CBQ Clases Particulares

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS
Descripción de la lipólisis
Es la degradación oxidativa de los lípidos.
Los TAG cubren más de la mitad de las necesidades energéticas
del hígado, corazón y músculo esquelético en reposo.
Glicerol
Triacilglicéridos (TAG)
Lípidos de almacenamiento (Neutros)
Ácidos Grasos (AG)
La energía obtenida de la oxidación de AG es más del doble de la
correspondiente al mismo peso en proteínas o glúcidos.
Movilización de los TAG almacenados en
el tejido adiposo
Receptor
hormonal
Adipocito
AC
AMPc
TAG
Capilares
ATP
Kinasa
Señales
Hipoglicemia
↑ Adrenalina
↑ Glucagón
TAG
lipasa
ATP
Glicerol
Oxidación
de AG
La oxidación de AG no
ocurre en el cerebro.
Tejido Adiposo
La oxidación completa de AG tiene tres estapas
Etapa 1
β-Oxidación
Membrana externa
Cara externa
Citosol
Cara interna
Membrana interna
Cara interna
Cara externa
Matriz mitocondrial
Activación de los AG
Los AG deben ser activados en el citosol antes de ingresar a la mitocondria
ATP
AG
Citosol
Adenosina
Membrana
mitocondrial
externa
Acil graso-CoA sintetasa
H2O
Adenosina
PPi
Pirofosfato
inorgánico
hidrolasa
2 Pi
AG`º= -19 kj/mol
Se consumen
2 ATP
CoA-SH
AG`º= -15 kj/mol
Acil graso-adenilato
Acil graso-CoA sintetasa
AMP
Adenosina
Espacio
intemembrana
Acil graso-CoA
AG + CoA-SH + ATP acilgraso-CoA + AMP + 2Pi
AG`º= -34 kj/mol
Transporte de los AG
Espacio intermembrana
O
R-C
Membrana
mitocondrial
interna
Acil graso-CoA
Matriz mitocondrial
Carnitina
aciltransferasa II
S-CoA
Carnitina
CoA-SH
Carnitina
Carnitina
CoA-SH
Acilcarnitina/
carnitina
O
R-C
Carnitina
Acil graso-carnitina
Carnitina
aciltransferasa I
O
β-Oxidación
R-C
S-CoA
Acil graso-CoA
β-Oxidación
Palmitato 16 C
AG saturado de cadena par
Acilgraso-CoA con 2 C menos
FAD
FADH2
H2O
Acetil-CoA
Palmitoil-CoA
Miristil-CoA
Acil-CoA deshidrogenasa
1.
DESHIDROGENACIÓN
Acil-CoA
2. HIDRATACIÓN
acetiltransferasa
3. DESHIDROGENACIÓN
(Tiolasa)
4. TIÓLISIS
trans-Δ2-Enoil-CoA
CoA-SH
Enoil-CoA hidratasa
β cetoacil-CoA
NAD+
L-β-Hidroxiacil-CoA
β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa
NADH + H+
7 NADH
3
NADH
31 NADH
24
NADH
β-Oxidación 7 FADH15
2
FADH2CK 1
8FADH
FADH
2 2
8 Acetil-CoA
8ATP
1ATP
8ATP
Espacio intermembrana
Cc
MMI
I
Q
III
IV
II
O2
ETF
4H+
NADH
31 NADH
15 FADH2
8ATP
FADH2
ATP
2 H2O
sintasa
Pi
H+
ATP
ADP
77,5 ATP
Matriz mitocondrial
22,5 ATP
108 ATP -2 ATP (activación)
Palmitoil-CoA + 23O2 + 108Pi + 108ADP CoA + 106ATP + 16H2O + 16CO2
El glicerol se metaboliza en el hígado
Glicerol 3-fosfato
deshidrogenasa
Glicerol
kinasa
Glicerol
DHAP
L-Glicerol 3Ausente en el hígado fosfato
de rumiantes
Triosa fosfato isomerasa
Reflejo de lipólisis
hepática
H
O
C
Glucólisis
Citosol
H – C – OH
CH2-O-PO32-
GAP
La lipólisis está regulada alostérica y hormonalmente
↓ATP
ADP
+
↑ATP
Regulación
alostérica
ADP
Movilización de los AG desde
el Tejido adiposo al resto de
los tejidos excepto cerebro.
TAG Lipasa
Regulación
hormonal
Tejido adiposo
-
Adrenalina (estrés)
Glucagón (hipoglicemia)
Insulina (hiperglicemia)
Carnitina acil
transferasa I
Espacio íntermembrana
↑Malonil-CoA citosólico
(primer intermediario de la lipogénesis)
-
+
-
Determina la velocidad de
oxidación de los AG en la
matriz mitocondrial.
El Malonil-CoA citosólico es
determinante cuando el tejido se
encuentra en Lipogénesis
Descripción de la Lipogénesis
La Lipogénesis ocurre en el citosol.
Los AG se sintetizan a partir de Acetil-CoA citosólico.
Matriz
mitocondrial
Transportador de Citrato
CoA-SH
Citrato
Piruvato
Ciclo de
Krebs
Acetil-CoA
Citrato liasa
MMI
Acetil-CoA
Malato
ATP
Citrato
Citrato sintasa
Oxaloacetato
Citosol
Oxaloacetato
Transportador
de malatoα-cetoglutarato
Malato deshidrogenasa
Malato
Enzima málico
Piruvato
Transportador de Piruvato
NADP+
NADPH + H+
CO2
Descripción de la Lipogénesis
La formación de Malonil-CoA es catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa
Acetil -CoA
O
ADP Pi
-C
O
HCO3-
ATP
-C
CH3-C
O
S-CoA
O
O-C
O-
Biotina
carboxilasa
Proteína
portadora
de biotina
OO
Transcarboxilasa
-O
O
C- CH2-C
S-CoA
Malonil -CoA
Biotina
(Grupo prostético)
Acetil-CoA carboxilasa
Acetil-CoA carboxilasa
Acetil-CoA + CO2 + ATP Malonil-CoA + ADP + Pi
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
La Ácido graso sintasa es cargada con grupos acilo del Acetil-CoA y del Malonil-CoA
en pasos consecutivos.
Acetil -CoA
CH3-C
CoA-SH
O
S-CoA
O
HS
CH3-C
HS
S
KS= β-Cetoacil-ACP sintasa
KS
MT
ACP
AT
ER
AT= Acetil-CoA-ACP transacetilasa
KR
HD
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
O
O
-O
C- CH2-C
S-CoA
Malonil -CoA
O
O
CoA-SH
C- CH2-C
-O
S
O
HS
CH3-C
S
KS
MT
ACP
AT
ER
MT= Malonil-CoA-ACP transferasa
KR
HD
ACP= Proteína portadora
de acilos
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
Se necesitan 4 pasos para alargar en dos
carbonos una cadena de acil graso
1. CONDENSACIÓN
O
β-Cetobutiril-ACP
O
O
CH22-C
-C
CH3-CC- CH
-O
S
O
S
O
CH3-C
HS
S
KS
O
-O
MT
ACP
AT
ER
KS= β-Cetoacil-ACP sintasa
C
KR
HD
1
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
2. REDUCCIÓN DEL GRUPO CARBONILO
NADPH +
H+
O
CH3-C CH2-C
O
OH
β-Hidroxibutiril-ACP
S
HS
NADP+
KS
MT
ACP
AT
ER
KR= β-Cetoacil-ACP reductasa
KR
HD
2
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
3. DESHIDRATACIÓN
O
O
CH33-C
-CH-CH-C
CH
-CH2-C
OH
trans-∆2-Butenoil-ACP
S
S
HS
H2O
KS
MT
ACP
AT
ER
KR
HD
HD= β-Hidroxiacil-ACP deshidratasa
3
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
4. REDUCCIÓN DEL DOBLE ENLACE
NADPH + H+
O
CH
CH-C
CH33-CH
-CH2-CH
2-C
Butiril-ACP
S
HS
NADP+
KS
ACP
AT
ER
ER= Enoil-ACP reductasa
MT
KR
HD
4
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
Translocación del grupo butirilo
O
CH3-CH2-CH2-C
O
HS
S
CH3-CH2-CH2-C
S
HS
KS
MT
ACP
AT
ER
AT= Acetil-CoA-ACP transacetilasa
KR
HD
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
O
O
-O
C- CH2-C
1.
2.
3.
4.
S-CoA
Malonil -CoA
O
CH3-CH2-CH2-C
CONDENSACIÓN
REDUCCIÓN
DESHIDRATACIÓN
REDUCCIÓN
HS
S
MT= Malonil-CoA-ACP transferasa
KS
MT
ACP
AT
ER
KR
HD
Ácido graso sintasa
Acetil-CoA + Malonil-CoA + 2NADPH + 2H+ Grupo acilo saturado + CO2 + 2CoA-SH + 2NADP+ + H2O
La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa
O
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C
O
-O
O
C- CH2-C
CH3-CH2-CH2-C
O
O-
Palmitato 16 C
AG saturado de cadena par
S
S
Acetil-CoA carboxilasa
7Acetil-CoA + 7CO
7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi
KS2 + 7ATP
MT
Ácido graso sintasa
Acetil-CoA + 7Malonil-CoA + 14NADPH + 14H+ Palmitato + 7CO2 + 8CoA + 14NADP+ + H2O
ACP
AT
KR
+
+
8Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H
ER Palmitato
HD + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 14NADP + 6H2O
La síntesis de TAG requiere de la síntesis de ácido fosfatídico
Glucosa
Glicerol
DHAP
TAG
L-Glicerol 3-Fosfato
Acil
transferasa
O
CoA-SH
O
R2
ATP
1
O
1
R -C
S-CoA
CoA-SH
Acil
transferasa
AMP
+ PPi
CoA-SH
O
R -C
Acil-CoA
sintetasa
AMP
+ PPi
O-
CoA-SH
ATP
2
CoA-SH
O
2
R -C
S-CoA
O
CH2-O-C
R1
C-O-C-H
2CH2-O-P-O3
Ácido fosfatídico
R -C
Acil-CoA
sintetasa
O
O
CH2-O-C-R1
R2-C-O-C-H
CH2-O-C-R3
O
Ácil
transferasa
O
3
O-
R -C
S-CoA
1,2-Diacilglicerol
Ácido fosfatídico fosfatasa
La Lipogénesis está regulada alostérica y hormonalmente
TAG
AG
Malonil-CoA
AG
MMI
Transportador
de Citrato
Citrato
Acetil-CoA
Oxaloacetato
Matriz
mitocondrial
Ciclo de
Krebs
Malato
-
Acetil-CoA
carboxilasa
CoA-SH
ATP
Citrato
Acetil-CoA
Citrato liasa
Insulina
+
+
ATP
Citrato
Adrenalina
Glucagón
Insulina
Citosol
+
Cuerpos cetónicos: derivados hidrosolubles de AG
HMG-CoA
O
Hígado
HMG-CoA
sintasa
C- CH2-C
CH3
Acetil-CoA
H2O
O
O
S-CoA
CoA-SH
O
C- CH2-C
CH3
S-CoA
Acetoacil-CoA
Tiolasa
HMG-CoA
liasa
Glucosa
CH3
Acetoacetato
OH
O
C-CH2-CH
CH3
β -Hidroxibutirato
Corazón
Músculos
Riñón
Cerebro
β-Oxidación
OXA
Gluconeogénesis
C- CH2-C
NAD+
AG
Acetil-CoA
O-
O
NADH +H+
β -Hidroxibutirato
deshidrogenasa
-O-
CoA-SH
Acetil-CoA
O
Ciclo de
Krebs
Glucosa
CC
↓
Acetil-CoA
Cetogénesis en Rumiantes
Ayuno
AG
Fin de gestación
Pico de lactación
Acetil
-CoA
O
O
OCH
Acetoacetato 3
Mitocondria
o
citosol
O
OH
C- CH2-C
Glándula Mamaria
AG
-O-
β -Hidroxibutirato
Rumen
COOl
CH2
l
CH3
COOl
CH3
Acetato
Propionato
AGV
Hígado
C-CH2-CH
CH3
β -Hidroxibutirato
COOl
CH2
l
CH2
l
CH3
Butirato
β -Hidroxibutirato
Corazón
Músculos
Riñón
Cerebro
CC
↓
Acetil-CoA
El tejido adiposo responde a las demandas energéticas
Glc
TAG
3 AG
NADP+
Glc
Ruta de las pentosas
α-GP
CO2
ACP
NADPH + H+
G6P
Malonil-CoA
Piruvato
CO2
ATP
CO2
Acetil-CoA
OXA
AA
Gli
Citrato
Ciclo de
Krebs
Malato
Acetil-CoA
Citrato
OXA
Malato
TAG
AG
Resumen
La lipólisis es una ruta catabólica que comprende la β-oxidación. La βoxidación ocurre en órganos como Hígado y músculos pero no en el
cerebro.
La β-oxidación ocurre en la mitocondria y necesita el transporte de
AG activados por la carnitina y su producto es Acetil-CoA.
La β-oxidación utiliza enzimas secuenciales que catalizan cuatro
pasos (Deshidrogenación, Hidratación, Deshidrogenación y Tiólisis)
y FAD+ y NAD+ como aceptores de electrones.
La lipólisis es estimulada por adrenalina, ↑AMP Glucagón, e
inhibida por ↑ATP, Insulina, ↑Malonil- CoA
La lipogénesis ocurre en el citosol de células del hígado, tejido
adiposo y glándula mamaria.
El precursor de la Lipogénesis es el Acetil-CoA (transportado vía
Citrato al citosol), el primer intermediario el Malonil- CoA y utiliza
NADPH como donador de electrones.
La AG sintasa cataliza cuatro reacciones: Condensación,
Reducción, Deshidratación y Reducción para la síntesis de AG.
El principal punto de regulación de la lipogénesis es la Acetil-CoA
Carboxilasa. Allí la Adrenalina, el Glucagón y los AG inhiben la
lipogénesis, mientras que el Citrato y la Insulina la estimulan.
Los cuerpos cetónicos se forman en situaciones de ayuno o inanición
en el hígado, se distribuyen a los tejidos para convertirse en AcetilCoA y ser oxidados vía ciclo de Krebs.
Bibliografía
Lehninger, Nelson & Cox; Oxidación de los ácidos grasos, Biosíntesis de
lípidos, Integración y regulación hormonal del metbolismo de los mammíferos;
Principios de Bioquímica; Omega 3ra Edición, 2001; Cap. 17, 21 y 23, Pag. 598620, 770, 816 y 869-902.
Voet & Voet; Lipid Metabolism FALTA LA SINTESIS; Biochemistry; Wiley &
Sons Inc. 2da Edición, 1995; Cap 23, Pag. 622-724.
Stryer; Metabolismo de los ácidos grasos, Integración del metabolismo;
Bioquímica; Editorial Reverté 4ta Edición, 1995; Cap. 24 y 30, Pag. 603-628 y
763-784.
Mathews & van Holde; Metabolismo lipídico I; ácidos grasos, triacilgliceroles
y lipoproteínas; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana 2da Edición, 1998;
Cap.18, Pag. 684-728.
A. Sirio, I. Tebot; Fisiología metabólica de los rumiantes;
Departamento de Fisiología, UDELAR, Facultad de Veterinaria; 2000.
Cunninham; Digestión: procesos fermentativos, Utilización de los nutrientes
después de su absorción; McGraw-Hill, 2da edición, 1997; Cap. 30 y 31, Pag. 373406 y 407-431.
Autoevaluación
Responda verdadero o falso a las siguientes afirmaciones:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
La entrada de AG a la mitocondria requiere carnitina como
transportador.
La degradación de AG consume NADH + H+ y FADH2.
La β-oxidación de AG de cadena par produce Acetil CoA.
La β-oxidación es una ruta fundamental para el metabolismo energético
del cerebro.
La síntesis de AG ocurre en el citosol.
La síntesis de AG consume NADPH.
La síntesis de los ácidos grasos consume NAD+.
El ATP es un modulador alostérico positivo de la Acetil-CoA carbixilasa
y por lo tanto estimula la lipogénesis.
Altas concentraciones de Malonil-CoA en el citosol inhiben el pasaje de
AG activados a la mitocondria.