Microorganismos que alteran las funciones mentales

Microorganismos
que alteran las funciones
mentales
■ Tradicionalmente los campos de la microbiología y de
las neurociencias han tenido poco contacto, con la excepción de los estudios del impacto de los agentes infecciosos sobre el cerebro. No obstante, en años recientes se ha
identificado que la microbiota (el conjunto de microorganismos en un hábitat particular como la piel o el intestino),
particularmente la del tracto gastrointestinal, puede influir
en la fisiología del tejido nervioso en cuanto a la comunicación intestino-cerebro, a las funciones cerebrales e incluso
a la conducta. El inicio en años recientes de un proyecto
meta-genómico a gran escala: el Proyecto del Microbioma
Humano, indica que esta área empieza a tener un papel primordial en la comprensión de los procesos de la salud y la
enfermedad. Desde una perspectiva histórica, el impacto
recíproco que se da entre el tracto gastrointestinal y el cerebro se reconoció desde mediados del siglo XIX. Los trabajos pioneros de relevantes científicos tales como Claude
Bernard e Ivan Petrovich Pavlov, entre otros, enfatizaron
que los estados emocionales influyen en la actividad gástrica e intestinal. En la actualidad se reconoce que estos
órganos comparten un eje homeostásico de comunicación
bidireccional que utiliza para ello sistemas neurales, hormonales e inmunológicos. También se reconoce que sus
alteraciones tienen consecuencias patofisiológicas. Muchas
de las investigaciones sobre este eje se han centrado en el
papel que tiene sobre la regulación de las funciones digestivas y la saciedad, pero hay otros aspectos que recientemente se han incorporado al campo. Ahora se sabe que las alteraciones en la interacción intestino-cerebro se asocian a la
inflamación intestinal, a los síndromes de dolor abdominal
crónico y a los trastornos de la conducta alimentaria. Así
mismo, la modulación del eje se relaciona con las respuestas emocionales al estrés, lo cual explica la cercana relación
que existe entre la ansiedad y ciertos trastornos gastrointestinales como la colitis. Es por ello que la modulación de
este eje se ve como un blanco terapéutico promisorio para
el desarrollo de nuevos fármacos que resuelvan problemas
tales como la obesidad y los trastornos emocionales y gastrointestinales. En este panorama, la microbiota intestinal
ha surgido como un elemento adicional que puede producir
efectos marcados sobre este eje.
El tracto gastrointestinal del hombre está colonizado por
1x103 a 1x104 microorganismos, lo cual es 10 veces más que
el número total de células humanas que un individuo tiene, y
88
también contiene 15 veces más genes que el propio genoma
humano. A este conjunto de genes se le denomina microbioma (el genoma colectivo de todos los microorganismos en
una microbiota). La microbiota está compuesta por más de
1000 especies que juegan un papel crucial en el desarrollo y
funcionamiento innato y adaptativo de las respuestas inmunes, en la regulación de la motilidad intestinal, en su barrera
homeostásica, en la absorción de nutrientes y en la distribución de las grasas. La comprensión de la interacción recíproca entre un huésped y su sistema de microorganismos se
ha incrementado con el desarrollo de nuevas técnicas para
estudiar la composición de la microbiota a nivel genético.
La colonización por microorganismos es un fenómeno postnatal; se inicia al nacimiento y durante el primer año de vida
es similar al de la madre pero progresivamente cada individuo va adquiriendo su colonización propia. De hecho se han
encontrado diferencias importantes en el microbioma entre
sujetos jóvenes y los de edad avanzada. Su composición
tiene importantes variaciones individuales y está genéticamente determinada, si bien la dieta es un factor primordial
que la afecta. Otros factores tales como las infecciones, las
enfermedades en general y los antibióticos modifican transitoriamente la estabilidad natural de la composición lo cual
puede generar efectos deletéreos en el huésped. Debido a la
importancia de las bacterias intestinales sobre la salud no
es sorpresivo que cada vez surjan más estudios científicos
enfocados e determinar el impacto de la microbiota entérica
sobre el cerebro y la conducta. En este sentido ha emergido
el concepto del eje microbiota-intestino-cerebro el cual se
representa en esta figura proveniente de una publicación reciente que revisa este tema:
Los brazos neuroendocrinos, neuroinmunes, y las conexiones simpáticas y parasimpáticas del Sistema Nervioso
Autónomo, así como el sistema nervioso entérico son las
vías primarias a través de las cuales se produce la intercomunicación de los órganos. Estos elementos convergen para
formar una red de reflejos complejos con aferentes que se
proyectan hacia estructuras corticales integrativas del Sistema Nervioso Central y eferentes que inervan al músculo
liso de la pared intestinal. Esta comunicación funciona de
manera bidireccional, de tal forma que la microbiota afecta
la función del Sistema Nervioso y éste, a su vez, ejerce influencia sobre la composición de la microbiota a través de
sus efectos sobre el tracto gastrointestinal.
Si bien la mayor parte de la investigación actual se ha
dirigido a evaluar el impacto de la microbiota sobre la función del Sistema Nervioso y la percepción del estrés, desde
hace tiempo se conoce que, simultáneamente, el estrés y
sus consecuencias pueden afectar la composición de la microbiota entérica. Por ejemplo, se ha constatado que tanto el
Vol. 23, Número 11, Noviembre 2012
Afecto, cognición,
emociones
Hipotálamo
Pituitaria
ACTH
Adrenales
Nervio vago
Circulación
Citocinas
Cortisol
Células
inmunes
Metabolismo
del triptófano
Músculos
intestinales
Epitelio
SCFAs
Microbiota
intestinal
Neurotransmisores
Luz intestinal
Tomada de Cryan JF y cols Nat Rev Neurosc 13: 701-712, 2012.
estrés agudo en etapas tempranas de la vida como el estrés
crónico, en etapas posteriores, afecta a largo plazo su composición. Así mismo, el estrés crónico afecta a la barrera
intestinal lo que puede revertirse con el uso de agentes probióticos (microorganismos vivos que, cuando se ingieren
por el hombre o por los animales, benefician el estado de
salud). Sin embargo, es necesario considerar que en ciertas
condiciones el estrés podría ser un factor favorecedor de
las funciones positivas de la microbiota. En lo que respecta
a la identificación del papel de la microbiota sobre la conducta y la cognición, se han utilizado diversas estrategias
tales como el uso de animales libres de gérmenes mantenidos en condiciones estériles, animales con infecciones
Vol. 23, Número 11, Noviembre 2012
bacterianas y animales expuestos a agentes probióticos y
antibióticos en modelos de alteraciones cognitivas, de ansiedad y de depresión. La mayor parte de estos estudios han
demostrado que la microbiota tiene un papel modulador de
la respuesta al estrés el cual es relevante para comprender
los fenómenos relacionados con ciertos trastornos psiquiátricos como la ansiedad y la depresión. Sin embargo, hay
evidencia acumulada que sugiere que la composición de la
microbiota entérica puede participar en otras condiciones
que implican alguna afectación del Sistema Nervioso. Los
datos más convincentes al respecto provienen del campo
de la investigación sobre dolor, particularmente sobre dolor
abdominal. Hay evidencia de que algunos agentes probió-
89
ticos pueden reducir el dolor en ciertos modelos animales
y esta evidencia se ha documentado también en algunos
estudios en humanos. Los mecanismos precisos de tales
efectos aún se desconocen pero es probable que participen
en ellos una combinación de efectos neurales, inmunes y
endocrinos. Otra entidad clínica estudiada corresponde a
los trastornos del espectro autista. Como se sabe, en estos
pacientes, además de la sintomatología principal, es común
encontrar síntomas gastrointestinales que posiblemente se
deban a una composición anormal de la microbiota enteral.
Hay algunos estudios comparativos que encuentran diferencias en esta composición entre niños con estos trastornos y niños sanos. Sin embargo, estos datos deben tomarse
con cautela ya que los niños con autismo son tratados con
mucha frecuencia con antibióticos, además de que su dieta suele ser diferente. Otro campo de reciente interés ha
sido el de la regulación del peso corporal y del metabolismo. Sin dejar de reconocer que la conducta alimentaria y
la obesidad son procesos complejos que involucran tanto a
mecanismos centrales como periféricos, se ha demostrado
que los animales de laboratorio libres de gérmenes tienen
menores cantidades de grasa corporal y son resistentes a
la generación de obesidad por dieta. En humanos se han
encontrado asociaciones causales entre la composición de
la microbiota enteral y la obesidad. En la actualidad se están llevando a cabo varios estudios para dilucidar el papel
de la microbiota entérica sobre la obesidad que producen
algunos antipsicóticos. Estos estudios se fundamentan en
el hallazgo de que la olanzapina modifica en roedores la
composición de la flora intestinal.
La acumulación de estos datos experimentales y de algunas observaciones clínicas muestran la indiscutible existencia del eje microbiota-intestino-cerebro. Este eje, al parecer, ejerce efectos de control sobre el cerebro y la conducta
tanto en condiciones de salud como de enfermedad. Se
requieren más estudios que se enfoquen en delinear cómo
el eje participa en los fenómenos inmunes, neurales y endocrinos, lo cual permitirá entender mejor cómo se llevan a
cabo estas interacciones y cómo participan en varios padecimientos tanto gastrointestinales como neuropsiquiátricos.
Cada vez más se reconoce que la microbiota entérica participa en el desarrollo de varias condiciones clínicas como la
depresión, la ansiedad y las alteraciones cognitivas. Si bien
todavía gran parte de la información proviene de modelos
animales es seguro que en el futuro se tendrá más información producto de estudios clínicos.
Bibliografía
CRYAN JF, DINAN TG: Mind-altering microorganisms: the impact of
the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosc, 13:701-712,
2012.
Se agradece la contribución de la doctora María Estela Rincón
90
Vol. 23, Número 11, Noviembre 2012