Diapositiva 1

13T—17P
30h
3. FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS
3.1Soluciones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Técnicas auxiliares de
disolución. Proceso de manufactura: controles de proceso, equipos e instalaciones.
Operaciones unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento.
Validación del proceso de manufactura.
3.2Suspensiones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Agentes suspensores.
Proceso de manufactura: controles en proceso, equipos e instalaciones. Operaciones
unitarias involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del
proceso de manufactura.
3.3Emulsiones. Definición, ventajas, desventajas, clasificación. Emulgentes. Proceso de
manufactura: controles en proceso, equipos e instalaciones. Operaciones unitarias
involucradas en la manufactura. Proceso de acondicionamiento. Validación del proceso de
manufactura.
• Termodinamicamente estable
– Disolución
– Microemulsión (coloide)
• Termodinamicamente inestable
– Suspensión
– Emulsión
Cuando algo es estable TD mantiene su forma física
• Disolución
– Dispersión molecular clara
– Agradable a la vista
• Suspensión
– Opaca
– Cambios visibles con el tiempo
• Emulsión
– Grasosa y suave
– Viscosa
• Disolución
– Acción rápida
• Suspensión
– Acción lenta
• Emulsión
– Acción lenta
• Mezcla homogénea , < 1nm
• Moléculas del soluto dispersas entre las
moléculas del solvente
• Preparado líquido donde la sustancia activa
esta disuelta en agua u otro disolvente,
transparente
Jarabes
Disoluciones
Preparado líquido, claro y homogéneo,
obtenido por disolución de el o los fármacos y
aditivos en agua u otro disolvente, y que se
utiliza externa o internamente. Las soluciones
inyectables, oftálmicas y óticas deben ser
estériles y libres de partículas.
(oral, parenteral, oftálmica, tópica, rectal,
ótica, nasal)
.
Solución
acuosa
de
consistencia viscosa, con alta
concentración
de
carbohidratos tales como:
sacarosa, sorbitol, dextrosa,
entre otros; en la que se
encuentra disuelto el o los
fármacos y aditivos (oral)
Linimentos
Colirios
Solución que contiene el o los fármacos y
aditivos, aplicable únicamente a la
conjuntiva ocular. Debe ser totalmente
clara, libre de partículas, estéril, isotónica
y con un pH neutro o cercano a la
neutralidad (oftálmica)
Presentación líquida, solución o emulsión
que contiene el o los fármacos y aditivos
cuyo vehículo es acuoso, alcohólico u oleoso
(tópica)
Lociones
Presentación líquida, se puede mostrar
como solución, suspensión o emulsión,
que contiene el o los fármacos y
aditivos, y cuyo agente dispersante es
predominantemente agua (tópica).
Cremas
Aerosoles
Elíxir
Sistema coloidal constituido por una
fase líquida o sólida, dispersa en una
fase gaseosa, envasado bajo presión
y que libera el o los fármacos por
activación de un sistema apropiado
de válvulas (tópica; nasal; bucal,
pulmonar)
Preparación líquida o
semisólida que contiene
el o los fármacos y
aditivos necesarios para
obtener una emulsión,
generalmente aceite en
agua, comúnmente con
un contenido de agua
superior al 20 por ciento
(tópica, vaginal)
Solución hidroalcohólica, que contiene el o los
fármacos y aditivos; contiene generalmente
sustancias
saborizantes,
así
como
aromatizantes. El contenido de alcohol puede
ser del 5 por ciento al 18 por ciento (oral)
– Estado físico: S-S, S-L, S-G, L-S, LL, L-G, G-S, G-L, G-G.
– Tipo de disolvente: acuosos y no
acuosos
– Uso: oftálmicos, etc.
Solubilidad (Proceso químico o físico?, Ksol)
.- Definición
.- ¿Cómo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molécula
Modificación química (cambios en la actividad farmacológica y
estudios de toxicidad y todos los de una molécula nueva)
.- Temperatura
(Mov. browniano y Le Chatelier)
.- pH
(sustancias ácidas, básicas o sin propiedades ácido-base)
Necesidad de buffer: debe ser biodisponible, su
capacidad buffer, permitir c.o.l. aceptables, no afectar
estabilidad del activo, ni su actividad
.- Constante dieléctrica (Estructura química)
.- Cosolvencia: Deben ser bioaceptados (etanol, glicerina,
sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol)
.- Salting-in y salting-out (ej. salting out con LiCl, NaCl, KCl,
RbCl,CsCl, el de mayor efecto el primero dado que su capa
de hidratación es la mas grande porque tiene la mayor
densidad de carga positiva ya que es el mas pequeño)
.- Tensoactivos
Ccm, humectación, toxicidad, HLB mayor de 15 son maravillosos
solubilizantes, conservadores
.- Complejación
(CDs, Kest (equilibrio), quien limita la solubilidad, via oral constante, estequiometría)
.- Hidrotropía
Aditivos cambian la solubilidad del fármaco (ejem.: altas
[benzoato de Na] aumenta la solubilidad de la cafeína)
.- Otros
Dispersiones sólidas y liposomas
Velocidad de disolución (kdis)
.- Definición
.- ¿Cómo conocerla?
.- Factores que la afectan:
.- Estructura cristalina y tipo de molécula
.- Temperatura
.- pH
.- Disolvente
.- Factores que la afectan
- Velocidad de agitación
.- Tipo de agitación
.- Superficie de contacto
.- Tamaño de partícula
¿PORQUE USAR DISOLUCIONES EN FARMACIA?
Ventajas
1.- Lo pueden tomar personas no capaces de deglutir
sólidos
2.- Velocidad rápida de absorción (La absorción depende
de la concentración de fármaco, volumen de líquido
administrado, pH, viscosidad, excipientes, transito
intestinal, etc.)
Inconvenientes
1.- Inestabilidad del fármaco en disolución (se puede
estabilizar de algún modo si las ventajas son mas que los
inconvenientes?)
2.-Fármacos de baja solubilidad en agua o baja velocidad
de disolución
3.- Si la dosis es grande se dificulta la administración
4.- Debe ser farmacéuticamente elegante
Consideraciones a la hora de preparar una disolución
1.- Finalidad del fármaco
2.- Uso interno o externo
3.- Concentración del fármaco
4.- Selección del vehículo
5.- Estabilidad física y química
6.- Preservación de la preparación
7.- Uso de excipientes adecuados
Excipientes
Mantener la apariencia
Color
Transparencia
Conservadores
Tensoactivos
Protección del fármaco
Buffers
Antioxidantes
Favorecer las c.o.l.
Azúcares
Saborizantes
Disolventes farmacéuticos recomendados por la USP
Agua
Purificada, para inyección, estéril
Alcoholes
Etilico, butílico, isopropílico, metílico
Polioles
Glicerina, propilenglicol, hexilenglicol, PEG
Cetonas
Acetona, metilisobutilcetona
Ésteres
Benzilbenzoato, acetato de etilo, hidrato de amileno, diclorometano
Aceites
Maiz, algodón, cacahuate, sesamo, mineral
Agua para uso farmacéutico
•
•
•
•
Materia prima
Ingrediente
Disolvente
En formulación y fabricación de productos
farmacéuticos
• Artículo farmacopéico
• Reactivos analitos
Consideraciones en los controles del uso de
agua
• Control microbiológico en el cual
dependiendo del uso, se cumplen las
especificaciones microbianas
• Control de la pureza química en donde se
tiene el principal propósito de las
monografías en las farmacopeas
Consideraciones relativas al agua de
alimentación
• Tratamiento previo no tan estricto sustancias
difíciles de quitar
• Uso de agentes oxidantes que no formen CBP
Tipos de agua
• Aguas a granel
para usos en métodos analíticos específicos
• Aguas envasadas
se producen, se esterilizan y se envasan para
preservar la calidad microbiana
Agua potable
(cumple con las guías de
agua potable de la OMS)
Etapas de tratamiento típicas
Prefiltración
Ablandamiento
Elim. De cloro
Elim,. De amoniaco
Barrido orgánico
Desionización
Osmosis inversa
Destilación
Ultrafiltración
Luz ultravioleta
AGUA PARA
INYECCIÓN
Envasado
y esterilización
Agua para
inyección
AGUA PARA
HEMODIÁLISIS
AGUA PURIFICADA
Destilación o proceso
superior para la remoción
de sustancias químicas y
microorganismos.
Agua para limpieza y
formas farmacéuticas
parenterales
Agua estéril para
inyección
Agua estéril para
irrigación
Agua
bacteriostática
para inyección
Agua estéril para
inhalación
Bibliografía
• Farmacia de Remington
• The theory and practice of industrial
pharmacy / by L. Lachmann, H. A.Lieberman
and J. L. Kanig
• USP
Purificación de agua (tipos de agua
según FEUM)
•
•
•
•
Agua purificada
Agua para inyectables
Agua para fabricación de inyectables
Agua bacteriostática para inyección (con
agentes bacterianos)
• Agua estéril para irrigación
AGUA PURIFICADA.
• Debe de cumplir normas estrictas de pureza química.
• Se prepara por destilación, mediante el uso de resinas de
intercambio iónico o por ósmosis invertida.
• Puede recurrirse a la luz UV (240-280nm), el calor o la
filtración para limitar la proliferación de microorganismos.
• Para remover microorganismos y bacterias de materiales
termolábiles se usan filtros de membrana.
• A menudo se utilizan dos o más métodos para la producción
del agua deseada, por ejemplo, filtración y destilación o
filtración, ósmosis invertida e intercambio iónico.
DIAGRAMA DE PURIFICACIÓN DE AGUA.
Entrada
Esterilizador UV
Esterilizador UV
Filtro
de
carbon
o
Desmineralizador
Calentador de
almacenamiento
Filtro de
0.22 micras
Filtro de
5 micras
Producto
Purificación de agua
• Tener un plano del sistema de agua
• revisar las tuberías y las bombas
– conexiones sanitarias
– tuberías soldadas
– bombas sanitarias
– puntos de muestreo
sanitarios
– piso aceptable
– no haya fugas
Purificación de agua
Purificación de agua:
Medidor de flujo
• Ultrasónico
• Acero inoxidable
Purificación de agua (filtros canasta)
Filtro de carbón activado
1-Lecho de Carbón Activo
2-Batería de válvulas
3-Toberas de drenaje
4-Distribuidor
Purificación de agua (filtros de lecho
profundo
Purificación de agua (tren
desmineralizador)
Purificación de agua (sistemas de luz
uv)
Purificación de agua (destilación)
Según la fase dispersora.
Por su capacidad para disolver un soluto
Por el estado físico de las fases dispersa y
dispersora.
Según la fase dispersora.
• Soluciones acuosas
–Soluciones acuosas edulcoradas y otras
soluciones viscosas
• Soluciones no acuosas
Por su capacidad para disolver un
soluto.
• Diluidas.
Contiene menos cantidad de soluto que la que puede disolver
• Saturadas.
Contiene la máxima cantidad de un soluto que se disuelve en un
disolvente en particular a una temperatura específica.
• Sobresaturadas.
Contiene más soluto que el que puede haber en una disolución
saturada
Por el estado físico
Fase dispersora
Gaseosa
Líquida
Sólida
Fase dispersa
(soluto)
Gaseosa
Líquida
Sólida
Gaseosa
Líquida
Sólida
Gaseosa
Líquida
Sólida
Ejemplo
Anestésicos
Anestésicos
Agua-etanol
Inyectables
Perfumería
Supositorios
Supositorios
Soluciones acuosas
• Soluciones en las que el disolvente
utilizado es el agua
Soluciones de lavado
• Destinada a una parte o a una cavidad del cuerpo
• Agentes limpiadores o antisépticos
• Tipos:
– Agua oxigenada
– Solución de hipoclorito de sodio para uso quirúrgico
– Soluciones de yodo
Enemas
• Inyecciones rectales
Evacuar el intestino (enemas de evacuación de
NaCl, bicarbonato de sodio)
• Propiedades
.- Antihelmínticas
– Contener sustancias radioopacas que posibilitan el
examen radiológico del intestino grueso
Colutorios
• Contienen antisépticos, antibióticos y/o agentes
anestésicos
• Uso: faringe y la nasofaringe.
• Gargarismos
Enjuagues bucales
• Cumplir 2 objetivos : terapéutico y cosmético
Uso terapéutico
•Reducir la formación
de placas
•La gingivitis
•Las caries dentales
•La estomatitis
Uso cosmético
•Combatir la halitosis
(agentes antimicrobianos
o aromatizantes)
Soluciones nasales
• Introducidas en las fosas nasales
• Forma de gotas o sprays
– Nuevos estudios para la admón. de hormonas (luteinizante, insulina)
Soluciones óticas
• Principales fármacos: Analgésicos, Antibióticos Agentes
antiinflamatorios
• Líquidos viscosos, glicerina y/o PEG
Soluciones oftálmicas
• Administrar un fármaco en el ojo
• Desventaja principal:
– Tiempo de contacto relativamente breve entre la
medicación y las superficies absorbentes
– Puede ser aumentado con la inclusión de un
agente que aumente la viscosidad, como la
metilcelulosa
Propiedades coligativas
Presión osmótica
Disminución de la presión de vapor
Aumento del punto ebulloscópico
Descenso del punto crioscópico
Presión osmótica
.- Membrana semipermeable o selectiva
.- Presión osmótica del líquido corporal= 0.9% de NaCl
Isotonicidad vs isoosmoticidad
.- Ajuste de tonicidad
.- Método de equivalentes de NaCl (E)
Fosfato sódico de dexametasona al 0.1%
Agua purificada c.b.p. 30 ml
0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
E=0.18g de NaCl por 1g de fármaco
0.1% significa 0.03 g y por 0.18 es 0.054 g de NaCl
0.27-0.03= 0.265 me da cuanto NaCl necesito
Si tengo dextrosa y se que E=0.16, también lo puedo
usar
Soluciones acuosas edulcoradas y otras soluciones viscosas
Melitos
• Base utilizada: miel
Mucílagos
• Dispersión de gomas en agua
• Viscosidad
Jarabes
• Concentrados de azúcares (viscosas)
• Agua u otro líquido acuoso
• Enmascarar sabor de fármacos amargos o salados
• Preparación
– Disolución con calor
– Agitación sin calor (volatilidad o termolabilidad)
– Agregado de un líquido medicinal al jarabe
– Percolación.
– Reconstitución
Factores
importantes
Jarabes de:
en
la
Formulación
- Efecto salting-out
- Cosolvencia
- pH
- Temperatura
- Tipo de carbohidrato y concentración
de
Posibles problemas de formulación
• Inversión de azucares
• Caramelización
• Cristalización
• Crecimiento microbiano
Inversión
HO
O HO
O
OH
OH
O
OH
OH
OH
OH
[H+]
T
OH
HO
O
O
+
OH
OH
Fermentación
OH
OH
OH
OH
OH
Alcohol
OH
Pruebas a realizarle a la forma terminada
-Viscosidad
- Crecimiento microbiano
- Cristalización y Apariencia
Uniformidad de contenido
- Inversión de azúcares
Cuerpos extraños
- Color
- pH
Densidad
Soluciones no acuosas
Elixires
• Hidroalcóholicos, sabor agradable y edulcorados de uso
oral
Glicerinas
• Soluciones o mezclas de sustancias medicinales en no
menos del 50% en peso de glicerina
• Son muy viscosas y algunas son gelatinosas
• Solución ótica de antipirina y benzocaína. (remoción del
cerumen)
Linimentos
• Disoluciones de varias sustancias en aceite
• Estas preparaciones están destinadas al uso externo
Oleovitaminas
• Son aceites de hígado de pescado diluidos con aceite
vegetal comestible o soluciones de las vitaminas
indicadas
• O los concentrados vitamínicos (Vit A y D) en aceite de
hígado de pescado
Disoluciones Farmacéuticas (Composición)
1. –Disolvente
Acuoso
No acuoso
Cosolventes
2.- Sales
Buffers
Isotonicidad
Aumento de solubilidad
3.- Conservadores y otros excipientes
A.- ¿Y que importancia tiene en farmacia?
B.- ¿Por qué tiene mal sabor?
C.- Solucionar el problema
A.- ¿Y que importancia tiene en farmacia?
Evitar conseguir una pauta posológica adecuada (niños y ancianos)
B:- ¿Por qué el sabor?
SABOR, FLAVOR: sensación mixta que relaciona los cinco sentidos (*)
TIPOS DE SABORES: ácido, dulce, salado, amargo
Resultado de efectos fisiológicos y psicológicos (**)
¿Quién los detecta?
Papilas gustativas
a
a
a
a
b
a
d
c a
e
f
g
a
a
a
a
a
a
a: Receptores para todos los sabores
b: dulce, salado, agrio
c: salado y agrio
d: ácido
e: sin sensación gustativa
f:dulce y ácido
g: amargo, dulce y ácido
Lengua
Papilas
Terminaciones nerviosas
Reacción al sabor con la humedad de la boca
Actividad fisicoquímica
Impulsos eléctricos (percepción del sabor en el cerebro)
(*) Relación con otros sentidos:
Cebolla, dulce si las fosas nasales están cerradas
(**) Resultado de efectos fisiológicos y psicológicos
Test de Paulov: segregación gástrica al oir sonidos (morder
manzana)
Sensación de asco por la textura: ostiones, caracoles, etc.
Relación olor-color: cereza roja
Fisiológicos:
Catarro: disminuye el efecto del gusto
Bases estructurales del sabor
Sabor dulce
.- Relación con los grupos –OH, ¿qué pasa con la sacarina?
.- Th de la unidad AH/B (Shallenberger y Acree), en la molécula
sápida y en el receptor
AH= protón unido a un átomo
B=grupo electronegativo
.- Th anterior más la presencia de grupos lipofílicos (zona g), en
posiciones espaciales adecuadas para unirse al receptor
Teoría tripartita del sabor dulce
A más grupos hidrófobos, mayor dulzor hasta llegar al sabor amargo
Sabor amargo
.- 1a th: Presencia de un grupo polar y una parte hidrofóbica
.- 2da. Th: su estructura es como la de los azúcares, pero depende de
la estructura que toma puede ser dulce o amargo.
ej: aminoácidos, los D son dulces y los L amargos
Sabor salado
Muy complejo
Mezclas psicológicas de los cuatro sabores
Th: los cationes causan el sabor salado y los aniones lo inhiben (el
sabor final dp de quien tiene un sabor más intenso)
Sabor ácido
Se desconoce su mecanismo. Se cree que es más importante el peso,
tamaño y polaridad global que la [H+]
Otros sabores:
Picante: irritante
Astringente: sequedad y encogimiento (unión a las proteínas
de la saliva y da precipitados, taninos)
Refrescante: reacción endotérmica de disolución o
evaporación
¿Cómo medimos el sabor?
.- Umbral de reconocimiento: Conc. Mínima de una disolución de la
sustancia a ensayar a la que se percibe el sabor
.- Poder edulcorante relativo: conc. Sustancia patrón/conc. Sust.
Problema (ambas con igual intensidad de sabor, ejem: sacarosa)
¿Y qué sabor predomina?
Competencia de interacciones por el receptor
C. Solucionar el problema
.- Mezclado
.- Enmascaramiento: uso de un sabor más intenso que el que se
enmascara
.- M. Físicos: compuestos insolubles
emulsiones
efervescencia
aumento de la viscosidad
recubrimiento: grageas, cápsulas, nano y microcápsulas
.- M. Químicos: adsorción del fármaco a un sustrato
formación de complejos de inclusión
(ciclodextrinas, dendrímeros, etc.)
.- M. Fisiológicos: anestesiar las papilas con sabores
fuertes (cepacol o graneodín)
Saborizantes usados en productos farmacéuticos: ej.:
glucosa, sacarosa, miel, jarabes de frutas, etc.
Aceptación del paciente=efecto psicológico
Consideraciones: solubilidad
inerte-no tóxico
- no interacciona con otros componentes de la
formulación
Colorantes:
Naturales
.- Minerales = pigmentos, óxido férrico, negro de
humo
.- Vegetales: b-caroteno, clorofila, azafrán, etc.
.- animales: rojo de la cochinilla (ac. carmínico), etc
Los que se han caracterizado se hacen sintéticos
Sintéticos: 1856.- WH Perkin intentaba sintetizar quinina y obtuvo
púrpura de Pekín, a partir de ahí todos los colorantes artificiales se
llamaron colorantes de anilina
Según FDA y para evitar toxicidad:
.- FDC. Alimentos, medicamentos y cosméticos
Habitualmente son aniónicos (sales de sodio), precipitan con cationes
.- DC: medicamentos y cosméticos
.- DC externos
Concentraciones de uso
.- Pequeñas, suficientes para dar color, pero no pintar piel o ropa
.- Líquidos: 0.0005%-0.001%
.- Polvos: 0.1%
PROCESOS DE MANUFACTURA.
• Es reducir el trabajo manual, mediante la
utilización de máquinas más eficientes.
• Se observa a la manufactura como un
mecanismo para la transformación de
materiales en artículos útiles para la sociedad.
• También se considera como la estructuración
y organización de acciones que permiten a un
sistema lograr una tarea determinada.
PROCESO DE DISOLUCIÓN.(GENERAL)
1. Rompimiento interiónico o intermolecular de
enlaces en el soluto.
2. Separación de las moléculas del solvente para
proveer el espacio necesario para el soluto.
3. La interacción entre el soluto y el solvente.
METODOLOGÍAS INDUSTRIALES.
•
Se encuentran diversos procedimientos para
la preparación de diversas formas líquidas,
englobados en tres categorías:
a) Soluciones Simples.
b) Soluciones por reacción química.
c) Soluciones por extracción.
DIAGRAMAS DE PROCESO.
a) Soluciones Simples.
Disolver el
soluto en la
mayor parte
del disolvente
Mezcla
hasta disol.
Aforar
hasta
volumen
total.
DIAGRAMAS DE PROCESO (CONT.)
b) Por reacción Química.
Dos o más
solutos.
Disolvente
apropiado.
Mezclado.
c) Por extracción.
Extracción con agua de las drogas o productos
de origen animal o vegetal.
Emisión de
la orden de
fabricación
Solicitud de
materias
primas
Surtido de
materias
primas
Soluto
Diagrama de proceso
Molinos
Moler
Verificación del
surtido de
materias primas
Sólido
Disolvente
Líquido
Filtros,
Tamices
Etiquetado
Control
De
Calidad
Tamizado
Mezclado
Envasado
Control
De
Calidad
destilación,
osmosis
Equipo
Almacenado
Distribución
Venta
ESPECIFICACIONES DE MATERIAS PRIMAS.
 Los materiales a utilizar en el proceso de
disolución deben de cumplir con ciertos
requisitos, algunos de los cuales son:
a) Identidad.
b) Pureza.
c) Uniformidad.
d) Libres de contaminación microbiana.
EQUIPOS DE MANUFACTURA.
• Contenedores o tanques de mezclado.
Algunos contienen sistemas de agitación,
dispositivos de medición interna (para
viscosidad, volumen, etc.), sistemas de
filtración, entre otros.
• Sistemas de calefacción y enfriamiento.
• Sistemas de agitación, como agitadores de
propela, o de hélices.
• Dosificadores de producto terminado (para
envasado y acondicionado)
CONSIDERACIONES PARA EL EQUIPO.
Todo el equipo utilizado deberá estar
previamente limpio y sanitizado.
En algunos casos, deberá ser esterilizado.
Los contenedores serán de acero inoxidable,
además de poseer recubrimientos que
permitan su calefacción.
La distancia entre los tanques y las líneas de
llenado deberá ser mínima para evitar
contaminación microbiana.
EQUIPOS
TANQUES
AGITADORES
Agitadores de Hélice
• Un agitador de hélice, es un agitador de
flujo axial, que opera con velocidad
elevada y se emplea para líquidos pocos
viscosos.
• Se usan en tanques de gran tamaño.
Agitador de paletas
• Las paletas giran a velocidades bajas o
moderadas en el centro del tanque,
impulsando
al
líquido
radial
y
tangencialmente,
sin
que
exista
movimiento vertical respecto del agitador, a
menos que las paletas estén inclinadas.
Agitadores de turbina
• Están constituidos por varias paletas cortas.
• Las paletas pueden ser rectas o curvas,
inclinadas o verticales.
• El rodete puede ser abierto, semicerrado o
cerrado.
Prevención de remolinos
• Instalando placas deflectoras.
• Estas son placas verticales perpendiculares a la pared
del tanque. En tanques pequeños son suficientes 4
placas deflectoras, para evitar remolinos y formación
de vórtice. Si el eje del agitador está desplazado del
centro o inclinado, no se necesitan placas
deflectoras.
Homogeneización:
Variables operativas con las que se cuentan:
• Velocidad
• Duración del proceso
• Regulación del sistema
Dispersores.
Homogeneizadores.
CATÁLOGO.
• EPU-HO1HOMOGENIZADOR MARCA GAULIN Mod. 295 M-3
3 TBS de dos pasos, con válvulas de bola, presión 5,000
lbs/pulg², con motor de 20 H.P. No. de Serie 10829085
X...$
• EPU-H02HOMOGENIZADOR MARCA GAULIN Mod. M-3, con
válvulas tipo popet, para proporcionar una presión hasta 3 mil
libras con motor eléctrico de 10 H.P., 220/440 Volts.
X...$
Agitadores e impulsores.
CATÁLOGO.
R E F.AGITADORES
• HSA-47A,B,C,D AGITADOR LIGHTNIN, con brida para trabajar en posición
vertical, con motor de 3 H.P. 3 fases, 220 volts. Velocidad de salida: 364
r.p.m. aprox. Sin flecha ni propela... c/u X...$
Con flecha de 1¼” e impulsor tipo turbina de 4 aspas c/u X...$
•
HSA-50AGITADOR LIGHTNIN Con motor de 3 H.P. marca Reliance, con
aditamento para fijar a borde de tanque. Velocidad aprox. 360 r.p.m., con
flecha de 1” y propela de 10” con pinza X...$
• QUL-49AGITADOR, con motor marca Reliance de 3 H.P., 725 r.p.m. a
prueba de explosión, torre de baleros y cople con brida de acero
inoxidable para fijarse a tanque. X...$
• EPU-202 AGITADORES DE LABORATORIO MARCA LIGHTNIN Mod. L, con
pinza para fijarse al borde del recipiente con flecha de 5/16” x 30 cm. y
propela de disco de diente de sierra de 2” de diámetro o de 3 aspas.c/u
X…$
BALANZAS Y BÁSCULAS
•Granatarias
•Analíticas
FILTROS
Filtración:
• Cartuchos de profundidad:
Se utilizan para filtrar líquidos con muy poco contenido de sólidos.
Filtros en cartucho, de profundidad
Diseñados bajo control computarizado,
poseen poros de micraje reducido gradualmente
de mayor a menor, esto garantiza mayor
eficiencia de los filtros
Efectiva retención con larga vida del elemento
filtrante
Mayor flujo por área de filtración
Filtración:
• Filtros de prensa:
Se utilizan cuando se desean filtraciones más rápidas. Se construyen en dos formas:
prensa de placas y marcos, y prensa de placas rebordeadas o cámaras.
Filtración:
Variables operativas con las que se cuentan:
• Tipo de sistema
• Presión de trabajo
• Velocidad de filtración
Filtración:
Los parámetros de control son:
•
•
•
•
•
•
Las características de la solución filtrada
La valoración del p.a.
La densidad
Propiedades reológicas
pH
Carga microbiana
Filtros.
CATÁLOGO.
• FILTROS QUL-300FILTRO DE CARTUCHO, DE ACERO
INOXIDABLE. Con bujía filtrante de celulosa. Diámetro: 7 cm.
Altura: 25 cm.
X...$
• QUL-328FILTRO DE CARTUCHO, CON TAPAS ABOMBADAS,
PARA 1 CARTUCHO. Diámetro: 20 cm.
Largo: 27 cm.
X...$ Se
suministra con cartucho de : Diám: 4”
Altura: 25
cm.
• XMI-325FILTRO DE 6 CARTUCHOS, MARCA PALL, DE ACERO
INOXIDABLE. (SIN CARTUCHOS).Diámetro: 0.45 m.
X...$
DOSIFICADORES
SENSORES
pH y TEMPERATURA
Llenado:
Objetivo: Situar el líquido en el envase final.
Maquinaria Utilizada:
Llenado:
• Máquinas llenadoras
Máquina envasadora lineal modular compuesta por llenadora con
dos, cuatro, seis, ocho, diez hasta doce dosificadores, taponadora
a presión, a rosca y/o pilfer-proof y etiquetadora.
Se trata de una máquina multiformato para envasar desde 0,25
hasta 5 L.
Llenado:
• Máquinas taponadoras
CARACTERÍSTICAS:
Banda transportadora en acero
inoxidable
Cabezal superior con ajuste de altura
Mecanismo para alimentar, separar y
centrar botellas
Mecanismo con motor para poner tapa
roscada en botella
Tablero de control Guarda de protección
en todos sus componentes
Llenado:
Variables operativas:
• Velocidad de trabajo
• Regulación del sistema de cierre
Llenado:
Parámetros de control:
• Características organolépticas de la solución
• Volumen dosificado
• Características externas del producto de
llenado
• Cerrado hermeticidad del cierre
• Carga microbiana
Equipos de llenado.
CATÁLOGO.
• XRS-LLL LLENADORA DE LÍQUIDOS POR VACÍO, MARCA “MAQUINARIA Y
PROYECTOS INDUSTRIALES, S.A.” de 4 boquillas, con mesa de trabajo de
acero inoxidable con guías. Velocidad aproximada 16 botellas de 500 mL.
por minuto. Incluye bomba de vacío Marca WELCH con motor monofásico
de 115 volts. Y todas las partes en contacto con el líquido de acero
inoxidable y mangueras sanitarias.
X...$
• EPU-LLG LLENADORA DE LIQUIDOS POR GRAVEDAD TOTALMENTE DE
ACERO INOXIDABLE con recipiente de almacenamiento de 77 litros con
tapas toriesféricas. Diámetro: 0.35 m. L.L.R.: 0.80 m. Con 5 válvulas de
½” ó 3/8” de diámetro............................................X...$
Válvulas de diafragma:
Válvulas de bola manual:
• Tienen mejores características de flujo y
proporcionan mayores límites de presión y
temperatura, que puede dar lugar a una
mayor producción del sistema, mejor
eficiencia y mayor vida útil. Para la aplicación
de alta pureza.
Válvula de bola manual:
Engargoladoras.
ACONDICIONAMIENTO
Etiquetadora
Estuchadora
Encajadora
Contaminación:
• Microbianas
• Oxidación
• cruzada
Causa de contaminación en los procesos de
elaboración de emulsiones y soluciones:
•
•
•
•
•
Bordes afilados
Grietas
Fisuras
Algún tipo de obstrucción
Mal acabado de la superficie (picos y valles
microscópicos)
• Fuga de agentes químicos no deseados
• Otros: corrosión u oxidación, generación de
partículas y contaminación de aceite y grasa.
Prevención de la Contaminación:
• Sistemas de flujo fluido in situ
– Procedimientos de limpieza in situ (CIP).
– Vapor in situ (SIP) (desde vapor calentado hasta soda cáustica
y ácidos ligeros).
• Acabados de la superficie controlados
– limitar las cavidades muertas
– Bombas revestidas con polímeros (p/e: fluropolímeros como
politetrafluoretileno (PTFE) y polímeros de
perfluoroalcoxialcano (PFA))
Equipos de mezclado de líquidos.
Medidores de pH.
Bibliografía:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Tecnología Farmacéutica, Alonso G. A., Ballesteros P., Irrache G. J., Editorial Síntesis, Madrid,
2001. pag. 580-582.
http://www.flowserve.com/fls/v/index.jsp?vgnextoid=3c20f
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www.gmphar.com.ar/cursos/Sistemas_agua.pdf
www.filtrosomega.com
www.supercable.es
www.directindustry.es
REFERENCIAS.
• Lachman, L., Lieberman, H. the Theory and
Practice of Industrial Pharmacy. 2nd edition.
Lea & Febiger. Philadelphia, 1976.
Emulsiones
Suspensiones
Sistema disperso, compuesto de dos
fases, las cuales contienen el o los
fármacos y aditivos. Una de las fases, la
continua o la externa es generalmente
un líquido y la fase dispersa o interna,
está constituida de sólidos (fármacos)
insolubles, pero dispersables en la fase
externa (oral, parenteral, rectal, tópica,
oftálmica)
Sistema
heterogéneo,
generalmente constituido de dos
líquidos no miscibles entre sí; en
el que la fase dispersa está
compuesta de pequeños glóbulos
distribuidos en el vehículo en el
cual son inmiscibles. La fase
dispersa se conoce también como
interna y el medio de dispersión
se conoce como fase externa o
continua. Existen emulsiones del
tipo agua/aceite o aceite/agua y
se pueden presentar como
semisólidos o líquidos. El o los
fármacos y aditivos pueden estar
en cualquiera de las fases (oral,
tópica, parenteral)
TENSIÓN SUPERFICIAL E INTERFACIAL
Cada molécula en un fluido interacciona con las que le rodean. El radio
de acción de las fuerzas moleculares es relativamente pequeño, abarca
a las moléculas vecinas más cercanas. Consideremos la resultante de
las fuerzas de interacción sobre una molécula que se encuentra en
•A, el interior del líquido
•B, en las proximidades de la superficie
•C, en la superficie
Molécula A (lejos de la superficie). Por simetría, será nula la resultante
de todas las fuerzas atractivas procedentes de las moléculas (en color
azul) que la rodean.
Molécula B, por existir en valor medio menos moléculas arriba que
abajo, la molécula en cuestión estará sometida a una fuerza resultante
dirigida hacia el interior del líquido.
Molécula C, la resultante de las fuerzas de interacción es mayor que en
el caso B.
La fuerzas de interacción (cohesivas), hacen que las moléculas situadas
en las proximidades de la superficie libre de un fluido experimenten
una fuerza dirigida hacia el interior del líquido.
Como todo sistema mecánico tiende a adoptar espontánea_ el estado
de más baja energía potencial, se comprende que los líquidos tengan
tendencia a presentar al exterior la superficie más pequeña posible.
El efecto de las fuerzas intermoleculares es de tirar las moléculas hacia el interior de
la superficie de un liquido, manteniéndolas unidas y formando una superficie lisa. La
tensión superficial mide las fuerzas internas que hay que vencer para poder expandir
el área superficial de un liquido. La energía necesaria para crear una mueva área
superficial, trasladando las moléculas de la masa liquida a la superficie de la misma,
es lo que se llama tensión superficial. A mayor tensión superficial, mayor es la
energía necesaria para transformar las moléculas interiores del liquido a moléculas
superficiales. El agua tiene una alta tensión superficial, por los puentes de
hidrogeno.
¿TENSIÓN SUPERFICIAL?
RESUMEN:
.- las moléculas que se encuentran en la superficie del
líquido son atraídas hacia el seno del mismo por las
moléculas interiores.
.- La fuerza resultante (debida a lo anterior crea un
desequilibrio en las fuerzas de atracción molecular ) que
actúa en un plano tangente a la superficie, por unidad de
longitud
.- La superficie de un líquido tiende a reducirse lo máximo
posible (gotas del líquido)
¿QUÉ EXPLICA LA TENSIÓN SUPERFICIAL?
¿Por qué flota una aguja en un vaso de agua?
¿Cómo se producen las pompas de jabón?
Flotación de una aguja en el agua:
.- si la aguja flota, quiere decir que hay fuerzas
perpendiculares que igualan el peso de la aguja, con
lo cual, existe una tensión en la superficie.
Pompas de jabón
.- Si ponemos tensoactivo en agua y agitamos se
forman burbujas
existe una tensión en la superficie
Existe un exceso de tensoactivo que se acomoda
de manera menos energética en superficie que en
el seno de la disolución
EJEMPLOS
•Agua
•Puentes de hidrógeno intermoléculares
•Tensión superficial a 20°C es 7.29 x 10-2 J/m2 = 72.8 mN/m.
•Mercurio
•Enlaces intermoleculares metálicos
•Tensión superficial a 20°C es 4.6 x 10-1 J/m2
TENSIÓN INTERFACIAL
Dos líquidos inmiscibles
En la interfase hay un conjunto de fuerzas intermoleculares no
balanceadas que da como resultante una fuerza dirigida al interior
de su respectiva fase líquida
Se produce una turbulencia en la superficie del líquido a escala
molecular que tiene como resultado un tráfico de doble vía en el
interior del líquido o fase de bulto y la superficie y entre la
superficie y la fase vapor (tiempo de vida promedio de una
molécula en la superficie de un líquido  10 -6 s)
FENÓMENO DE ADSORCIÓN Y TENSOACTIVOS
Energía libre de superficie (DGs): trabajo que debe ser hecho para
aumentar la superficie por unidad de área
Las moléculas deben de llevarse del seno de la disolución a la
superficie
A mayor Ts mayor DGs
Adsorción: fenómeno en el cual las moléculas dispersadas en un
líquido son principalmente distribuidas en la superficie
Menor DGs menor Ts
Moléculas que muestran adsorción positiva: TENSOACTIVOS
(surfactantes o agentes de superficie activa)
Definición: son moléculas que presentan una estructura polar-no
polar (ampífilica), con tendencia a localizarse en la interfases
formando una capa monomolecular adsorbida en la interfase.
Las soluciones de tensoactivos resultan ser activas al colocarse en
forma de capa monomolecular adsorbida en la superficie entre las
fases hidrofílicas e hidrofóbicas. Esta ubicación "impide" el tráfico
de moléculas que van de la superficie al interior de líquido en
busca de un estado de menor energía, disminuyendo así ,el
fenómeno de tensión superficial.
Según el número y naturaleza de los grupos polares y no polares
Ts predominantemente hidrofílico o lipofílico
(Ejem: Etanol, alcohol amílico “C5H11OH” y a. cetílico “C16H33OH”)
Aire
Aire
Aceite
Agua
Agua
Clasificación según propiedades hidrofilia-lipofilia
Griffin 1949
HLB
>HLB
<HLB
H/L
18
Solubilizantes
15
Detergentes
12
Lipofílico
9
Ts o/w
Humectantes y de “espreado”
6
Ts w/o
3
Agentes antiafrógenos
0
+ Hidrofílico
+ Hidrofóbico
Ejemplos:
Ts no iónico con grupos oxido de etileno
HLB=E/5
Ésteres de ac graso y alcohol polihídrico (monoestearato de glicerilo )
HLB=20(1-S/A)
HLB requerido = RHLB
HLB necesario por un aceite para formar una emulsión o/w u w/o
RHLB
o/w
Parafina
10
Cera de abeja 9
Lanolina
12
w/o
4
5
8
HLB de un ts no iónico=E/5, E=porcentaje en peso de oxido de etieno
HLB de ésteres de acs grasos=20(1-S/A)
Ingrediente
Cera de abeja
lanolina
Cantidad
15g
10g
RHLB (o/w)
9
12
parafina
Alc cetilico
20g
5g
10
15
ts
conservador
color
Agua
2g
0.2g
100g
Total fase grasa=50g
Tween 80=15
Span80=4.3
Otra propiedad de los tensoactivos (“BULK” de la solución)
En solución diluída se comportan como electrolitos normales
A una concentración X ocurren cambios fisicoquímicos (cambio brusco
de tensión superficial, de conductividad, de presión osmótica, etc.)
McBain : formación de agregados moleculares de tensoactivos
llamados "micelas", (la parte hidrocarbonada de las moléculas se
encuentra hacia adentro en el centro de la micela y los grupos
hidrofílicos hacia afuera en contacto con el medio acuoso)
La concentración a la cual se forman las micelas se le llama
"concentración micelar crítica" y es la concentración a la cual, ocurren
los cambios fisicoquímicos.
Israelachvili et al, Q. Rev.
Biophys., 13, 121-200,
1980
Israelachvili,
Intermolecular and surface
forces,New York:
Academic Press
Otra propiedad de los tensoactivos (INTERFASE)
Mezcla de aceite crudo y agua
Dos fases inmiscibles
si se agita fuertemente
multitud de pequeñas gotas.
Pero la t. interfacial entre el agua y el aceite es muy grande, las gotas
de aceite se reúnen para formar gotas mayores y al final se juntan
todas en una sola fase
Se introduce en la mezcla un tensoactivo
La tensión interfacial disminuye y la velocidad de separación en capas
es más lenta
Si la tensión se disminuye al punto de que la separación sea
imperceptible se logra una emulsión.
Otra propiedad de los tensoactivos (Ángulo de contacto)
Ángulo entre una gota de líquido y la superficie sólida sobre la cual
es colocado
180 °
0°
Al disminuir la tensión superficial de un líquido aumenta su poder
humectante, ya que se extiende más. (HLB = 6-9)
A mayor d menor humectación
1.- Trabajo de adhesión
Wa = gL+ gs- gSL
2.- Trabajo de cohesión
Wc = 2gSL
3.- Coeficiente de “espreado”
4.- Ecuación de Young
S
L
L
L
S= Wa-Wc = gs – (gL+ gSL)
gs = gSL + gLcos 
Sustituyendo 4 en 3:
S= gL (cos  -1)
Sustituyendo 4 en 1:
Wa = gL(1 + cos )
PROBLEMA PAGINA 385 DEL MARTIN
Clasificación de TS según grupos funcionales
Grupo hidrofílico: aniónicos, catiónicos, anfotéricos y no iónicos
Grupo hidrofóbico: cadena hidrocabonada, polidimetilsiloxano,
perfluorocarbono
Individualidad de los tensoactivos
CLASIFICACIÓN DE TENSOACTIVOS
A.- Ts. Aniónicos
1.- Ts. IÓNICOS
B.- Ts catiónicos
Según la naturaleza
del grupo hidrofílico
C.-Ts Anfotéricos
A.- Ésteres
2.- Ts. NO IÓNICOS
B.- Éteres
C.- Alcanolamidas
3.- Ts NO HIDROCARBONADOS
A.-Polisiloxanos alcoxilados
B.-Ts fluorados
Clasificación: coloidales (0.5-1 micra)
Gruesas (>1m)
Dispersiones coloidales:
Tipos:
.- Liófilas
.- Liófobas
.- De agregación
Propíedades:
.- Ópticas: Efecto Tyndall
.- Eléctricas: Potencial zeta
Estabilidad:
.- Eléctrica
.- Adsorción de tensoactivos o polímeros
• SISTEMAS DISPERSOS: son una mezcla
producida por subdivisión de un material y la
diseminación de sus partículas (dispersión)
en otro material (medio de dispersión). se
clasifican de acuerdo a sus partículas en
soluciones, emulsiones,
suspensiones,dispersiones.
Coarse Dispersions
(Lyophobic colloids)
• Suspension: Solid drug in liquid vehicle
• Emulsion: Liquid drug in liquid vehicle:
• Oil-in-water emulsions (o/w)
• Water-in-oil (w/o)
Reasons for Use
• Drug is insolubleDrug is more
stable in suspension or
emulsionThere is a need to
control the rate of release of the
drug
• Drug has bad taste (oral)
Routes of Administration
•
•
•
•
•
•
Oral
Ocular
Otic
Rectal
Parenteral
Topical
Temario
1. Definición
2. Características de una suspensión
3. Ventajas y desventajas
4. Inestabilidad física
5. Ley de Stokes y Potencial Zeta
6. Formulación y proceso
1. Definición
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos
Sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los
principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa es
generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está
constituida de sólidos (principios activos) insolubles pero dispersables en la
fase externa. En el caso de inyectables deben ser estériles.
United States Pharmacopea (USP)
Preparaciones líquidas que consisten en partículas sólidas dispersas a través
de la fase líquida en la que las partículas no son solubles.
Una suspensión se define como una dispersión gruesa que
contiene material insoluble, finamente dividido con un
tamaño de partícula mayor de 0.5 mm suspendido en un
medio líquido (l).
• Oral
• Tópica
Vías de administración
• Oftálmica
• Parenteral
2. Características de una suspensión
1. Las partículas dispersas deben de ser de un tamaño tal que
no sedimenten de manera rápida.
2. En el caso de sedimentación no deben formar una pasta dura
(cake) que debe ser fácilmente resuspendible (mínimo esfuerzo)
3. Fácil de verter
4. Sabor agradable
5. Resistente al ataque microbiano
3. Ventajas y desventajas
Ventajas
1. Se puede formular un fármaco insoluble.
2. La cantidad de fármaco a formular puede ser mayor que a las
otras formas farmacéuticas
3. Se puede disminuir la velocidad de liberación del fármaco
4. Puede protegerse al fármaco de la luz, el aire, etc
Desventaja
1. Inestabilidad física (y química?)
4. Inestabilidad física
Aumento de la superficie de interfase entre las partículas
y el medio dispersante
1. Incremento de energía libre de superficie
2. Presencia de una carga eléctrica sobre la superficie
de las partículas dispersas (Potencial de superficie)
1. Incremento de energía libre de superficie
DG1
DG2
DG3
DG = gDA
DG Energía libre, g tensión de interfase y DA Cambio de superficie
¿Cómo solucionar el problema?
1. Agregando un agente humectante
a. Permanecen las partículas dispersas
b. Sedimentan con lentitud
2.- Presencia de una carga eléctrica sobre la superficie de
las partículas dispersas (Potencial de superficie)
Tipos de agregación
Coagulación vs. Floculación
• Coagulación, irreversible
• Floculación, reversible, puede ser deseable o
indeseable.
• Teoría DLVO (Derjaguin,Landou,Verwey y Overbeek)
• Superposición de repulsión electrostática y
atracciones de Van der Waals
Defloculadas
Floculadas
1.
Las partículas existen como
entidades separadas
1.
Las partículas formar
agregados laxos
2.
La velocidad de
sedimentación es baja
2.
La velocidad de
sedimentación es alta.
3.
El sedimento se forma
lentamente
3.
El sedimento se forma
rápidamente
4.
El sedimento se hace
finalmente muy compacto
(cake)
4.
El sedimento es poco
compacto y fácil de
dispersar
5.
Suspensión con apariencia
agradable
5.
Suspensión poco agradable.
Tipos de suspensión
P
F
C
Permanente
Floculada
Caked
Permanente
Floculada
Caked
P.V. Farmacéutico
• Buena
– Suspension permanente
– No hay separación ni sedimentación
• Mala?
– Algo de separación/sedimentación
– Altos volumenes de flóculos son aceptables
– Se reconstituye por agitación
• Mal aspecto
– Separación total
– No se reconstituye por agitación
• “Una suspensión físicamente estable es la
que se puede dispersar de manera
uniforme con agitación moderada, sin
haber cambios en el tamaño de partícula,
la forma cristalina o las propiedades
farmacológicas del activo.
5. Ley de Stokes
La velocidad de sedimentación esta regida por la siguiente expresión:
2r ( 1 -  2 ) g

9
2
 velocidad final (cm/s)
r radio de las partículas (cm)
1 y 2 densidad de la fase dispersa y del medio dispersante
g aceleración de la gravedad (980.7 cm/s2)
 viscosidad del medio dispersor (g/cm/s)
Volumen de
sedimentación (F)
Relación entre el volumen de
equilibrio del sedimento (Vu) y
el volumen total de la
suspensión (V0)
Vu
F 
V0
Valor entre 0 y 1
Grado de
floculación (b)
Relaciona el volumen de
sedimentación de la suspensión
floculada (F ) con el volumen de
sedimentación de la suspensión
en estado defloculado (F)
Aumento del volumen del
sedimento como resultado de la
floculación
b=5
F=0.75
75% Sedimento
15%
Volumen floculado
es 5 veces mayor
75% que en el
defloculado
Sediment Volume
F={volume of sediment Vu}/{original volume Vo}
•Vu
•Vo
•Vo
•Vu
F=0.5
F=1.0
F=1.5
6. Formulación y proceso
Partículas
Agregado del agente humectante y del medio de dispersión
A
Incorporación del vehículo
estructurado
B
C
Agregado del agte
floculante
Suspensión
floculada
como pdto final
Suspensión defloculada en un
vehículo estructurado como
pdto final
Agregado del agte
floculante
Suspensión
floculada
Incorporación de un
Vehículo estructurado
Suspensión floculada en un
vehículo estructurado como
pdto final
Humectación
Humectante
Potencial zeta (mV)
No empastado
Empastado
Volumen de sedimentación
+
Empastado
+30mV
-30mV
Agte floculante catiónico
Sulfamerazina
+
AlCl3
Reología
• Newtoniano
• No Newtoniano
– Pseudoplástico
• Tixotropía
– Dilatante
Perfiles reológicos
Formulación
• Drug
• Water
• Suspending Agent (VISCOSANTE)
• Agente floculante
• Dispersant (for hydrophobic drug)HUMECTANTE
Suspending Agents
• Arcillas
e.g.: Bentonite, Veegum (SiAl y Mg),
– Sensitive to electrolytes, pH and high shear (Electrostatically
stabilized)
Rheology less temperature sensitive
• Polímeros solubles en agua
e.g.: Carbomer, Xanthan, Carrageenan
– Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
– Temperature dependent
Celulosas Dispersables
• e.g.: Avicel RC/CL grades
– Relatively insensitive to electrolytes, pH and high shear
– Rheology less temperature sensitive
Equipo:
.- Pulverización
.- Tamización
.- Mezclado
.- Llenado
.- Acondicionamiento
Sistema disperso líquido-líquido (fase dispersa y
dispersante)
Generalmente entre 0.1 a 100 mm
Termodinamicamente inestables: floculación y
coalescencia
Excipiente indispensable: agente emulsionante
Emulsificación
Emulsificante
Emulsificante
Agente emulsionante
Propiedades deseables
.- Reducir la tensión superficial por debajo
de 10 dinas/cm
.- Ser adsorbidos rápidamente por la
superficie de las gotas
.- Impartir a las gotas un potencial zeta
adecuado
.- Aumentar la viscosidad de la emulsión
.- Ser efectivos en una concentración
razonablemente baja
Como actúan los emulsificantes:
.- formando monocapa
.-multicapas (polímeros como gelatina)
.- partículas sólidas (bentonita)
Estabilidad física
Ley de Stokes
2r 2 ( 1 -  2 ) g

9
Movimiento ascendente y descendente de
las gotitas en la fase continua:
Sedimentación y cremado (densidad)
Viscosidad de las emulsiones
1.- Fase interna
Concentración de volumen, viscosidad, tamaño
2.- Fase continua
Viscosidad, estructura, pH
3.- Emulsionante
Estructura, concentración y solubilidad en cada fase,
espesor del adsorbido
4.- Estabilizadores
Hidrocoloides, etc
Estabilidad física
Agregación (Potencial zeta) y coalescencia
(espesor de la película)
Inversión
.- Presencia de sales, estearato de Mg o/w, mas
Cl2Ca da estearato de Ca y forma w/o)
.- PIT (temperatura de inversión de fases),
cambia la solubilidad del tensoactivo
Vías de administración
.- Oral
.- Transdérmica
.- Parenteral
Bancroft's Rule
El tipo de emulsión (w/o o o/w) es dictada por el
tensoactivo, éste debe de ser soluble en la fase
continua.
Tipos de emulsión
.- w/o
.- o/w
.- Múltiples
.- Microemulsiones
Métodos de detección
.- Prueba de dilución
.- Prueba de conductividad
.- Prueba de solubilidad de un colorante
Preparación
1.- Determinar el tipo que debe de ser
.- Seleccionar el emulsificante (HLB)
.- Evitar incompatibilidades
2.- Agrupar los componentes según su solubilidad y
disolverlos donde proceda
3a.- Adición de la fase interna sobre la externa
3b.- Adición de la fase externa sobre la interna (Inversión
de fases)
3c.- Mezcla de las dos fases
3d.- Adición alternada
Equipos
.- Energía para formar la interfase
.- Trabajo de mezclado
.- Administración de calor
.- Agitadores (Baja viscosidad)
.- Mezcladores mecánicos (A propulsión o de
hélice y de turbina o de palas)
.- Molinos coloidales (estator y rotor)
.- Homogeneizadores de alta presión
.- Dispositivos ultrasónicos
Ventajas
.- Ocultan c.o.l. desfavorables
.- Mayor estabilidad química
.- Posible velocidad sostenida
Inconvenientes
.- Fabricación
.- Inestabilidad física
¿Qué es un Conservador?
Sustancia que previene
crecimiento microbiano.
o
inhibe
el
Evitar la degradación de las preparaciones
por acción de los microorganismos.
¿Porqué se emplean conservadores?
 La salud del consumidor puede afectarse.
 La estabilidad del producto puede verse disminuida.
 Farmacopeas; recomiendan evaluar a los productos para
recuentos de microorganismos y la presencia de
indicadores específicos de contaminación bacteriana
Salmonella, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus, ausencia de
levaduras y hongos.
¿Cuáles son los criterios a considerar en la
selección de un conservador?
 Debe ser efectivo frente a un amplio espectro de
microorganismos.
 Estable durante toda su vida útil.
 Atóxico.
 No sensibilizante.
 Compatible con los componentes presentes en la
forma farmacéutica.
 Barato.
 Desprovisto de sabor y olor.
 Considerar el sitio de uso (externo, interno u
oftálmico).
 El pH del líquido, dado que este factor puede
afectar la ionización y la estabilidad del
conservador.
 La participación en la fase oleosa de una emulsión,
lo que reduce la concentración en la fase acuosa en
la que tiene lugar la acción conservadora.
 La adsorción en la fase sólida de una suspensión lo
que reduce la concentración en la fase acuosa.
 Variables del procesamiento y envasado (calor,
orden del agregado de otros componentes,
mezclado o materiales de envase).
 Tipo de forma farmacéutica por ejemplo: solución,
emulsión o suspensión.
Para el caso de oftálmicos:
 Debe ser estable bajo una amplia gama de
situaciones, incluidas las temperaturas de
autoclave y los intervalos de pH.
 Debe establecerse la estabilidad con otros
componentes del preparado y con los sistemas de
envasado.
 Debe establecerse la falta de toxicidad y de
irritación con un margen de seguridad razonable.
¿De qué depende la acción de un conservador?
 De su actividad biológica intrínseca.
 De su disponibilidad en la fase acuosa.
Dependiente del:





pH.
Distribución entre la fase oleosa y acuosa.
Solubilidad verdadera.
Solubilización micelar.
Perdidas potenciales por los materiales de empaque.
Tipos de conservadores
Pueden agruparse en diversos clases
según su estructura molecular:
Agentes con actividad superficial
 Aniónicos.
 Jabones.
 Agentes tensoactivos aniónicos de síntesis.
 Catiónicos.
.- Cloruro de benzalconio.
 Anfóteros (anfolitos, zwitteriones).
 No iónicos.
Alcoholes (Etanol)
 Para que sea eficaz se requiere una concentración
relativamente alta (mayor del 10%).
Propilenglicol)
Puede actuar como conservador
concentraciones del 15 al 30%.
Potencia la actividad de los parabenos.
en
Ácidos orgánicos (Ácido benzoico)
 Se ha usado por muchos años.
 Se acepta que es un conservador seguro.
 Tiene una baja solubilidad en agua (aprox. 0.34% a 25°).
 El rango de concentración utilizado con fines inhibidores
varia entre el 0.1% y el 0.5%.
 Sólo la forma no ionizada es efectiva.
 Por lo tanto su uso se limita a preparaciones con un pH
inferior a 4.5.
Otros ácidos usados:
 Ácido Benzoico (pKa 4.20)
 Ácido o-clorobenzoico (pKa 4.0)
 Ácido Salicílico (pKa 2.97)
 Ácido Sórbico (pKa 4.7)
 Ácido Dihidroacético (pKa 6.0)
 Ácido Propiónico (pKa 4.8)
Ésteres del ácido p-hidroxibenzoico
 Llamados por lo común parabenos.
 Incluyen los derivados metílico, propílico y butílico.
 Son ampliamente usados en preparados farmacéuticos y
cosméticos.
 La solubilidad en agua de estos compuestos disminuye a
medida que el peso molecular aumenta (éster metílico
0.25%, éster butílico 0.02%).
Son efectivos y estables dentro de un
espectro de pH de 4 a 8.
En soluciones alcalinas se produce la
ionización, reduce la actividad de
estos ésteres con perdida de la
actividad.
Se emplean en concentraciones de
hasta aproximadamente el 0.2%.
Antioxidantes
•Características.
–Libres de acciones fisiológicas secundarias.
–Aspecto, olor o sabor; diferentes exigencias
según la finalidad a la que van destinados.
–Solubles.
–Actuar de un modo satisfactorio en
concentraciones bajas.
•Antioxidantes usuales para sistemas
lipofílicos.
–Naturales: Tocoferoles. 0.05-0.075%.
–Sintéticos: Esteres del ácido ascórbico
(mirístico, palmítico, esteárico) 0.01-0.015%.
Microemulsiones
• Son sistemas que consisten en
agua, solvente orgánico y
anfifílico(s) que constituyen
una solución líquida
monofásica ópticamente
isotrópica y
termodinámicamente estable.
Las microgotas tienen un
tamaño entre 5 y 100 nm
•
: Microemulsión aceite en agua
B: Estructura bicontinua rica en agua
C: Estructura bicontinua rica en aceite
D: Microemulsión agua en aceite
Ventajas generales
•Facilidad de preparación
•Translucidez
•Estabilidad
•Posibilidad de filtración
•Vehiculización para drogas de diferentes lipofilicidades
•Baja viscosidad
•
Ventajas farmacéuticas
•Liberación sostenida de componentes solubles en la fase interna
•Protección de la droga solubilizada en la fase dispersa
•Aumento de la biodisponibilidad
•Fase apolar: aceites vegetales naturales y modificados, ésteres de
ácidos
grasos y sus derivados etoxilados, aceites de silicona.
Componentes
•Fase polar: buffers, soluciones salinas, glicerol, mezclas de solventes
hidrofílicos.
•Surfactantes:
•No iónicos: Brij 35, monooleato de sorbitan
•Zwitteriónicos:Fosfolípidos, lecitinas, diacilfosfatidilcolina
•Catiónicos: alquilamonio cuaternarios
•Aniónicos: bis-2-etilhexilsulfosuccinato (doble cola W/O)
Criterios de selección de surfactantes
HLB: (Balance Hidrófilo-lipófilo)
CPP (Parámetro de empaquetamiento crítico)
Cosurfactantes
•Cualquier componente que modifique las propiedades de
empaquetamiento del surfactante. Ejs: Alcoholes de longitud de cadena
media, aminas, propilenglicol, aminoalcoholes.
•Funciones:
•Disminuir la tensión interfacial
•Aumentar la fluidez del film interfacial (aumento de DS)
•Aumentar
movilidad derepulsivas
la cola hidrocarbonada
•Disminuir
laslainteracciones
entre los grupos de cabeza
cargados.
•Particionarse entre ambas fases (mejora solubilidad mutua)
Etapas en la obtención de microemulsiones
• Seleccionar los
componentes Definir la
relación
surfactante/cosurfactante
Titular a una relación
definida de mezcla de
componentes Construir el
Diagrama Seudoternario
de Fases.
Caracterización de microemulsiones
•Nivel macroscópico: Viscosidad - Conductividad
•Microscopía polarizante
•
Métodos de dispersión de luz estática y dinámica. Espectroscopía
acústica
•Distribución del tamaño de la fase interna:
•
RMN con gradiente de campo pulsado
•Microscopía electrónica de crio-fractura
•Observaciones: la dilución necesaria para eliminar las interacciones
partícula-partícula, puede conducir a la transición de fase o a
reorganización molecular.
Lecitinas como surfactantes
Representación del sistema constituido por E170/IPM/Agua/n-Propanol a diferentes Km.
Diagramas de Fases superpuestos
Líneas de guiones
LC: Zonas de cristales liquídos
L1: Microemulsiones O/W
L2: Microemulsiones W/O
Sistemas con lecitina
•Agua / IPM / Lecitina de soja + lisolecitina /alcohol
•El rango de estabilidad de microemulsiones conteniendo lecitina fue
considerablemente aumentado por adición de lisolecitina.
•La extensión de la región microemulsiva fue muy dependiente de la
naturaleza del cosurfactante y de la relación de mezclado de
lisolecitina:lecitina:alcohol.
•Microemulsiones infinitamente diluibles fueron obtenidas usando 1propanol y etanol
Aplicaciones
•Administración
transdérmica de fármacos: anestésicos locales,
Aplicaciones
antifúngicos.
•Aumento de biodisponibilidad de drogas lipofílicas: corticoides y
hormonas sexuales.
•Fórmulas inyectables: drogas oncológicas
•Administración de lípidos por vía intravenosa
•Administración oral de péptidos: insulina, vasopresina, LHRH,
ciclosporina.
•Colirios: levobunolol y pilocarpina
•Aerosol: salbutamol
Administración tópica
• Las microemulsiones afectan significativamente la
estructura de lípidos del estrato córneo.
Microemulsión O/W formada por agua-propilenglicol,
decanol-dodecanol, Tween 20, 1-butanol y carbopol 934.
• Perfiles de permeación de ácido azelaico (piel abdominal)
• (o) Microemulsión () Solución de agua-PG-carbopol
Microemulsiones en cosmética
• La actividad biológica de la formulación depende de la
estructura final y de su interacción con el estrato córneo.
La actividad de la formulación depende de las estructuras
encontradas en las partes pobres en agua del sistema.
• Estado final: área a la derecha de las triples líneas.
Sistemas de liberación de drogas auto-microemulsionables
(SMEDDS)
•Son soluciones isotrópicas de componente apolar,
surfactante y agua (concentrado), que forman
(micro)emulsiones O/W por agitación suave en presencia de
agua.
•Formulación Comercial de Ciclosporina A
•Formulación original: principio activo en aceite vegetal.
•

•Principio activo + aceite vegetal + triglicéridos
•

•SMEDD: mono, di y triglicéridos de cadena media de
aceite de maíz, aceite de ricino polioxietilenado y principio
activo en etanol.
Situación actual
•Se desarrollaron microemulsiones farmacéuticamente
aceptables.
•Hoy día existen varios productos comerciales: retrovirales,
inmunosupresores.
•El futuro es promisorio en cuanto a la vehiculización tanto
de principios activos pobremente solubles en agua como
para drogas peptídicas lábiles.
•El futuro es promisorio para formas orales, parenterales,
transdérmicas, también como etapa intermedia en la
preparación de nanopartículas.
•Los SMEDDS han demostrado mejoramiento de
parámetros farmacocinéticos.
Miniemulsiones
•Son soluciones azul-blancas casi opacas que contienen
gotas dispersadas en un rango de diámetro entre 100 y 400
nm, que son obtenidas a través de la sonicación del sistema.
•Principales diferencias con microemulsiones
•Menor contenido de mezcla activa, del 1 al 3 % contra 15 al
30 %.
•El cosurfactante es un alcohol de por lo menos 12
carbonos, mucho mas largo que el correspondiente a
microemulsiones.
•Obtención por sonicación.