Utilidad terapéutica directa de la biopsia del ganglio centinela en

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EDITORIALES
Utilidad terapéutica directa de la biopsia del ganglio
centinela en pacientes con melanoma
120.875
Carlos Ferrándiz y Cristina Mangas
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona.
Badalona. Barcelona. España.
Durante esta última década se ha ido desarrollando la técnica de la biopsia del ganglio centinela cuya utilidad como herramienta para la estadificación de los pacientes con melanoma primario de la piel está fuera de toda duda; de hecho,
la American Joint Committee on Cancer incluyó en su última reunión el estatus patológico del ganglio centinela como
uno de los criterios para una correcta clasificación en estadios del melanoma1. Por otra parte, también su valor pronóstico ha sido unánimemente aceptado a la luz de diversos
estudios que han puesto de manifiesto que el estado patológico del ganglio centinela es el factor pronóstico más importante para predecir el tiempo libre de enfermedad y supervivencia final de los pacientes con melanoma2-5.
Sin embargo, continúa siendo dudosa su utilidad terapéutica6. Teóricamente y aunque sólo sea por el potencial beneficio clínico de un diagnóstico temprano de cáncer, la
respuesta debería ser de que sí es razonable pensar que la
realización de la biopsia del ganglio centinela y las consecuencias que de ella se derivan, es decir, la linfadenectomía
regional selectiva, o sea, reservada sólo para los pacientes
que albergasen implantes metastásicos microscópicos en el
ganglio centilena, puede tener un efecto terapéutico directo.
Además, parece lógico pensar que la supervivencia a largo
plazo está inversamente relacionada con la carga metastásica en los ganglios regionales.
A pesar de lo expuesto por el momento, no hay una respuesta categórica, pues para ello se necesitaría resolver antes dos preguntas para las que por el momento tampoco
hay respuesta.
La primera haría referencia a si la diseminación linfática y/o
hemática de células tumorales implica la formación inmediata de metástasis con relevancia clínica. La respuesta se
desconoce, aunque sí podemos decir que al menos no
siempre es así, pues algunos pacientes y desarrollan metástasis clínicas tras más de 10-15 años de la exéresis del tumor primario7. Además, la detección de metástasis submicroscópicas o moleculares en el ganglio centinela mediante
la detección del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la
tirosinasa mediante retrotranscripción del producto de la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR) es muy elevada (70%) en la mayoría de los estudios y, sin embargo, muy
pocos de estos pacientes acaban desarrollando metástasis
clínicamente relevantes8-11. En este sentido, varios autores
argumentan que la biopsia del ganglio centinela podría incluso ser deletérea si asumimos que la presencia de algunas células en el ganglio pudiera actuar como una vacuna
para despertar la respuesta inmune del paciente12. Sin embargo, en este punto cabría argumentar que la técnica de
Correspondencia: Dr. C. Ferrándiz.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol.
Carretera del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 5-7-2005; aceptado para su publicación el 6-8-2005.
RT-PCR para la detección del ARNm de la tirosinasa es demasiado sensible, con alto porcentaje de falsos positivos y
que aún no se ha encontrado la técnica y los marcadores
que ofrezcan un adecuado perfil de sensibilidad y especificidad13.
La segunda pregunta sin resolver sería si la progresión de la
enfermedad sigue una senda ordenada o no, es decir, si realmente la diseminación linfática y hemática están interconectadas y son sucesivas, o bien son independientes, y entonces pueden ocurrir de forma simultánea.
Tampoco hay una respuesta clara al respecto y, probablemente, no sea posible tampoco hacerla uniforme para todos
los tumores, ni para todos los pacientes, debido a la propia
heterogeneidad del cáncer14,15. Dicho de otra forma, habrá
melanomas que producen metástasis de forma ordenada
pero otros no. No cabe duda de que si ambos procesos son
simultáneos, la linfadenectomía regional selectiva no será
de ninguna utilidad clínica, pero sí lo será en caso de que
sean procesos sucesivos y la enfermedad esté en este momento confinada al territorio ganglionar regional. A este respecto es conveniente señalar que hay más datos a favor de
esta última posibilidad. Es decir, la mayoría de series demuestran que no todos los pacientes con enfermedad locorregional acaban desarrollando metástasis a distancia y que,
por lo tanto, la linfadenectomía regional selectiva podría tener cierta utilidad terapéutica. Una de estas series analiza
los 11.000 pacientes de la base de datos de melanoma del
John Wayne Cancer Institut y encuentra una supervivencia
del 29% a los 25 años de seguimiento en aquellos a los que
se les había realizado una linfadenectomía regional terapéutica en comparación con una supervivencia del 42% en los
sometidos a linfadenectomía regional profiláctica que mostraron la presencia de implantes metastásicos microscópicos en algún ganglio16. En el mismo sentido apuntan los resultados de otro estudio basado en el banco de datos de
3.001 pacientes con melanoma y 20 años de seguimiento.
En él se identifican 466 que desarrollaron metástasis clínicas, de las cuales el 72% mostró enfermedad locorregional
como primer signo de progresión metastásica. Tras la linfadenectomía regional terapéutica, sólo el 59% de éstos desarrolló luego enfermedad metastásica a distancia, lo cual indica que el 41% no la presentaba cuando se les practicó la
linfadenectomía regional terapéutica. También fue importante el hecho de que el período ventana para la primera
metástasis regional fuera de 16 meses, frente a 25 meses
para la primera metástasis a distancia, lo que sugiere que
las metástasis ganglionares preceden a las distantes en la
mayoría de pacientes17.
De estos datos se puede deducir que no todo paciente con
metástasis regionales desarrolla metástasis a distancia y
que, por otra parte, las metástasis regionales preceden a las
metástasis a distancia en la mayoría de los casos, con lo
cual son datos indirectos de que la progresión tumoral parece seguir un orden que incluye primero los ganglios y luego
las metástasis a distancia.
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FERRÁNDIZ C, ET AL. UTILIDAD TERAPÉUTICA DIRECTA DE LA BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA EN PACIENTES CON MELANOMA
Además, hay ciertos indicios del valor terapéutico de la linfadenectomía regional selectiva. Así, en el estudio de Morton et al14, tras agrupar homogéneamente los pacientes según los factores pronósticos más importantes del tumor
primario, se pone de manifiesto que la supervivencia a los 5
años de los pacientes sometidos a linfadenectomía regional
terapéutica es del 51 frente al 73% en los sometidos a linfadenectomía regional selectiva, cifras que descienden, respectivamente, al 69 y al 32% de supervivencia a los 15
años, lo cual arroja unas diferencias del 22 y el 37% entre
los dos procederes a los 5 y 15 años.
Sin embargo, la mejor aproximación actual que tenemos
para tratar de dar respuesta a la pregunta sobre el valor terapéutico de la biopsia del ganglio centinela sería analizar la
utilidad terapéutica que ha demostrado la linfadenectomía
regional profiláctica, que hace muchos años se impuso con
la idea de que la eliminación temprana de metástasis subclínicas debería curar a muchos pacientes. Centrados en los
4 estudios prospectivos aleatorizados que se ocupan del
tema, dos de la Organización Mundial de la Salud, otro de la
Clínica Mayo y otro del Intergroup Melanoma Surgical Trial,
así como en un metaanálisis de los 4, se tendría que aceptar que la respuesta es negativa, considerando a los enfermos en su globalidad, aunque sería positiva en algunos
subgrupos de pacientes con determinadas características
en el tumor primario18-22.
Sin embargo, desde nuestro punto de vista no se debe ser
dogmático en las conclusiones de los citados estudios, pues
aparte del discutible diseño deberíamos preguntar primero
si la linfadenectomía regional profiláctica y la linfadenectomía regional selectiva son comparables, lo que probablemente no es así; como se apunta a continuación.
La linfadenectomía regional profiláctica, sin la práctica de
una linfogammagrafía preoperatoria previa, es un procedimiento ciego; se ha demostrado que alrededor del 30% de
melanomas drenan en territorios no esperados o muestran
drenaje en ganglios en tránsito o aberrantes que sin la linfogammagrafía son imposibles de localizar23. Además, la exhaustividad del estudio anatomopatológico del ganglio es
muy distinto en una u otra situación. A ello hay que añadir
que, dado que el 80% de los pacientes sin adenopatías clínicas no muestra micrometástasis en los ganglios regionales, no cabe esperar en ellos un beneficio terapéutico y restan, por tanto, potencia al efecto terapéutico en los análisis
estadísticos. Por último, la morbilidad asociada a la linfadenectomía regional profiláctica es considerable y no es comparable a la de la biopsia del ganglio centinela. Por tanto, no
creemos que los resultados de la linfadenectomía regional
profiláctica sean extrapolables a los de la linfadenectomía
regional selectiva, pues en ésta no se identifican los factores
citados.
No cabe duda, pues, que se deberá esperar a los resultados
del Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I para dar
una respuesta definitiva al respecto. En este estudio se recogen pacientes con melanoma sin evidencia clínica de metástasis, y tras seleccionar homogéneamente a los pacientes
según los factores pronósticos más importantes del tumor
primario se dividen en dos grupos: en uno, se les somete a
observación y en el otro, se les practica la biopsia del ganglio centinela con posterior linfadenectomía regional en caso
de detectar micrometástasis y observación en su ausencia.
La respuesta será que la biopsia del ganglio centinela tiene
utilidad terapéutica directa si el segundo grupo de pacientes
tiene una supervivencia final mayor que el primer grupo.
Mientras tanto, negarle un efecto terapéutico a la biopsia
del ganglio centinela en estas circunstancias sería como ignorar el efecto clínico beneficioso que tiene el diagnóstico
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temprano del cáncer. Por tanto, la respuesta a la pregunta
de si cabe esperar una utilidad terapéutica directa de la
biopsia del ganglio centinela en pacientes con melanoma
primario de piel podría ser afirmativa, aunque aún no ha
sido demostrada.
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