Mediadores Químicos Mediadores Químicos
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FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN UNAM Definición Conceptos • Respuesta de carácter defensivo • El proceso inflamatorio eventualmente es perjudicial • Inflamación en el tejido conjuntivo vascularizado = histión • Intimamente relacionada con la curación y reparación • Sin inflamación: cualquier infección podría ser fatal o heridas podrían no curar • Inflamación y reparación pueden ser peligrosas para el individuo (anafilaxis o inflamaciones inapropiadas como artritis reumatoide) • Es un proceso complejo y continuo suma de varias reacciones interdependientes: vascular – sanguínea, celular – fagocitaria y tisular, provocado en los tejidos vivos de los vertebrados por la presencia de un agente irritante, viable o no viable, exógeno o endógeno, y presenta una respuesta básica, elemental y fundamental, en virtud de la cual el agente tiende a ser localizado, destruido y eliminado. Sección Ciencias de la Salud Animal: PATOLOGÍA Exudado Fluidos Células Suero Plasma Neutrofilos Eosinofilos Basofilos Linfocitos-Cel. Plasmaticas MonocitosMacrófagos Cel. Epiteloides Cel. Gigantes Fibroblastos Cel. Parenquimatosas Función Método ITIS Diluir Localizar Edema Fibrina Destruir Inmunidad celular y humoral Complemento Remover Reparar Fagocitosis Regeneración Fibrosis • • • • • • • Riñón Hígado Utero Ombligo Ovario Pene Pulmón • • • • • • • Nefritis Hepatitis Metritis Onfaloflevitis Oforitis Balanitis Neumonia Inflamación no es sinónimo de infección Calor – Leve – Moderado – Severo • Distribución – Focal – Multifocal – Difuso • Velocidad de desarrollo – – – – Tumor Dolor Perdida de la función Propiedades generales Clasificación • Grado de severidad Rubor Hiperagudo Agudo Subagudo Crónico Polimorfonucleares = Exudativo Mononucleares = Proliferativo Mediadores Químicos • Origen: – Plasma – Células (fijas o migratorias) • Actividad: – Receptores • Segundo mensajero • Amplificación-regulación • Tipo celular • Vida media corta. • Efectos beneficiosos y perjudiciales – Acción directa •1 Plasma Sistema del complemento Sistema de la coagulación Sistema fibrinolítico Nombre del mediador Origen Función Aumento de permeabilidad Vasodilatación periférica Sustancia activadora del Dolor plasminógeno, calicreina, Quimiotáctico para neutrófilos, bradicinina basófilos y monocitos (calicreina) Aumento de permeabilidad por anafilotoxinas C3a - C3b C5a - C5b Quimiotáctico para neutrófilos C567 y macrófagos Opsoninas (C3b - C5b) Aumento de permeabilidad Factor XII Hageman, Quimiotáctico para fibrinopéptidos, productos polimorfonucleares de la degradación de la Activación del complemento fibrina Contracción de musculo liso Aumento de permeabilidad Plasmina Activación del complemento Aminas vasoactivas Tejidos Origen Sistema de las cininas Derivados del ácido araquidónico Nombre del mediador Función Aumento de permeabilidad Vaso dilatador Contracción de musculo liso Quimiotáctico para eosinófilos Aumento de permeabilidad Dolor Prostanglandinas, Leucotrienos, Tromboxanos Broncoconstricción Contracción musculo liso Histamina, Serotonina (5-hidroxitritamina) Compuestos lisosomales Proteinas ácidas, básicas y neutras Citocinas Linfocinas, Monocinas, Interleucinas, Quimiocinas Aumento de permeabilidad en forma directa o por activación del complemento, cininas o degranulación de celulas cebadas • Serotonina – Plaquetas, células enterocromafines – Liberación: • Agregación plaquetaria • FAP Factores de la coagulación • Liberación de fibrinopéptidos: Basófilos y Neutrófilos – Aumento de la permeabilidad vascular – Actividad quimiotáctica – Células cebadas/basófilos – Otras: neutrófilos, monocitos, cél. endoteliales Plaquetas • Acciones: – Vasodilatación/vasocontricc ión – ↑↑↑ permeabilidad – Adhesión/quimiotaxis/activ ación leucocitaria • Histamina (Rc H1) – Células cebadas, plaquetas, Basófilos. – Degranulación: • Agentes físicos • Fijación de anticuerpos • Anafilotoxinas :C3a-C5a • Proteínas leucocitarias • Neuropéptidos • Citocinas: IL-1, IL-8 Quimiotáctico para neutrófilos Activar, Potencializar, Inhibir, Sinergizar la respuesta inflamatoria Factor activador de plaquetas • Factor derivado de fosfolípidos de membrana • Producido por: Aminas vasoactivas • Trombina: – ↑ adhesión leucocitaria – Proliferación de fibroblastos • Plasmina: – Activación de C3 Deg. Y RIP Leuc. Dolor Cont. Musc. Liso Quimio. Leucocitos Degr. de cel. Cebadas C5a Eventos leucocitarios. Cininas • Activación del factor de Hageman (XIIa): – Contacto con colágeno, membrana basal – Calicreína – HMWK • Liberación de bradicinina: – ↑ permeabilidad capilar • Calicreína: – Quimiotaxis – Conversión directa de C5 → C5a Cont. De Musc. Liso Sistema del complemento • Objetivo: – Complejo de ataque de membrana (MAC) = lisis celular = formación de canales transmembrana (C5-9) – Inmunidad contra microorganismos – Elemento clave = activación de C3 • Inflamación: – Aumento de la permeabilidad vascular (C3a, C5a, C4a) – Adhesión y quimiotaxis (C5a) – Opsonización (C3b) •2 Citocinas IL-1/FNTα • Macrófagos activados • Estímulos: • Polipéptidos • Importantes en el proceso inflamatorio: – – – – – – IL-1 – FNT – IL-8 Endotóxinas Inmunocomplejos Toxinas Agentes físicos Proceso inflamatorio • Efectos autocrino, paracrino y endocrino: – Acción endotelial (activación endotelial) – Acción fibroblástica (curación) – efectos sistémicos , Fiebre IL-1/FNTα IL-8 • Macrófagos activados, células endoteliales y radicales libres • Secreción: – IL-1 y FNT-α • Acciones: – Quimiotaxis – Activación de neutrófilos Radicales libres derivados del oxígeno • • • • Leucocitos Liberados al espacio extracelular Sistema NADPH - generación de superóxido Acciones: – ↑ permeabilidad capilar – Inactivación de antiproteasas – Lesión celular • Interacción con antioxidantes Oxido nítrico • Radical libre soluble y gaseoso, citotóxico • Sintetizado por NOS: – L-arginina, O2 y NADPH • Secretada por endotelio (eNOS), neuronal (nNOS) y citocinas (iNOS) • Efectos: – Vasodilatación – ↓ agregación y adhesión plaquetaria Constituyentes lisosómicos de leucocitos • Proteasas cationicas: ↑ permeabilidad directa o por degranulación de células cebadas, quimiotaxis para monocitos, inmovilización de neutrófilos. • Proteasas acidas: Degradación de membrana basal, activación de leucocinina (plasma), quimiotaxis para neutrófilos. • Proteasas neutras: Degradación de colágena, elastina, mem basal, cartilago y fibrina, activaciópn del complemento (C3 y C5), cininas (bradicinina: ↑ permeabilidad) •3 Neutrófilos Neutrófilos Células Inflamatorias Neutrófilos • Quimiotaxis: – Sustancias producidas por bacterias – C5a y C567 del complemento – Plasmina – Tripsina – Proteasas – Calicreina – Fibrinopeptidos – Colagena – Prostanglandinas – Proteasas – Prod. de células necrosadas Basófilos • Son los mas escasos en la sangre • Gránulos basófilos metacromaticos • 10 µ de diámetro. • Gránulos con histamina, serotonina y heparina • Degranula por acción Ag-Ac Cel. Fagocitarias de vida corta, redondas 10 – 12 µ de diámetro Núcleo lobulado (maduros), o en banda (inmaduros) Primera línea de defensa Son las primeras células en aparecer en las inflamaciones agudas • ↓ pH ácidos • • • • • • • • • Pirógenos Quimiotaxis Motilidad y fagocitosis Gránulos: – Azurofilos: Enzimas lisosomales y peroxidasas – Específicos: Fosfatasa alcalina, lisosima y lactoferrina Eosinófilos • Actividad fagocítica y citotoxica para algunos parásitos • Producen sustancias que regulan la respuesta inflamatoria: histaminasas, arilsulfatasa B (SRL-A), fosfolipasa D (PAF), prostanglandina E (bloquea la degranulación de las células cebadas vía AMPc Cel. Cebadas • 30 µ de diámetro. • Histamina, triptasa y quimasas. • Tejido conectivo, mucosas, piel, intestino y terminaciones nerviosas. • Quimiotacticos: neutrofilos, eosinofilos y linfocitos. • Receptor IgE. Eosinófilos • Quimiotaxis – Productos bacterianos – Polipeptidos del complemento – Histamina – SRL-A – Sust. liberadas por antígenos – Toxinas parasitarias Diferencias • 1º- Los basófilos viven en sangre periférica y los mastocitos en el tejido conectivo y mucosas. • 2º- Los basófilos tienen núcleo bilobulado y los mastocitos núcleo sencillo. • 3º- El diámetro de los basófilos es de 10 micras y los mastocitos llegan a las 30 micras. • 4º- Los basófilos tienen gránulos de glucógeno y los mastocitos no. • 5º- Los gránulos en los mastocitos son más pequeños y están en mayor número. •4 Monocitos • 15-18-20 µ de diámetro, núcleo voluminoso y redondeado de cara abierta • Motilidad, gránulos (hidrolasas ácidas) • Presentador de Ag, ↑ pH ácidos • Cel. gigantes = fagocítica • Cel. epiteloides = secretora Linfocitos Monocitos • Quimiotaxis – Productos bacterianos – Heparina, C5a, Plasminógeno – Plasmina, Trombina, Calicreina – Prot. cationicas de neutrófilos – Prod. de células necrosadas T Citotóxicas Linfocitos Plaquetas • Receptores en la superficie para integrinas • Granulaciones alfa: • Quimiotaxis – Antígenos virales – Interleucina 1 – Linfocinas Citoesqueleto – Expresan adhesión de la selectina P a sus membranas – Fibrinógeno, fibronectina, factor V, factor de Von Willebrand, factor plaquetario 4, factor del crecimiento derivado de plaquetas. • Granulaciones epsilon: – Nucleótidos de adenina, calcio ionizados, histamina, serotonina y epinefrina. Reconocimiento Lisis Membrana Fibroblastos • Fusiformes • Sintesis de colágena tipo 1. • Reparación. Patogenia de la inflamación EVENTOS VASCULARES •5 Estímulo irritante 2.- Dilatación arteriolar 1.- Vaso constricción arteriolar pasajera • • • • Abertura de nuevos lechos vasculares Comienza inmediatamente. Segundos hasta 5 minutos. Adrenalina – Neurógeno. Reflejo y no siempre se presenta. Hiperemia activa Aumento de permeabilidad vascular • La finalidad es llevar al sitio de lesión los mecanismos de defensa del organismo. • Salida de un líquido rico en proteínas (exudado). • ¿Cómo? – Pasivo: Congestión en la circulación venosa • A) por la lesión misma (↓ proteínas). • B) por la hiperemia y la congestión. – Actívo: • A) Histamina Permeabilidad vascular e inflamación Retracción de uniones intercelulares • Mecanismos de aumento de la permeabilidad: – – – – – Contracción de células endoteliales (vénulas) Retracción de las uniones intercelulares Lesión endotelial directa Acción leucocitaria directa Regeneración endotelial 3.- Eventos Leucocitarios • • • • • • Marginación Rodamiento Adhesión - Pavimentación Transmigración Quimiotaxis Fagocitosis • • • • Reversible Comienzo tardío (4-6 h) y mayor duración (24 h) Frecuencia desconocida Reorganización del citoesqueleto y de los mecanismos de unión intercelular • Mediadores químicos: citocinas (IL-1, FNT, IFN-γ) Adhesión leucocito-endotelio Molécula endotelial Receptor leucocitario Función principal P-selectina PSGL-1 Rodamiento E-selectina PSGL-1 y ESL-1 Rodamiento ICAM-1 LFA-1 y MAC-1 Adhesión VCAM-1 VLA-4 Adhesión GlyCam-1 L-selectina Rodamiento y Adhesión •6 Fagocitosis • Reconocimiento y fijación • Englobamiento • Destrucción o degradación Factores que influyen en morfología del PI Proceso inflamatorio Morfología Tumefacción y enrojecimiento / Exudado Trasudado = Formas de inflamación Formas de inflamación • Intensidad de la reacción • Etiología • Organo o tejido involucrado Sistematización del proceso inflamatorio • Clínica: • Morfología: – Aguda – Subaguda – Crónica – Exudativa – Proliferativa Edema inflamatorio • Inflamación exudativa – Inflamación serosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa • Tipo especial: – Inflamación pseudomembranosa – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales • Inflamación exudativa – Inflamación serosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa • Tipo especial: – Inflamación pseudomembranosa • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema •7 Ampolla Pleuritis Serosa Formas de inflamación Laringitis Serosa o Catarral • Inflamación alterativa • Inflamación exudativa – Inflamación serosa mucosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa Pleuritis Serosa Colecistitis hemorrágica • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales • Tipo especial: – Inflamación pseudomembranosa – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Gastritis hemorrágica Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema Pleuritis hemorrágica Inflamación hemorrágica •8 Formas de inflamación Inflamación hemorrágica • Inflamación alterativa • Inflamación exudativa – Inflamación serosa mucosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa Pericarditis fibrinosa • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales • Tipo especial: – Inflamación pseudomembranosa – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Pericarditis fibrinosa Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema Pericarditis fibrinosa Formas de inflamación Exudado fibrinoso + leucocitario • Inflamación alterativa • Inflamación exudativa – Inflamación serosa - mucosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa Periesplecnitis fibrinosa Pseudomembranas • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales • Tipo especial: – Inflamación pseudo-membranosa – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema •9 Pseudomembranas Pseudomembranas Colitis pseudomembranosa Colitis pseudomembranosa (HE, x100) Pseudomembranas Formas de inflamación • Inflamación alterativa • Inflamación exudativa fibrina – Inflamación serosa - mucosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa • Tipo especial: – Inflamación pseudo-membranosa • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales – Inflamación purulenta: • Tipos especiales: – – – – – Inflamación purulenta=supurativa Peritonitis purulenta=supurativa Flegmonosa Foco supurado Gangrenosa Absceso Empiema Inflamación purulenta=supurativa •10 Exocitosis leucocitaria (colecistitis aguda, HE, x400) Bronconeumonía purulenta (HE, x100) Pielonefritis purulenta (PASM, x400) Meningitis purulenta Meningitis purulenta Vasculitis purulenta Vasculitis purulenta con trombosis (HE, x100) Pericarditis purulenta Peritonitis purulenta •11 Formas de inflamación • Inflamación alterativa • Inflamación exudativa – Inflamación serosa - mucosa – Inflamación hemorrágica – Inflamación fibrinosa • Tipo especial: – Inflamación pseudo-membranosa – Inflamación purulenta: Abscesos pulmonares Abscesos hepáticos Absceso cerebral Microabscesos (HE, x200) Granuloma: etiología Células de la inflamación granulomatosa • Inflamación proliferativa: – Común – Ulcera – Formas especiales • Tipos especiales: – Flegmonosa – Foco supurado – Gangrenosa – Absceso – Empiema Absceso cerebral Proceso inflamatorio Inflamaciones especiales • Infecciones: tuberculosis, lepra, sífilis, actinomicosis, brucelosis, hongos • Reacciones de hipersensibilidad: enfermedad reumática, artritis reumatoide, granulomatosis de Wegener, alérgica (pulmón) • Cuerpos extraños • • • • Macrófago Célula epitelioídea Células gigantes Otras: linfocitos, células plasmáticas, PMN, fibroblastos, células endoteliales • Causa desconocida: sarcoidosis •12 Activación macrofágica TBC pulmonar TBC pulmonar TBC renal Granuloma epitelioídeo con centro caseoso Células epitelioídeas TBC miliar Arañazo de gato •13 Granuloma epitelioídeo Célula de Langhans Sarcoidosis Sarcoidosis Cuerpo extraño vegetal Granuloma por cuerpo extraño Evolución del Tejido Granulatorio Granuloma por cuerpo extraño REPARACIÓN TISULAR •14 RESOLUCION Y REPARACIÓN DE LA INFLAMACIÓN REGENERACIÓN • Resolución: eliminación del exudado y de las células necróticas mediante disolución enzimática y fagocitosis. • Reparación: sustitución de los tejidos necrosados o lesionados por células derivadas de los elementos parenquimatosos (regeneración) o conectivos del tejido afectado (cicatrización). Sustitución de los tejidos necrosados o lesionados por células derivadas de los elementos parenquimatosos. CAPACIDAD REGENERATIVA DE LAS CÉLULAS • Células lábiles: se multiplican durante toda la vida (células epiteliales de piel y mucosas, y células hemato-poyéticas y linfopoyéticas). • Células estables: conservan su capacidad para proliferar durante toda la vida, pero con tasa proliferativa disminuida bajo condiciones fisiológicas (células parenquimatosas del hígado, páncreas, riñón, suprarrenales y tiroides). • Células permanentes: pierden su aptitud para proliferar más o menos en el momento de nacer (neuronas del sistema nervioso central y músculo estriado). REABSORCIÓN DE EXUDADOS REPARACIÓN DE LAS HERIDAS REGENERACIÓN • • • • • RESTAURACIÓN CÉLULAS TEJ. GRANULATORIO FIBROSIS CICATRIZ CICATRIZACIÓN COMPLETA INCOMPLETA ESPECIALIZADAS T. CONJUNTIVO AUSENTE PRESENTE MÍNIMA O AUSENTE PRESENTE AUSENTE PRESENTE COMPONENTES DEL TEJIDO GRANULATORIO REQUISITOS PARA QUE SE REALIZE LA REGENERACIÓN. • Eliminación del agente causal. • Reabsorción del exudado (por vía linfática o por macrófagos). • Conservación de la trama reticular. • Regeneración del tejido destruido. REGENERACIÓN EN TEJIDOS LÁBILES (ETAPAS) • Fase exudativa • Regeneración del epitelio sobre la superficie denudada • Migración celular • Proliferación de las células migradas • Diferenciación • Maduración Tejido Granulatorio • Macrófagos. • Capilares de neoformación. • Fibroblastos. • Colágeno (tipo III y tipo I). • Otros. •15 • • • • • • • • ANGIOGÉNESIS CAPILARES DE NEOFORMACIÓN Tejido Granulatorio en Infarto del Miocardio FIBROBLASTOS Colágeno en Tejido Granulatorio Reciente Colágeno en Tejido Granulatorio Avanzado CICATRIZACIÓN POR PRIMERA INTENCION CICATRIZACIÓN POR SEGUNDA INTENCION Curación por Segunda Intención Mínima pérdida de tejido, sin infección bacteriana de importancia. Superficies enfrentadas con formación formación de pequeño coágulo que ocluye la incisión. Fase de inflamación aguda (neutrófilos y monocitos). Reabsorción. Regeneración epidérmica. Al tercer día, la lesión dérmica contiene fibroblastos y brotes capilares que migran desde los bordes de la herida. Al segundo o tercer día se comprueba la presencia de reticulina. En la 4ª semana: cantidad y concentración de los elementos celulares y vasculares disminuye. • • • • • • Bordes de herida separados con lecho y bordes rojos y tumefactos por el edema inflamatorio. Del piso de la herida exuda un líquido amarillo rosado con fibrinógeno y, por ende, coagula sobre la herida. Fases similares a curación por primera intención pero la curación debe progresar desde la base hacia arriba. Tejido granulatorio abundante (superficie muy roja, granular y frágil). Mayor retracción de la herida inducida por los miofibroblastos. Al principio la cicatriz es rosada, pero se torna pálida en los meses siguientes. •16 FACTORES DE CRECIMIENTO Familia Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF y TGF α). Factor de Crecimiento derivado de Plaquetas (PDGF). Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF): ácido y básico. Factor de Crecimiento Transformante β (TGF β ). Factor de Crecimiento Vascular Endotelial (VEGF). Angiopoietina (Ang). Factor de Crecimiento Insulina-simil (IGF). Factor de Crecimeiento de Hepatocitos (HGF). Factor de Crecimiento de Tejido Conectivo (CTGF). Factores de Crecimiento Estimulante de Colonias Mieloides (GMCSF, G-GSF, M-GSF, eritropoyetina). • Citoquinas: interleuquinas, TNF, interferon α y γ. • Factor de Crecimiento Neural (NGF). • • • • • • • • • • PRINCIPALES TIPOS DE COLÁGENO TIPO • I • • • • • • • • II III IV V VI VII VIII IX CARACTERÍSTICA DISTRIBUCIÓN Haces de fibras Gran resistencia a la tracción Fibrillas delgadas Fibrillas delgadas Amorfo Amorfo y finas fibrillas Amorfo y finas fibrillas Filamentos de anclaje Probablemente amorfo Posible rol en maduración de cartílago Piel (80%), hueso (90%), tendones y la mayoría de los órganos Cartílago (50%), humor vítreo Vasos sang, útero y piel (10%) Todas las membranas basales 2-5% de tejido intersticial y vasos Tejidos intersticiales Unión dermo-epidérmica Endotelio y memb. de Descemet Cartílago HERIDA QUIRÚRGICA: RESISTENCIA A LA TENSION • Inmediatamente después de suturada: 70% comparada con piel indemne (material de sutura). • A la semana, retirados los puntos de sutura: sólo 10% • Luego sube progresivamente hasta alcanzar el 70 a 80% de la resistencia con que permanecera durante el resto de la vida. Otros Factores de Crecimiento Fibras Colágenas • Interleuquina-1 (IL-1) y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) – Mitogénicos – Acción quimiotáctica sobre fibroblastos – Estimulan la síntesis de colágeno y colagenasa por parte de los fibroblastos. – Por lo tanto, fibrogénesis y remodelación del tejido conectivo en el proceso reparativo. – TNF muestra acción angiogénica in vivo. • Insulina, heparina, α-interferon, prostaglandina E2, nutrientes diversos, etc. Cicatriz Pulmonar FACTORES QUE INFLUYEN LA CURACION DE HERIDAS • Factores locales. 1. Tipo de lesión. 2. Tamaño de la lesión. 3. Localización de la lesión. 4. Irrigación de la zona dañada. 5. Infección. 6. Inmovilización - movilización. 7. Radiación. 8. Luz ultravioleta. Cicatriz Joven FACTORES QUE INFLUYEN LA CURACION DE HERIDAS • Factores sistémicos. 1. Estado circulatorio. 2. Infección sistémica. 3. Estado metabólico. 4. Alteraciones hormonales •17 ERRORES EN LA CICATRIZACIÓN 1.- Cicatrización Hipertrófica Queloide 2.- Cicatrización Queloide Hipertrófica Hipertrófica Queloide “ Poder ir en paz, la PATOLOGÍA a terminado…. ” •18
