Compromiso neurológico en la lepra

Compromiso neurológico en la lepra
Luis Arturo Gamboa*
Mónica Paredes*
* Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta ESE.
RESUMEN
La lepra, enfermedad producida por Mycobacterium leprae, es una de las causas
más frecuentes y más antiguas de afección neural periférica. Posee un espectro
clínico en piel y en nervio que va desde las formas paucibacilares (tuberculoide)
hasta las formas multibacilares (lepromatosa) pasando por una forma
intermedia (dimorfa). El diagnóstico se realiza por la historia y la presentación
clínica del paciente, sumado a las baciloscopias y hallazgos de biopsias de piel.
La biopsia de nervio periférico es un método diagnóstico de alta morbilidad que
se utiliza sólo en casos muy seleccionados. La detección precoz del compromiso
neurológico en la enfermedad de Hansen sumado a una adecuada terapia
farmacológica e interdisciplinaria para el manejo de sus discapacidades hace la
diferencia en el pronóstico y calidad de vida de los pacientes afectados.
Palabras clave: lepra, Mycobacterium leprae, nervio periférico
ABSTRACT
Leprosy is caused by Mycobacterium leprae. It is one of the most frequent causes
of peripheral nerve damage since ancient times. The disease is manifested in a
spectrum in skin and peripheral nerve with two polar forms, tuberculoid and
lepromatous leprosy, and a intermediate form, borderline leprosy. The diagnosis
is made based on the clinical history, the skin smear and the skin biopsy. The
peripheral nerve biopsy is a high morbidity procedure reserved for special cases.
Early diagnosis, appropriate therapy and multidisciplinary management,
prevent disability and improve prognosis and quality of life of these patients
with Hansen’s disease.
GENERALIDADES
La lepra es una enfermedad causada por Mycobacterium leprae, bacilo Gram
positivo, inmóvil, ácido alcohol resistente[4] y parásito intracelular obligado, que
habita principalmente en las células de Schwann y en los macrófagos en donde se
acumula en grupos conocidos como globias[1]. Esta es la única especie de
micobacteria que infecta los nervios periféricos y, específicamente, las células de
Schwann. La temperatura ideal para el crecimiento del bacilo está por debajo de los
37°C y ésta es una de las razones, aunque no la única, que explica la predilección de
M. leprae por la piel, la mucosa nasal y los nervios periféricos[1,2].
A pesar de los extraordinarios avances de la ciencia, la lepra ha logrado sobrevivir
hasta la modernidad y continúa siendo un problema de salud pública y tópico de
intensa investigación. El Boletín Epidemiológico Semanal de la OMS del 4 de enero
de 2002 reportó que, para fines del 2000, se registraron 719.330 nuevos casos a nivel
mundial durante ese año, es decir, una incidencia de 11,9 por 100.000 habitantes y
597.232 casos registrados para tratamiento al final del mismo período[3].
La enfermedad tiene un gran espectro de manifestaciones clínicas desde la forma
tuberculoide, con una carga baja de bacilos, hasta la forma lepromatosa, que es
multibacilar. En cualquiera de los casos puede llevar a deformidades físicas
irreversibles y daño extenso de los nervios periféricos. Aparte de su compromiso
físico, la naturaleza y el curso de la lepra causan una considerable angustia que es
exacerbada por el estigma social que la acompaña. La investigación bacteriológica de
los pacientes con lepra, para su diagnóstico, clasificación clínica y monitorización del
tratamiento depende de una serie de técnicas muy limitadas hasta ahora, que
comprenden extendidos de las secreciones nasales y de muestras de piel. La
baciloscopia (extendido de raspados de piel) es la técnica más utilizada para estimar
el número de M. leprae en las lesiones del paciente (índice bacilar); estos extendidos
se pueden teñir con coloraciones de Ziehl-Nielsen para determinar ácido-alcohol
resistencia o con sustancias fluorescentes (naranja de acridina fenólica, fluoresceína
diacetato y bromuro de etidio) para su detección[4-6].
La biopsia de las lesiones de piel es muy importante para el diagnóstico y
clasificación adecuados de la enfermedad. La prueba de Mitsuda no es una prueba
diagnóstica, sino clasificatoria; puede ser positiva en sujetos sanos que hayan estado
en contacto con el bacilo y, por tanto, da una idea del estado de inmunidad celular del
paciente frente a la enfermedad[7]. Un sinnúmero de trabajos que usan la técnica de
PCR se han implementado en el estudio del ADN de M. leprae utilizando sus
antígenos específicos. En general, son secuencias de ADN que codifican antígenos
mayores, como las proteínas de 15 kDa, 18 kDa[8], 36 kDa[9] o 65 kDa, o secuencias
codificadas no antigénicas, que son específicas y repetitivas, o secuencias del ARN
ribosómico[10]. Sin embargo, la sensibilidad de estas pruebas en pacientes
paucibacilares no es muy alta y la identificación del bacilo no siempre puede
realizarse. En estos casos, el diagnóstico se establece por la sumatoria de las
características clínicas e histopatológicas que presente el paciente y por sus
antecedentes epidemiológicos.
Clasificación cutánea
La clasificación de la enfermedad se basa en la presentación clínica y en los hallazgos
de laboratorio. La clasificación de Ridley y Jopling sitúa los pacientes dentro de un
espectro que comprende un polo anérgico (lepromatoso) y uno hiperérgico
(tuberculoide) y las formas intermedias conocidas como dimorfas (dimorfa
lepromatosa, dimorfa y dimorfa tuberculoide). Existe una forma clínica conocida
como lepra indeterminada que, según esta clasificación, se encuentra por fuera del
espectro[11]. En el polo lepromatoso están los pacientes con múltiples lesiones y con
gran cantidad de bacilos en ellas debido, al parecer, a una alteración en la inmunidad
celular. El infiltrado celular consta de macrófagos cargados de bacilos y llenos de
lípidos denominados células espumosas (figuras 1 y 2). En estos pacientes, la
reacción de Mitsuda es negativa. Clínicamente se puede observar infiltración difusa,
máculas y lepromas, entre otras lesiones en piel (figura 3) [1,11].
El polo tuberculoide tiene pocas lesiones en piel, consistentes en placas infiltradas
bien delimitadas con alteraciones en la sensibilidad donde, por lo general, no se
encuentran bacilos en la biopsia ni en las baciloscopias (figura 4). Presentan una gran
reacción inflamatoria granulomatosa que consiste en células epitelioides rodeadas de
linfocitos y células gigantes multinucleadas. Tienen una prueba de Mitsuda
positiva[1,11].
Figura 1. Infiltrado celular inflamatorio de nervio periférico en lepra lepromatosa,
HE.
Figura 2. Bacilos intraneurales en lepra lepromatosa, ZN.
Figura 3. Lepra lepromatosa.
Figura 4. Lepra tuberculoide.
El grupo de lepra dimorfa se caracteriza por varios grados de inmunidad celular
contra el bacilo y por lesiones clínicas que varían desde formas que recuerdan la lepra
tuberculoide hasta formas que recuerdan la lepra lepromatosa. Existe una gran
tendencia para hacer reacciones de reversa con signos de inflamación de las lesiones
de piel o daño neural[1,11].
En la lepra indeterminada hay una o varias lesiones maculares hipopigmentadas en
piel, con leve alteración en la sensibilidad. Histológicamente, se observa un escaso
infiltrado linfohistiocitario perivascular, perianexial y perineural, y pueden tener
reacción de Mitsuda positiva o negativa[1,11].
La lepra neural pura es de difícil diagnóstico ya que no tiene lesiones en piel. Se
manifiesta únicamente por trastornos sensitivos y motores del nervio periférico
afectado. Ocasionalmente hay engrosamiento del mismo y las biopsias de piel del
área anestésica, en general, no muestran cambios histopatológicos sugestivos de la
enfermedad ni presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes, a diferencia de las
biopsias del nervio comprometido en las cuales las características histológicas son
altamente específicas para lepra y se pueden evidenciar los bacilos ácido-alcohol
resistentes[1,2].
Afección neural
La lepra es una causa frecuente de neuropatía periférica en todo el mundo[12]. La
afección neural clínica o microscópica es una de sus características más importantes y
ocurre prácticamente en todos los tipos de la enfermedad asociados o no con
compromiso de piel[2,13]. Ésta ocurre tempranamente en la lepra; puede aparecer
antes, durante o después de instaurado el tratamiento y usualmente está relacionada
con reacciones inmunológicas, aunque también se ha encontrado compromiso directo
del nervio por el bacilo previo a la presencia de otras manifestaciones y puede
persistir aún después de muchos años de haber terminado el tratamiento con las dosis
adecuadas[1,7,11].
El daño neural se reconoce mejor histológica que funcionalmente ya que la sola
presencia de bacilos no está necesariamente asociada con daño nervioso; nervios
claramente anormales en la biopsia pueden funcionar adecuadamente y se describe
que se requiere la destrucción de 30%, aproximadamente, de las fibras nerviosas
antes de que se puedan detectar alteraciones en la sensibilidad del área inervada[14].
Los bacilos se encuentran en los nervios desde los ganglios simpáticos e
intervertebrales, pero más comúnmente en los nervios periféricos en todas las formas
de lepra[15].
Fisiopatología de la afección neural
El nervio es considerado un sitio mixto: ofrece un ambiente relativamente bueno para
el crecimiento del bacilo, además de ser su sitio predilecto ya que protege en forma
relativa al bacilo de las reacciones inmunológicas en su contra[1,11]. Se han podido
encontrar bacilos intactos en los nervios periféricos de pacientes con reacciones
inmunológicas con las cuales los bacilos no habrían sobrevivido en otros sitios[16].
El compromiso de las fibras neurovasculares y la naturaleza generalizada del proceso
sugieren un modo de diseminación hematógena de M. leprae a los nervios y a la piel.
La invasión de los nervios se logra a través de axones no mielinizados, sin perineuro,
característicos de la dermis superficial con posterior ascensión proximal[14,15]. En el
nervio periférico, las células de Schwann están cubiertas por una lámina basal que, a
su vez, se compone de lamininas, entactina/nidógeno y proteoglicanos heparán
sulfato. Si M. leprae interactúa con las células de Schwann, también lo hace con la
lámina basal, en la cual las lamininas tienen una presencia continua[17]. En la lámina
basal del nervio periférico, la laminina dominante es la 2 (merosina) que se compone
de una cadena pesada α2 y de cadenas livianas β1, γ1. Se han realizado diferentes
estudios que han demostrado que la porción c-terminal o dominio G de la cadena α2
de la laminina es el mediador de la unión de M. leprae a las células de Schwann tanto
in vitro como in vivo[18]. El distroglicán, componente del complejo glicoproteínadistrofina, es un receptor de laminina. El α-DG interactúa con la laminina 2 en la
membrana basal y el β-DG se une a las proteínas del citoesqueleto que contienen
distrofina, las cuales a su vez interactúan con los filamentos de actina; todo esto
llevaría a la internalización de M. leprae en la célula de Schwann[17,19].
Actualmente se está trabajando en la identificación de las proteínas de superficie de
M. leprae que se unen a la laminina 2; una de ellas es la proteína de 21 kDa (rMLLBP21)[20]. A pesar de que es claro el importante papel de estas interacciones, el
bloqueo del complejo distroglicán no inhibe completamente la adhesión de M. leprae
al nervio, por lo que otras interacciones ligando-receptor también estarían
comprometidas en la patogénesis del compromiso neural[20].
La patogénesis de las lesiones de nervio está poco entendida, pero la respuesta
inmune del huésped parece tener un papel importante. Según un estudio
inmunohistoquímico[21], la caracterización fenotípica de los componentes celulares
de las lesiones que son multibacilares en el nervio, muestra una disminución de la
relación células T ayudadoras/supresoras, disminución de las células con rct IL-2 y
del número de sus receptores para IL-2, lo cual corresponde a los hallazgos en el
nervio a la parte lepromatosa del espectro, independientemente de la forma clínica en
la piel.
Recientemente se ha observado que las células de Schwann podrían estar
implicadas, aunque se pensaba que no eran capaces de procesar y presentar antígenos;
sin embargo, en los cultivos a largo plazo de células de Schwann humanas se
expresan moléculas del CMH clases I y II, ICAM 1 y CD80, las cuales participan en
el proceso de presentación antigénica. De esta forma, las células de Schwann
procesan y presentan M. leprae a linfocitos T CD4+ restringidos a moléculas clase II
del CMH[22].
Clínica de la afección neural
La afección neural ocurre tempranamente en el curso de la enfermedad y puede
asociarse o no con compromiso cutáneo. Estas mononeuropatías únicas o múltiples
no constituyen una patología sistémica; por tanto, aunque algunas veces
comprometen múltiples troncos nerviosos no es correcto utilizar el término
polineuritis[23]. Se presentan principalmente alteraciones sensitivas (usualmente
pérdida o alteración de la sensibilidad a la temperatura, la cual es más extensa, tacto
superficial y profundo y dolor). También se puede encontrar debilidad muscular,
atrofia, cambios autonómicos y tróficos, hiporreflexia y arreflexia[13,24,25].
Las características principales para tener en cuenta en los cambios neurológicos de
la enfermedad de Hansen son los siguientes[14]:
• Cuando se observe engrosamiento localizado e irregular de un nervio en las áreas
endémicas de Hansen, se debe tener siempre en cuenta esta enfermedad en los
diagnósticos diferenciales.
• La debilidad muscular se debe siempre al daño de la motoneurona inferior y nunca
compromete la musculatura proximal o del tronco.
• Se puede encontrar, en casos más avanzados, un patrón en bota y guante; en estos
casos, los reflejos osteotendinosos están intactos.
• La propiocepción casi siempre está preservada; en los casos en que se encuentra
alteración, se debe a un déficit neurológico grave[26].
• El sistema nervioso central nunca está comprometido por la lepra.
En la lepra tuberculoide y en las lepras dimorfa y dimorfa tuberculoide, el
mecanismo de daño neural es idéntico y se debe a la respuesta inmunológica del
huésped contra la infección, incluyendo la reacción tipo I. El examen de fibras
nerviosas revela una disminución de la conducción neural paralela a la lesión[14,27].
En la lepra lepromatosa y dimorfa lepromatosa, generalmente, la distribución de
lesiones de piel no concuerda con las alteraciones de la sensibilidad, produciendo una
forma lenta pero insidiosa de agresión neural; su manifestación clínica usualmente es
tardía. Otro mecanismo para la producción del daño neural en estos pacientes es el
asociado con lesiones de reacción tipo II o eritema nodoso leproso y, aun no estando
asociado a éste, el daño neural puede corresponder a la formación de complejos
inmunes dentro de los nervios. En el examen de conducción nerviosa, las fibras
mielinizadas están disminuidas en número, se puede documentar desmielinización
segmentaria y, en casos avanzados, degeneración axonal[14,23,27].
La lepra neural pura puede pertenecer a cualquier grupo del espectro de la
clasificación de Ridley y Jopling, de acuerdo con los hallazgos histopatológicos de
los nervios[28]. Debido a que la biopsia de nervio no es una técnica sencilla que tiene
riesgos potenciales, en general los casos atendidos en primer nivel, se clasifican como
pertenecientes a los polos tuberculoides ya que la mayoría de estos pacientes tienen
Mitsuda positivo y sus baciloscopias en piel son negativas; sin embargo, diferentes
estudios han mostrado que muchos pacientes de esta categoría tienen características
histológicas típicamente lepromatosas en el nervio con una alta carga
bacilar[12,13,29].
Diferenciar la lepra de otras neuropatías es usualmente fácil; las lesiones
hipopigmentadas asociadas con alteraciones de la sensibilidad se ven únicamente en
la lepra; la alteración del nervio facial en otras entidades se manifiesta principalmente
por debilidad de la musculatura perioral más que con lagoftalmos, por el contrario,
éste predomina en la enfermedad de Hansen. Encontrar nervios aislados engrosados
es muy común en la lepra, aunque también pueden encontrarse en algunas neuropatías
hereditarias[25]. Las enfermedades que entran en el diagnóstico diferencial con la
lepra incluyen aquéllas asociadas con anormalidades de la médula espinal como la
siringomielia, la esclerosis múltiple y la enfermedad de motoneurona inferior.
También, las asociadas con las enfermedades de nervio periférico como la
compresión medular, el síndrome del túnel del carpo y la parálisis de Bell;
enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus, la porfiria y la amiloidosis; el
alcoholismo, la desnutrición, la malabsorción, el déficit de vitaminas B1 o B12, las
intoxicaciones por plomo, arsénico, mercurio y otros químicos industriales; las
infecciones, etc. [14].
Nervios comprometidos
Los nervios en la lepra están comprometidos básicamente en dos zonas[14]:
• Piel: los nervios dérmicos están comprometidos microscópicamente en casi la
totalidad de los casos de lepra. Los nervios subcutáneos en la región de las placas
cutáneas también están afectados y pueden ser palpables.
• Troncos nerviosos: estos nervios grandes están afectados principalmente en sitios
superficiales con temperaturas bajas, donde reposan sobre prominencias óseas y,
por tanto, están más expuestos al daño debido a traumatismos menores repetidos.
Los nervios cubital, nervio peroneo común, nervio peroneo superficial, tibial
posterior, mediano, auricular mayor y supraorbitario son los que con mayor
frecuencia se encuentran afectados[1,7]. El compromiso se hace más evidente a
medida que el nervio emerge de áreas profundas al tejido celular subcutáneo; se
observa con mayor frecuencia lesión en el nervio cubital, en la región del
epicóndilo medial y la muñeca; el nervio mediano, justo por encima del túnel
carpiano; el nervio radial, en la muñeca y encima del codo; el nervio tibial
posterior a nivel del retináculo flexor; el nervio peroneo común a nivel del
retináculo flexor y alrededor del cuello de la tibia, y el nervio facial cuando cruza
el proceso cigomático del maxilar.
Los nervios sensitivos más comúnmente afectados son el radial cutáneo
superficial, el digital y el auricular mayor, sobre el músculo
esternocleidomastoideo y el sural[27].
Biopsia de nervio
Se cree que la biopsia de nervio es más útil que la biopsia de piel para clasificar a los
pacientes con lepra ya que se correlaciona mejor con los hallazgos clínicos de la
enfermedad, principalmente en aquellos pacientes bacteriológicamente negativos,
pero que en nervio pueden ser multibacilares[7,32]. Tiene valor principalmente en los
casos dudosos de lepra en los que es diagnóstica en un tercio de ellos, cuando la
biopsia de piel no muestra cambios específicos; además, se han encontrado
diferencias importantes entre las biopsias de piel y de nervio de los pacientes con
enfermedad de Hansen[7,29].
Se dice que en la biopsia de nervio se puede observar el espectro completo de la
lepra, inclusive casos de lepra lepromatosa (multibacilar) que se presentan en forma
de lepra neural pura, hallazgo que no es usual, pero que está reportado[33,34]. Se han
realizado diferentes estudios que muestran una concordancia baja entre las biopsias
de piel y las de nervio. En este último se presentan con mayor frecuencia cambios
compatibles con lepra lepromatosa que no se observan en las muestras de piel[12]. La
biopsia de nervio tiene gran valor para la clasificación de las formas de lepra dimorfa,
principalmente en el grupo de lepra dimorfa tuberculoide[32]. En un estudio[29] en el
que se compararon biopsias de piel y de nervio se demostró que 47,6% de los
pacientes diagnosticados como lepra dimorfa tuberculoide tuvo histopatología de
nervio de dimorfa lepromatosa, con índices bacilares en nervio de 2 a 4. En las
formas polares tuberculoides, en las lepromatosas y en la forma dimorfa lepromatosa
no se han encontrado diferencias significativas entre la piel y el nervio[32]. Sin
embargo, existe otro estudio donde se valoró la eficacia diagnóstica de la biopsia de
nervio en la lepra neural pura, y se encontró que tan sólo en 49,4% de los casos se
logró hacer un diagnóstico confirmatorio de lepra con base únicamente en los
hallazgos de la biopsia de nervio[34].
Las biopsias de nervio periférico se pueden llevar a cabo sobre nervios puramente
sensitivos o en nervios que tengan pérdida completa de la función motora; se deben
excluir nervios mixtos (fibras sensitivas y motoras) y aquellos nervios que sólo
tengan pérdida parcial de la función motora[13]. El sitio de elección para realizar la
biopsia neural podría ser el nervio sural, el nervio peroneo superficial y, en las
extremidades superiores, el nervio radial superficial que es el único fácilmente
accesible en los miembros superiores y que puede ser removido sin causar pérdida de
sensibilidad en otros sitios diferentes del pulgar[21,29]. La selección de un nervio
clínicamente afectado (engrosamiento, alteración de la sensibilidad) da buenos
resultados. Al decidir tomar biopsia de nervio para el diagnóstico de un paciente se
debe tener en cuenta que este procedimiento podría producir un daño mayor al
ocasionado por la misma enfermedad; por esta razón, se debe evaluar la gravedad del
compromiso, el tipo y localización del nervio y si en realidad este método diagnóstico
beneficia al paciente. A pesar de la evidencia existente de los resultados superiores de
la biopsia del nervio comprometido sobre la de piel para el diagnóstico y clasificación
de la enfermedad de Hansen, sigue siendo un recurso reservado para casos muy
especiales dada la alta morbilidad del procedimiento.
TRATAMIENTO
El tratamiento recomendado en Colombia actualmente se realiza según las
indicaciones del grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud (OMS),
enunciadas en 1981, que recomendó la implementación de la terapia multidroga para
pacientes con lepra paucibacilar: rifampicina, 600 mg/mes, y dapsona, 100 mg/día
por 6 meses; y para pacientes multibacilares: rifampicina, 600 mg/mes, dapsona, 100
mg/día, y clofazimine, 300 mg/mes y 50 mg/día por dos años, o hasta que la
baciloscopia se torne negativa y el paciente no presente lesiones activas de
enfermedad[35,36].
La posibilidad de tener pacientes con lepra multibacilar en nervios periféricos y
piel paucibacilar expone la necesidad de llevar a cabo estudios clínicos, histológicos,
inmunológicos y bacteriológicos para clarificar los criterios diagnósticos de lepra
paucibacilar y el tratamiento para este grupo de pacientes con afectación
exclusivamente neural[12,33,37]. Se propone que aquellos pacientes con
baciloscopias negativas, clasificados clínica e histológicamente como dimorfa
tuberculoide, pero con biopsia de nervio compatible con dimorfa lepromatosa, sean
manejados con terapia para lepra multibacilar por dos años, o hasta que los estudios
de Ziehl-Nielsen en nervio sean negativos[32,33].
Por otro lado, se ha propuesto dar tratamiento multibacilar a todos los pacientes sin
importar su clasificación[37], ya que se han encontrado casos de lepra paucibacilar en
piel en los que se ha detectado la presencia de antígenos micobacterianos en 62% de
las biopsias de nervio y que 3/10 biopsias de nervio contienen números significativos
(dos veces más que en la piel) de bacilos viables posterior a recibir el esquema de
terapia multidroga recomendado por la OMS[38].
Además de los esquemas de quimioterapia multidroga, no se debe olvidar que los
pacientes deben recibir un enfoque integral interdisciplinario, en el cual se haga
énfasis en la educación para la prevención de secuelas que puedan aumentar su
discapacidad, el uso de aditamentos protectores (guantes, calzado, etc.), la inclusión
en programas de rehabilitación, de apoyo psicológico e, idealmente, de reubicación
laboral en los casos que sea necesario.
A pesar de que el número de casos reportados ha mostrado disminución, debe
recordarse que existe un gran subregistro de esta enfermedad y que aún se presentan
debilidades en el diagnóstico de las formas precoces, factores que hacen que
Colombia siga siendo endémico para la lepra. Por estas razones, es importante tener
la enfermedad de Hansen en mente cuando haya pacientes con mononeuritis en
estudio, ya que su oportuno diagnóstico y tratamiento puede representar una gran
diferencia en el pronóstico del paciente.
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