiere una etapa de síntesis (FGI) que permite invertir
(umpolung) la reactividad: pasar de un aceptor a un donador o de un donador a un aceptor
UMPOLUNG CARBONILO: ACILANIÓN
ENOLATO UMPOLUNG: CATIÓN a-CARBONILO
Sintón formilmetilo
Con frecuencia
reacciones no
deseadas
Sintón formiletilo
Las espongistatinas: Productos Naturales arquitectónicamente complejos.
Análisis por concepto umpolung
Wittig
Macrolactonización
Alquilación
Espongistatina 1
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, No. 1, 191-195
Organic Letters, 2002, 783
Fragmento A-B
Relaciones 1,3 -consonante: ¿La reacción Aldol podría ser la respuesta? Si podría ser, pero
se puede imaginar otra desconexión
Fragmento C-D
Fragmento A-B
1HMPA: hexametilfosforotriamida, se usa como un agente de coordinación de
litio y otras sales metálicas. Se utiliza para disociar reactivos organometálicos
de litio, mejorando la nucleofilicidad y basicidad del anión.
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
Los compuestos organometálicos tienen al menos un enlace carbono a metal, de
acuerdo a la mayoría definiciones. Este enlace puede ser
1) Un carbono unido directamente al metal (enlace σ)
2) A través de un complejo metálico (enlace π ). Se incluyen en este tipo de
compuestos a los que contienen un enlace metal con hidrógeno, así como algunos
compuestos que contienen elementos no metálicos (metaloide) unidos a carbono.
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
1760
Louis Claude Cadet
Sintetizó metil arsénico, relacionado con cacodilo
1827
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
El primer complejo metalico identificado como un compuesto
organometálico fue una sal, K(C2H4)PtCl3, obtenida por William
Zeise en 1825 por medio de la reacción de etileno con cloruro de
platino (II).
William Christopher Zeise
(1789 – 1847)
Sal de Zeise: tricloro(eteno) platinato (II) de potasio
No fue hasta mucho más tarde
(1951-1952) que la estructura
correcta del compuesto de Zeise
fue reportada en conexión con la
estructura
del
metaloceno
conocido como ferroceno
1848
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS
Edward Frankland descubrió el dietil zinc
Edward Frankland
(1825 – 1899)
1863
Prepararon organoclorosilanos
SiCl4 + (k/2)ZnR2 → RkSiCl4-k + (k/2)ZnCl2
Charles Friedel
(1832 – 1899)
James Crafts
(1839-1917)
1890
Ludwig Mond descubrió el Ni(CO)4,
Ludwig Mond
(1839 – 1909)
1899
Introducción del reactivo de Grignard
(compuestos de organomagnesio)
François Auguste Victor Grignard
(1871 -1935)
1900
CO2 + 4 H2 → CH4 + 2 H2O + energy
∆H = −165.0 kJ/mol
Catalizador de Ni
Paul Sabatier
(1854 – 1941)
1909
Paul Ehrlich introduce
Salvarsan en el tratamiento de
la Sifilis
1912
Premio Nobel de Química a Victor Grignard y Paul Sabatier
1930
Henry Gilman trabajó en química de cuprato de litio
1951
Walter Hieber recibió el premio Alfred Stock por su trabajo
en química de metal carbonilo
1951
Descubrimiento del Ferroceno
Se preparó primero involuntariamente . En 1951 , Pauson y Kealy de la Universidad de
Duquesne informaron de la reacción de bromuro de magnesio ciclopentadienilo y
cloruro férrico con el objetivo de acoplar oxidativamente el dieno para preparar
fulvaleno
1963
Premio Nobel de Química a Karl Ziegler y Giulio Natta por el catalizador Ziegler-Natta
TiCl4 como ingredient e activo y MgCl2 como soporte
1968
Reacción de Heck
Richard Heck
( 1931 )
1973
Premio Nobel de Química a Geoffrey Wilkinson y Ernst Otto Fischer por los compuestos
sandwich
Geoffrey Wilkinson
(1921 - 1996)
Ernst Otto Fischer
1918 – 2007)
2005
Premio Nobel de Química a
Richard R. Schrock (1945,)
Yves Chauvin
(1930 – 2015)
Robert H. Grubbs
(1942,
Metatesis de alquenos catalizada con metales
2010
Premio Nobel de Química
Richard Fred Heck
(1931,)
Eiichi Negishi
(1935,)
Akira Suzuki
(1930,)
A partir de la década de 1920 se patenta su uso mezclándolo con la gasolina como
un refuerzo octanaje, gracias a lo cual la compresión del motor se eleva
sustancialmente, lo que a su vez aumenta el rendimiento del vehículo o el ahorro de
combustible
Algunas propiedades comunes de los compuestos organometálicos son puntos de
fusión relativamente bajos, insolubilidad en agua, solubilidad en éter y en otros
disolventes relacionados, toxicidad, oxidables y una alta reactividad.
323.44 g·mol
−1
Masa Molar
Apariencia
Líquido incoloro
Densidad
1.653 g cm
Punto de fusión
−136 °C (−213 °F; 137 K)
Punto de ebullición
84 °C (183 °F; 357 K)
15 mmHg
Índice de Refracción
1.5198
−3
Actualmente esta prohibido su uso en los Estados Unidos
Nomenclatura
Los compuestos organometálicos normalmente se nombran como metales
sustituidos, por ejemplo, de alquilo metal o haluros de alquilo metálicos.
Compuestos de organomagnesio se denominan generalmente como reactivos
de Grignard . Ejemplos : CH3Li = metil-litio , CH3MgBr = bromuro de metil
magnesio.
Propiedades Físicas:
los compuestos organometálicos generalmente se mantienen en disolución en
disolventes orgánicos debido a su alta reactividad (especialmente con H2O , O2 etc.)
Estructura:
organosodio y compuestos organopotasio son esencialmente compuestos iónicos.
Organolitiados y organomagnesio tienen como enlace entre un átomo de C y el metal:
C-M Estos son enlaces covalentes polares debido al carácter electropositivo de los
metales. Observe las electronegatividades de los metales Li , Na, K y Mg comparado
con C y los otros átomos ( por ejemplo, N , O, F , Cl , etc ). Vea cómo el átomo de C es
más electronegativo que el metal
Tabla periódica de parcial con Electronegatividades de Pauling
Cloruro de metilo
Menor
densidad
electrónica
Mayor
densidad
electrónica
Metil litio
Mayor
densidad
electrónica
Bromuro de metil magnesio
Menor
densidad
electrónica
Menor
densidad
electrónica
Mayor
densidad
electrónica
En el haluro de alquilo , el grupo metilo
tiene una densidad de electrones
inferior ( azul), y es un electrófilo
Cloruro de metilo
En el metil-litio, el grupo metilo tiene
mayor densidad de electrones (rojo) y
es un nucleófilo
Metil litio
En el bromuro de metil magnesio, el
grupo metilo es menos rico en
electrones que metil-litio
Bromuro de metil magnesio
Por lo tanto, los compuestos organometálicos de carbono reaccionan como ricos
en electrones, es decir, como carbaniones: funcionarán ya sea como bases o
nucleófilos . Es razonable pensar que estos compuestos organometálicos como
R:- M +
BASICIDAD
La siguiente escuación representa la pérdida de protón de un hidrocarburo para
formar un carbanión:
Hidrocarburo
Carbanión
Los compuestos organolitiados y de organomagnesio son bases fuertes
ya que la carga negativa se encuentra sobre el carbono. Los carbaniones
simples son bases fuertes, (ver pKa a continuación) ya que el C no es
muy electronegativo (en comparación con N o O)
Compuesto
Estructura
pKa
2-metilpropano
71
Etano
62
Metano
60
Eteno
45
Benzeno
43
Amoniaco
36
Etino
25
Etanol
16
Agua
15.7
La tabla muestra los pKa de una selección de representante sistemas. Tenga en cuenta que los
hidrocarburos son ácidos muy débiles, lo que implica que los carbaniones serán bases fuertes.
• Los compuestos organolitiados se forman por la reacción
de haluros de alquilo con el metal de litio.
• Los disolventes típicos son éter dietílico anhidro pero
normalmente pentano o hexano también se pueden
utilizar.
• El grupo alquilo puede ser primario , secundario o
terciario.
• Reactividad del haluro : I> Br > Cl
• R puede ser alquilo , vinilo o arilo
• Se pueden utilizar otros metales del Grupo I (Na, K) en
lugar de Li
• Los compuestos organomagnesio se forman por la
reacción de haluros de alquilo con magnesio metálico.
• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico
anhidro o tetrahidrofurano.
• El grupo alquilo puede ser primario, secundario o terciario.
Reactividad de haluro : I> Br > Cl
• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.
En presencia de ácidos débiles (como los alcoholes), RLi y RMgX se
protonan dando el hidrocarburo .correspondiente (ácido conjugado)
Preparación de Reactivos de organocobre
• Los reactivos de organocobre más útiles son los
dialquilcupratos de litio, R2CuLi
• Los dialquilcupratos de litio se forman por la reacción de 2
equivalentes de un organolitio con un haluro de cobre (I).
• Los disolventes típicos son normalmente éter dietílico
anhidro o tetrahidrofurano.
• El grupo alquilo es generalmente primario. Con los grupos
Secundarios y terciarios son propensos a la
descomposición.
• Reactividad de haluro: I> Br > Cl
• R puede ser alquilo, vinilo o arilo.
1936
Henry Gilman preparó metilcobre
1941
Kharash descubrió la reacción de un reactivo de Grignard
con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adición-1,4 en
lugar de una adición-1,2
1952
Gilman investigó por primera vez los dialquilcupratos
Preparación de Reactivos de organozinc
• Reactivos organometálicos de cinc, RZnX, se preparan
de una manera análoga a la de los reactivos de
organomagnesio RMgX.
• Son mucho menos reactivos que RLi o RMgX a aldehídos
y cetonas.
• La aplicación más común de reactivos organometálicos
de cinc está en la reacción de Simmons -Smith
• Reactivos de Grignard, haluro de acetilén magnesio
(RC≡CMgX)
• Son preparados por una reacción ácido-base del acetileno
terminal con un segundo reactivo de Grignard.
• Los reactivos de haluro de acetilén magnesio reaccionan
de una manera similar a otros reactivos de Grignard.
1. Sustitución nucleofílica
Aplicación organometálica
R2CuLi con haluros de
alquilo o tosilatos para dar
alcanos
2. Adición nucleofílica
RLi o RMgX con
aldehídos o cetomas para
dar alcoholes 2os. ó 3os.
3. Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo
RLi o RMgX con ésteres
para dar a través de una
SNAC y una adición
alcoholes 3os
Limitaciones:
1) Compuestos de organolitio, RLi , y de organomagnesio, RMgX
a) Sustitución nucleofílica alifática
Los reactivos son típicamente demasiado básicos para ser utilizado en
reacciones de sustitución nucleófila con haluros de alquilo o tosilatos donde
tienden a causar reacciones de eliminación u otras reacciones secundarias.
b) Reacciones de adición con compuestos carbonílicos, epóxidos.
b) Sustitución nucleofílica de acilo se observa con mayor frecuencia con
ésteres.
2) Organocupratos , R2CuLi,
a) Sustitución nucleofílica alifática
Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin
eliminación.
b) Reacciones de adición.
Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehídos,
c) Sustitución nucleofílica sobre el grupo acilo.
Los R2CuLi no la presentan, aún con ésteres
Revisión reactivo de Grignard
R’ = alquilo, vinilo, arilo
Mg / éter
ó medio ácido
Procesamiento final típico para estas reacciones:
1) Diluir con ácido acuoso o
2) Cloruro de amonio acuoso
Reacciones de RLi y RMgX con Aldehídos y cetonas
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter o THF, seguido
de un tratamiento final con H3O+
• Los compuestos de organolitio o de Grignard reaccionan
con el grupo carbonilo, C = O, de aldehídos o cetonas
para dar alcoholes.
• Los sustituyentes en el carbonilo determinan la
naturaleza del producto alcohol.
• Solo el formaldehído da alcoholes primarios. Cualquier
otro aldehído da alcoholes secundarios.
• Las cetonas dan alcoholes terciarios.
•
El tratamiento ácido convierte una sal de alcóxido de
metal, en el alcohol deseado mediante una reacción
ácido-base simple.
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un
tratamiento final con H3O+
• Los reactivos acetiluro con el grupo
carbonilo,
C=O, de aldehídos o cetonas para dar
alcoholes.
• Los sustituyentes en el carbonilo dictan la
naturaleza del alcohol producto. Solo el
formaldehído da alcoholes primarios. Los
otros aldehídos dan alcoholes secundarios.
Las cetonas dan alcoholes terciarios.
• El tratamiento ácido convierte una sal de
alcóxido de metal en el alcohol deseado
mediante una reacción ácido-base simple.
Aplicaciones Sintéticas
nucleofilo
Sólo la reacción con el anión acetiluro
ofrece los medios para hacer un nuevo
enlace CC y una molécula más grande .
Se necesita un alquino terminal.
Es usual que estas reacciones se lleven a cabo en éter , seguido de un
tratamiento final con H3O+
• Ésteres carboxílicos, R'CO2R’' , reaccionan con 2
equivalentes de organolitio o reactivos de Grignard para
dar alcoholes terciarios.
• El alcohol terciario contiene 2 grupos alquilo iguales (R)
• .
• La reacción transcurre a través de una cetona
intermedia que luego reacciona con el segundo
equivalente del reactivo organometálico.
• Dado que la cetona es más reactiva que el éster, la
reacción no se puede utilizar para preparar cetonas.
Un reactivo de Grignard tiene un carbanión reactivo. Con el anillo de
oxirano
Bromuro de n-butilmagnesio
Resultado netos
1-hexanol
Alcóxido de magnesio
Nuevo enlace formado
El tamaño del grupo alquilo se incrementa por 3 carbonos
R-OH  R-X  R-Mg-X  R-CH2-CH2-OH.
El grupo funcional (OH) permanece en el extremo de la cadena. Se podría repetir
la secuencia
El ataque es bajo condiciones
SN 2
Con un oxirano sustituído
Nuevo enlace formado
Ejemplo de síntesis
Análisis Retrosintético
OH
OH
O
CH2CH=CH2
CH2=CH - CH2MgBr
La reacción de un nucleófilo con un
oxirano da un patrón:
HO-C-C-Nu. El ataque bajo condiciones
SN2 da una apertura anti.
La geometría Trans sugiere probar con
un oxirano. ¿Cual podría ser el
nucleófilo?
El grupo alilo deberá ser el nucleófilo
(usar un Grignard (o Gilman).
• Los Organo cupratos de litio, R2CuLi , reaccionan
con haluros de alquilo para formar un nuevo C-C ,
dando alcanos
• Los Yoduros de alquilo primarios son los mejores
sustratos, de otro modo la eliminación puede ser un
problema.
• El grupo R del cuprato puede ser arilo o vinilo.
• El grupo R ' en el haluro también puede ser arilo o
vinilo.
• No obstante que el mecanismo se ve como un SN2 ,
es más compleja y actualmente no se entiende bien.
Reacciones del Reactivo de Gilman
Reacción de acoplamiento: se usa para formar nuevos enlaces
C – C.
Resultado global: R-X + R’-X    R – R’
Detalles necesarios
Li
Formación del
reactivo de Gilman
CuI
R-Li
R-X
R2CuLi
electrófilo
R'-X
Siguiente paso:
R2CuLi
R - R'
Restricciones en el proceso
El grupo R del reactivo de
Gilman puede ser CH3, 1o (de
preferencia no 2o o 3o),
alílico, vinílico (poco usual),
arilo
Alquilo (no 3o), vinílico
nucleófilo
Reactivo de Gilman: particularmente útil en la reacción con
haluros de vinilo para formar alquenos
Dietil éter
O THF
trans
Se retiene la estereoquímica del alqueno
REACTIVOS DE GILMAN
En general son:
• Solubles
• Térmicamente inestables
• Es usual generarlos in situ
• Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer
el reactivo y / o llevar a cabo la reacción con el
sustrato es crítica para el buen éxito
• Se han descubierto su reactividad en forma
empírica
• Se pueden utilizar y para transferir prácticamente
cualquier carbono con hibridación sp2 o sp3
Debido a su baja basicidad, los diorganocupratos pueden llevar
a cabo reacciones de alquilación con una gran variedad de
electrófilos; generalmente con altos niveles de inversión y poca
eliminación
Reaccionan normalmente reaccionan por un mecanismo SN2 ', si es posible
ORDEN DE REACTIVIDAD
primario > secundario > > terciario
yoduro > bromuro > cloruro
haluros de alquenilo y triflatos funcionan tan bien, con retención de la configuración (
cis , trans)
RCOCl > aldehídos > tosilatos ~ epóxidos > yoduros > cetonas > ésteres > nitrilos
Algunos ejemplos
REACTIVOS DE GILMAN
Presentan reacciones de adición electrófilos conjugados α,β-insaturados; el
enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrófilos
• Cetonas – son las más reactivas, la rapidez se puede ver
ligeramente disminuída con sustitución en la posición α o β.
• Aldehídos – hay competencia con adición-1,2
• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez se ve
disminuída en forma dramática con sustitución en las posiciones α o
β
• Sulfonas - son sustratos competentes
• Ácidos carboxílicos - no reaccionan
• Derivados de ácidos carboxílicos - Amidas y anhídridos tienen un
uso limitado
• Ésteres – son menos reactivos que las cetonas, la rapidez disminuye
en forma dramática con sustitución en posiciones α o β
• La adición de ligandos de fosfina con frecuencia acelera a las
reacciones que presentan problemas de reactividad
Algunos ejemplos
Gilman y oxiranos
1. R2CuLi
HO
O
2. H2O, HCl
R
R es el reactivo de Gilman y es el nucleofilo (organometálico).
Debido al medio básico (el ácido destruye al reactivo de Gilman) el oxirano
no puede ser protonado. El ataque ocurre bajo condiciones SN2
Análisis Sintético
Similar al análisis del
reactivo de Grignard
1. R2CuLi
HO
O
2. H2O, HCl
R
Enlace recién formado.
Es importante su
posición relativa a la OH
Ejemplo de análisis retrosintético
Diseño de una síntesis usando oxiranos
El anillo de oxirano puede
estar en cualquier lado del
OH. Analizar las dos
posibilidades
El Nucleofilo puede venir
en una sola posición del
anillo del oxirano, en la que
el C no debe estar unido al
OH
OH
Ph
OH
OH
o
Ph
A la izquierda, localizado aquí.
Apertura del oxirano por aquí
El Nucleofilo forma este enlace
Ph
A la derecha, localizado aquí
La apertura del oxirano por
este lado.
O
(PhCH2)2CuLi
El Nucleofilo forma este enlace
2 rutas sintéticas
posibles
O
Ph
LiCu(CH2CH3)2
M = Li, MgBr o Cu
Rendimiento altos, adición-1,4 con >99 %
Tiempos de reacción cortos (< 1h)
Ejemplo de Síntesis
Proponga como llevar a cabo la siguiente transformación,
empleando tantos pasos como sean necesarios
Br
O
OCH3
O
TGT ó MO
OH
Br
O
OCH3
La oxidación
de un alcohol
2o forma una
cetona
OCH3
La relación de
un nucleofilo
(OCH3) luego
C-C y al final
OH. Usar un
oxirano
Los oxiranos
provienen de
alquenos
con
perácidos
Alquenos: a
partir de
haluros a
través de una
E2.
• Esta es la reacción más importante que implica un
reactivo orgánico de zinc.
• Se conoce como la reacción de Simmons–Smith.
• El yoduro de yodometil zinc se prepara generalmente
con Zn activado y Cu.
• El yoduro de yodometil zinc reacciona con un alqueno
para dar un ciclopropano.
• La reacción es estereoespecífica con respecto a al
alqueno (mecanismo concertado)
Los sustituyentes que se encuentran trans en el alqueno se
encuentran trans en el ciclopropano (y lo mismo para el alqueno
cis)
Carbenos, :CH2
Preparación de carbenos simples
1.
carbeno
2.
diclorocarbeno
Mecanismo de la a-eliminación
diclorocarbeno
Reacciones de Carbenos, :CH2 (no para síntesis)
Adición a dobles
enlaces
Inserción en un enlace
C-H
Formación del iluro
liquid
Reacción de Simmons Smith (para síntesis,
adición a alquenos para formar ciclopropanos)
CH2I2
+ Zn(Cu)

ICH2ZnI
Carbenoide,
propiedades similares
a los carbenos
Dietil éter
Metilénciclopentano
Espiro[4.2]heptano
Plantilla para reacciones
OH
OH
H
H
CH2I2
Zn(Cu)
¿Por que razón es
estereoespecífica,
al estar el anillo
del mismo lado
que el grupo OH?
H
H
estereoespecífica,
stereospecific as shown
ICH2ZnI
H
OH
H
Interacción con el metal
mantiene al carbenoide
en la parte superior
Estructura Electrónica carbeno
Orbital p vacío:
semejante a un
carbocatión
Estructura del orbital de
CH2 (metileno)
Par de electrones libre en un orbital
sp2, semejante a un carbocatión
Electrones apareados, singulete
Metileno Triplete y singulete
Forma dominante
en disolución
Forma dominante
en fase gaseosa
CH2N2
Carbeno
singlet
carbene
singulete
Carbeno
triplet
carbene
triplete
La rotación puede
ocurrir alrededor
de este enlace
pi electrons
Electrones p
CH2
+
stereospecific
addition
Adición
estereoespecífica
diradical
diradical
non-stereospecific
Adición no
estereoespecífica
• En general, la transformación C=C a H-C-C-OH
• Este es un método alternativo para la hidratación de alquenos para dar
alcoholes
• Los reactivos típicos son el acetato de mercurio, Hg(OAc)2 en THF
acuoso
• Problema: la toxicidad tan alta de los compuestos de mercurio
• Regioselectividad de acuerdo a la regla de Markovnikov (el producto es
el alcohol más sustituido) .
• La reacción no es estereoselectiva
La reacción procede a traves de la
formacion del ion mercurinio
Azúcares como materiales de partida quirales: algunos ejemplos
de enfoque retrosíntesis
TROMBOXANO B2
SWAINSONINA
D-glucosa
D-manosa
Elaboración de la glucosa en la síntesis de tromboxano B2
Elongación
de la cadena
Formación
enlace C-C
inversión
desoxigenación
Tromboxano B2
Elongación
de la cadena
D-glucosa
Síntesis de tromboxano B2
Retrosíntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona
ozonólisis
Retrosíntesis de un intermediario para la carbaprostaciclina
Retrosíntesis de Minaprina (antidepresivo)
Swainsonina, síntesis descrita por Fleet
Swainsonina
Se requieren dos
inversiones
D-manosa
La swainsonina es un derivado de la indolizidina que actúa como alcaloide
Se puede encontrar en la naturaleza en varias plantas llamadas locoweed en Estados
Unidos
(+)-Meroquinona síntesis descrita por Hanessian
Tetrahedron, 1990, 231
D-glucosa
(+)-Meroquinona
Es evidente que todos los grupos hidroxilo en la D-glucosa deben ser
destruidos en ruta hacia la construcción del esqueleto de carbono de la
(+)-Meroquinona, que puede ser considerado como un procedimiento
estereoquímicamente de desperdicio. Sin embargo, la estructura de la
D-glucosa es utilizado en forma eficiente para instalar los dos
sustituyentes vecinales por una secuencia estereocontrolada de un solo
paso de adición conjugada y atrapando el enolato, en un protocolo en
un enona fácilmente disponible
Pure & Appl. Chem. 1993, 1189
Otros materiales quirales de partida: aminoácidos, hidroxiácidos,
terpenos
Estructura
hidrocarbonada
Amino ácidos
Acíclica
(excepto prolina)
3 a 6 átomos de
carbono
Hidroxiácidos
Acíclica
3 a 4 átomos de
carbono
Terpenos
Acíclica
Cíclica
Centros
asimétricos
Sentido de la
quiralidad
Funcionalidad
secuencial
1ó2
En general
L
a-aminoácido
Ácido a-amino o bsustituído
1ó2
En general
1ó2
Combinaciones
RóS
a-hidroxi ácido
a,b-dihidroxiácido
RóS
Enona
cetona a-sustituída
Algunos ejemplos de retrosíntesis con casos individuales de
aminoácidos, terpenos y los hidroxiácidos
AMINOÁCIDOS
CEFALOSPIRINA
Cisteína
HIDROXIÁCIDOS
Leucina
TETRAHIDROLIPSTATINA
Ácido L-málico
TERPENOS
d,l-sirenina
Geraniol
Obtención de Cefalosporina C, sintetizada por Woodward
CEFALOSPIRINA
Cisteína
Esta posición requiere de una
posterior funcionalización