TEMA 2: Lesiones inducidas por radicales libres. Necrosis

L. Piñas Caballero y M. López
TEMA 2: Lesiones inducidas por radicales
libres. Necrosis: Morfología y tipos.
Enero de 2005. Revisado en Enero de 2007 y Enero de 2008
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RADICALES LIBRES.
Se denominan radicales libres a moléculas reactivas que tienen un único
electrón (un número impar de electrones en los orbitales periféricos) en su orbital
externo, como por ejemplo: iones metálicos, el átomo de hidrógeno o algunos
compuestos inorgánicos comunes como óxido nítrico (NO) o dióxido de nitrógeno
(NO2), aunque cualquier compuesto se puede transformar en un radical libre al
ganar un electrón adicional. Los iones metálicos son los más predidpuestos a
captar esa reactividad (tiene gran importancia el Hierro).
La mayor parte de las causas de lesión celular actúan por medio de la formación de radicales libres: inamación, isquemia, reperfusión y fagocitosis.
Los radicales libres, son muy inestables y actúan reaccionando con cualquier
elemento orgánico o inorgánico de la célula para iniciar un proceso de autocatílisis que se extiende en cadena de molécula a molécula. Estas reacciones
comprometen la integridad funcional de las proteínas, los lípidos, los hidratos
de carbono y ácidos nucleicos.
En el organismo se forman por los siguientes mecanismos:
1. Absorción de energía radiante: Con especial importancia la luz ultravioleta
y los rayosX. Todas estas exposiciones son acumulativas.
2. Reacciones endógenas oxidativas de las rutas metabólicas normales
3. Metabolismo enzimático de sustancias químicas y fármacos: por ejemplo
CCl3 y CCl4.
4. Radicales derivados del oxígeno: la presencia de oxígeno intracelular genera
especies de oxígeno intermedias, parcialmente reducidas, que son tóxicos
celulares que actúan como radicales libres.
Las formas más importantes así generadas son: El superóxido. Se origina por génesis directa durante la autooxidación en las mitocondrias o enzimáticamente por las enzimas citoplasmáticas como la xantina oxidasa, el
citocromo P450 y otras oxidasas. Una vez producido puede ser inactivado
espontáneamente o, más rápidamente por la enzima superóxido dismutasa;
formándose peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno. Producido
por dismutación del superóxido o directamente por las oxidasas presentes en
los peroxisomas. Los iones hidroxilo. También llamados radicales hidroxilos
son producidos de varias formas:
a) hidrólisis del agua por radiaciones ionizantes
b) por interacciones de metales transicionales con el peróxido de hidrógeno,
como por ejemplo:
Reacción FENTON: Fe++ y H2O2 = ión hidroxilo
Reacción HABER-WEISS: H2O2 + 02 = ión hidroxilo
5. Radicales derivados del óxido nítrico (NO): El oxido nítrico es un importante
mediador químico que se puede convertir en un radical libre bastante dañino
al reaccionar con el superóxido o el ión hidroxilo, generándose formas dañinas
como el: anión peroxinitrito.
EFECTOS DE LOS RADICALES LIBRES SOBRE LAS
BIOMOLECULAS.
Los efectos principales de estas formas reactivas van a producir daños en
las membranas, la peroxidación de los lípidos de membrana generalmente por
los radicales hidroxilo que reaccionan con los ácidos grasos insaturados, o por
peroxidación en presencia de O2, enlaces suldrilos de las proteínas (génesis de
puentes cruzados) y daños en el ADN (mutaciones del código genético por el
cambio de bases que si no son reparadas conducen a alteraciones celulares e
inhibición de la replicación del ADN).
Peroxidación de los lípidos de las membranas:
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Los lípidos poliinsaturados como los que están en las membranas, tienen
enlaces dobles entre algunos de los átomos de carbono. Dichos enlaces son
vulnerables al ataque de radicales libres derivados del oxígeno.
Las interacciones lípido - radical generan peróxidos que son muy reactivos e
inestables y se produce una reacción autolítica en cadena originando una lesión
en las membranas que dañará los organelosy por lo tanto a la célula.
DESAPARICIÓN DE LOS RADICALES.
Existen varios sistemas que contribuyen a la terminación o inactivación de
las reacciones de los radicales libres:
1. Los antioxidantes exógenos o endógenos, como la vitamina E, los compuestos
que contienen sulfhidrilo (cisterna, glutation, D-penicilamina), proteínas
séricas como la ceruloplasmina y transferrina, bloquean la iniciación de la
formación de radicales libres o los inactivan eliminándolos.
2. Enzima eliminadoras (gran importancia en mitocondrias y en peroxisomas):
Hay una serie de enzimas, que se encargan de eliminar radicales libres haciendo con ellos reacciones:
SUPERÓXIDO DISMUTASA: que transforma el superóxido en peróxido
de hidrógeno.
CATALASA: que reside en los peroxisomas y se encarga de descomponer
el peróxido de hidrógeno en dos moléculas de agua y una de oxígeno.
GLUTATION PEROXIDASA: que cataliza la facultad del glutation reducido de liberar hidrógeno del SH a radical hidroxilo o a peróxido de
hidrógeno.
3. Eliminación por desaparición espontánea al existir un sistema de reacción
óptima.
EL CALCIO Y LA LESIÓN TISULAR.
Cuando dentro de una célula sube el nivel citosólico de calcio, se activan en
ella una serie de enzimas como:
Fosfolipasa
Atp-asa
Proteasa
que generan lesiones celulares en los fosfolípidos, se produce una disminución del
ATP y se rompen las membranas y proteínas del citoesqueleto. Son agresiones
tan perjudiciales para la célula como las causadas por los radicales libres. Por
lo tanto: El nivel elevado del ión de calcio intracelular activa enzimas citolíticas empleadas en el proceso de apoptosis que van a desencadenar en la célula
de fenómenos dañinos. EL CALCIO EN ELEVADAS CONCENTRACIONES
INTRACELULALARES ES UN AGENTE DAÑINO DE MAGNITUD COMPARADA A LOS RADICALES LIBRES.
MUERTE CELULAR: NECROBIOSIS Y NECROSIS.
en:
Morfología de la lesión:
Los cambios morfológicos inducidos por varios estímulos se pueden dividir
1. Patrones de lesión celular aguda: Pueden ser reversibles (tumefacción celular
aguda y los cambios adiposos) o irreversibles (necrosis y apoptosis).
2. Alteraciones subcelulares que se presentan como respuestas a estímulos nocivos crónicos.
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3. Acumulaciones intracelulares de numerosas sustancias (lípidos, carbohidratos...)
como resultado de alteraciones en el metabolismo.
NECROBIOSIS: Son el conjunto de alteraciones subletales que se producen
en la célula. La gran mayoría de ellas son reversibles. La célula que avanza por
este camino sufre 4 estadíos:
1. TUMEFACCIÓN CELULAR AGUDA. (reversible) Es la primera manifestación ante cualquier agresión aguda y se produce por entrada de agua y/o
acumulación de grasa. Cualquier agresión que consiga dañar la membrana
plasmática provoca entrada de agua en la célula o degeneración hidrópica.
La célula aparece hinchada y con hiperclaridad citoplasmática. Comienza
por las mitocondrias y luego afecta al Retículo Endoplásmico y al Aparato
de Golgi.
2. DEPLECCIÓN DEL GLUCÓGENO. Como resultado de la paralización de
la fosforilación oxidativa, y dado que como la célula sigue buscando fuentes
energéticas mediante vías metabólicas alternativas la consecuencia inmediata
será un aumento del ácido láctico, liberación de enzimas lisosomiales (por la
disminución del Ph), liberación de radicales libres y aumento de la presión
osmótica que tendrá como resultado la entrada en la élula de más agua.
3. MODIFICACIONES DE LAS MEMBRANAS. (irreversible y signo de necrosis celular inmediata) Es un estadío avanzado y pueden ser modicaciones
en forma de : vesículas, guras de mielina, reacciones de precipitación y
coagulación del citoplasma supercial.
4. CAMBIOS EN LOS ORGÁNULOS CELULARES. (necrosis activa)
NECROSIS: Daño celular letal e irreversible. Son los cambios morfologicos
que siguen a la muerte celular en un organismo o tejido vivo, y que se deben
a la progresiva acción degradativa de las enzimas sobre las células lesionadas
de forma letal. Es por lo tanto la parada denitiva de todas las funciones de
la célula. Se puede considerar que inicialmente la célula sufre una serie de
modicaciones necrobióticas hasta el punto en que es imposible el retorno y
desemboca irremediablemente en la necrosis.
Hay dos procesos que desencadenan los cambios de necrosis:
1. La digestión enzimática de la célula. Vamos a distinguir la autolisis (los
enzimas derivan de los lisosomas de la propia célula) y la heterolisis (los
enzimas son de los lisosomas de los leucocitos).
2. Desnaturalización de proteinas.
Son lesiones prenecróticas y necróticas, como: dilatación y fragmentación de
cisternas del RER, REL, disociación de ribosomas, rotura de membranas con
formación de guaras de mielina, dilatación de cisternas y disolución del aparato
de Golgi además de tumefacción mitocondrial.
MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NECRÓTICAS:
La célula muerta suele mostrar una serie de características comunes a todas
las células en necrosis que son básicamente las siguientes:
a) en el citoplasma:
Marcada eosinolia
Aspecto más esmerilado y homogéneo, por la pérdida del glucógeno
Desaparición de orgánulos
Vacuolización generalizada
Rotura de membranas
Densidades oculentas en las mitocondrias
b) en el núcleo:
Rotura de las membranas
Cariolisis o disolución nuclear
Cariorrexis o fragmentación del núcleo
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Picnosis o condensación del núcleo.
La cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o individualmente. Si
se da colectivamente dependerá de la forma que predomine una u otra.
TIPOS DE NECROSIS.
Los tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo
de tejido, de la rapidez de instauración y de la temperatura. Los tipos fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden describirse 3 más que se dan en
características especiales:
1. NECROSIS POR COAGULACIÓN. Se produce por una desnaturalización de las proteínas que causa una coagulación de las mismas. Es la forma
más frecuente de necrosis y se ocasiona una pérdida de agua que genera la
conversión de las células en una lápida acidóla y opaca, con pérdida del núcleo
pero conservación de la morfología estructural del tejido. No hay liberación
enzimática ni compromiso de membranas, por ello la célula queda momicada.
Puede afectar a grupos de células independientes y sobre las áreas de necrosis
es frecuente que se deposite calcio. Suele ser consecuencia de una isquemia
grave y brusca y se dá frecuentemente en órganos sólidos como: riñón, bazo,
corazón, y en los tumores de crecimiento rápido y en las necrosis producidas por
quemaduras de ácidos o bases fuertes.
2. NECROSIS CASEOSA. Es una forma típica de necrosis de tuberculosis y
algunas enfermedades infecciosas granulomatosas como la tularemia, sílis, lepra
o histoplasmosis. Se genera un proceso de necrosis por coagulación a la que se
añaden lípidos complejos procedentes de la cápsula de los bacilos destruidos,
que los macrófagos no son capaces de fagocitar. Al microscopio se observa una
masa poco estructurada, homogénea y eosinóla, con un núcleo central caseoso.
También es frecuente la calcicación.
3. NECROSIS POR LICUEFACCIÓN O COALICUATIVA. Es la consecuencia de la acción de potentes enzimas hidrolíticos producida cuando prevalece
la autólisis y heterólisis sobre otras circunstancias. Es el patrón característico
de necrosis del tejido cerebral y de las inamaciones purulentas, sobre todo en
las lesiones isquémicas, aunque también aparece en algunas necrosis cerebrales
bacterianas. En este tipo de necrosis el tejido se transforma en una masa de detritus que tiende a salir y forma fístulas de trayectos irregulares que desembocan
en cavidades naturales o en la supercie epidérmica.
4. NECROSIS GANGRENOSA. Se produce en los tejidos mesenquimales,
especialmente en las extremidades inferiores, por un proceso de isquemia, generalmente debido a trombosis o arteriopatias, que posteriormente sufre una sobreinfección.
- Los tejidos experimentan muerte celular de tipo isquémico y necrosis de
coagulación como primer patrón. Este tipo de necrosis produce una desecación
de la extremidad, generándose GANGRENA SECA.
- Posteriormente se genera una necrosis de coagulación modicada por la
acción colicuativa de las bacterias y de los leucocitos que están inltrando el
tejido. Este tipo de necrosis genera tejido crepitante, bullas de gas y al ser
líquida (coalicuativa) se conoce con el nombre de GANGRENA HÚMEDA.
5. NECROSIS QUÍMICA. Es una forma de necrosis colicuativa producida
por ácidos o álcalis fuertes segregados por el páncreas exocrino como ocurre
en la pancreatitis aguda y en algunos tumores pancreáticos. Las proteasas
digieren los tejidos, incluidos los vasos sanguíneos y las lipasas hidrolizan la grasa
peripancreática, epiploica y del meso. Microscópicamente se forma una masa de
células digeridas y necróticas y se forman focos de calcicación frecuentemente.
6. NECROSIS HEMORRÁGICA. Se produce por un acúmulo de sangre en
los tejidos que causa una necrosis tisular de carácter isquémico. El tejido aparece
de color morado por la hemoglobina reducida y suele darse en: infecciones con
lesión de la pared de los vasos, infartos hemorrágicos de órganos con doble
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circulación, hemorragias intraparenquimatosas y en el hígado en los pacientes
con insuciencia cardíaca derecha grave.
7. NECROSIS GRASA DE ORIGEN TRAUMÁTICO. Los traumatismos
sobre el tejido graso producen una rotura de adipocitos con la consiguiente liberación de grasas neutras que son fagocitadas por macrófagos y células gigantes
multinucleadas. Sobre el foco de necrosis aparece luego tejido denso y cicatricial.
Es la necrosis típica de la post-cirugía de mama y puede llevar a confusión sobre
un nuevo carcinoma radiológica y clínicamente.
8. NECROSIS FIBRINOIDE. Se produce por depósito de brina en los tejidos por un mecanismo no conocido. Es la forma más característica de necrosis
en las enfermedades en que se dan depósitos de inmunocomplejos. La producción y acúmulo de inmunoglobulinas bloque los vasos, (ya que se deposita
preferentemente en la pared y alrededor de los mismos) y se genera necrosis.