Protocolo de seguimiento para tirosinemias tipo Ia y Ib

Protocolo de seguimiento para tirosinemias tipo Ia y Ib
VERONICA CORNEJO E., GABRIELA CASTRO CH., ELOINA FERNÁNDEZ G.
Introducción
Las tirosinemias Ia y Ib son desórdenes autosómicos recesivos caracterizados por la
acumulación de metabolitos tóxicos debido a la deficiencia de la enzima
fumarilacetoacetasa hidrolasa (I-a) y fumarilacetoacetato isomerasa (I-b), últimas
enzimas en la vía catabólica de la tirosina (TIR). La acumulación de estas sustancias
tóxicas produce aumento del estrés oxidativo y daño del DNA, aumentando el riesgo de
carcinomas hepáticos y causando el daño hepatorrenal (1,2,3).
El tratamiento consiste en el uso de la droga 2- (2-nitro-4-triflurometilbenzoil)-1,3ciclohexadiona (NTBC), una dieta restringida en TIR + Fenilalanina (FA) y el uso de
una fórmula especial. Excluye de forma permanente todos los alimentos de origen
animal y los derivados de éstos.
Objetivos del tratamiento dietoterapéutico
Son lograr un óptimo crecimiento y desarrollo, manteniendo niveles plasmáticos de FA
y tirosina dentro de rangos que permitan prevenir alteraciones cutáneas y oculares,
mantener función hepática y renal normal y trazas de valores de succinilacetona, ácido
alfa aminolevulínico y ácido parahidroxifenilpiruvato en sangre y orina (4,5).
Metas de control metabólico
Niveles plasmáticos de FA y tirosina: el valor de tirosina debe mantenerse entre 3,6 a 9
mg/dl (198-495 umol/l) y los niveles de FA entre 0,6-1,5 (35-90 umol/l). La muestra
idealmente debe ser tomada de 2 a 4 hrs postprandial. Una inadecuada ingesta de estos
aminoácidos puede producir anorexia, letargia, hipotonía, disminución en el ritmo de
crecimiento, disminución en los niveles plasmáticos de otros aminoácidos (6).
Tratamiento nutricional en fase aguda
•
Proteínas: se deben suspender proteínas naturales por 24-48 hrs. Aportando vía
enteral entre 1.5-2.0 gr/kg/día de proteínas a partir de la fórmula especial sin tirosina y
FA.
•
Energía: aportar vía parenteral 100 a 120 kcal/kg/día usando glucosa y lípidos.
Mantener mínimo 150 kcal no proteicas/gr de Nitrógeno.
•
Fenilalanina y tirosina: con el objetivo de prevenir el catabolismo endógeno, se
debe introducir la FA y TIR en rango mínimo recomendado a partir de proteínas de alto
valor biológico, máximo 48 hrs después de la suspensión de proteínas naturales.
Tratamiento nutricional fase crónica
Prescripción de FA y TIR
•
La prescripción varía ampliamente de un paciente a otro dependiendo de la edad,
velocidad de crecimiento, estado general de salud, actividad enzimática residual y
niveles plasmáticos de tirosina.
•
Se inicia con el rango mínimo recomendado por edad y sexo (Tabla 1) a partir de
proteínas de alto valor biológico (0.5 gr/kg/día). Cada 7 días se evalúan niveles
plasmáticos de tirosina y se adecua aporte, vigilando que exista un adecuado
crecimiento pondoestatural. Posteriormente el control de niveles se hace cada mes.
•
Si el nivel plasmático de FA es menor a 20 uM/L se debe iniciar suplementación del
aminoácido en forma libre indicando 30-40 mg/Kg/día (7).
•
La prescripción de TIR se hace según ingesta de FA, debido a que la FA se hidroxila
a TIR. Se indica un 50% de la recomendación FA + tirosina, como prescripción de FA
por día.
•
Cada cambio en la alimentación va seguido de una evaluación bioquímica (7 días
después) para hacer ajustes en la indicación.
•
El aporte de la indicación es evaluado con base en los parámetros establecidos en las
recomendaciones para el manejo de pacientes con Tirosinemias tipo 1a y 1b (Tabla 1).
•
Entre el tercer y quinto mes de vida, la velocidad de crecimiento se desacelera por lo
que se debe bajar discretamente el aporte de FA (FA + tirosina) y ajustarlo a cada caso.
•
Al quinto mes de vida, se inician jugos y papillas de frutas. Se indica una colación
de media mañana en sustitución a una toma de leche. En esta etapa no se cuantifica el
aporte de FA (FA + tirosina) de las frutas por su bajo contenido.
•
Al sexto mes se inicia la primera comida sólida a base de vegetales en sustitución a
otra toma de leche. Indicar 100 mg del FA+TIR para el almuerzo y colación de mañana.
•
Al noveno mes se indica la segunda comida sólida. Se debe reducir el aporte de FA
proveniente de la fórmula maternizada para aumentar la proveniente de alimentos
(vegetales y frutas). En promedio se indican 150 mg de FA al día, que corresponden
aproximadamente a 300 mg de FA + tirosina. Se indican 3 tomas de leche, 2 comidas y
1 colación de media mañana (8). En la medida en que se incrementa la capacidad
gástrica del niño, se aumenta el volumen de comidas, aumentando aporte de FA+TIR, lo
que implica reducir el aporte de FA (FA + tirosina) de leche materna o fórmula
maternizada.
•
A los 12 meses se deben ofrecer los alimentos molidos. Después de los 15 meses
aparecen los molares por lo que se deben incorporar alimentos picados entre los 12 y 18
meses y después de esta edad, totalmente picados.
•
La recomendación de FA+TIR a partir del primer año de vida se establece en base al
nivel plasmático de tirosina.
Tabla 1. Recomendaciones diarias de nutrientes para tirosinemia tipo Ia y Ib
edad
lactantes
(meses)
0–3
3–6
6–9
9 –12
niños/a
(años)
1-4
4-7
7-11
mujeres
11-15
15-19
> 19
fenilalanina +
tirosina
proteína
energía
líquido
(gr/kg)
(kcal/kg)
(ml/kg)
3.5-3.0
3.5-3.0
3.0-2.5
3.0-2.5
95- 145
95- 145
80-135
80-135
160-135
160-130
145-125
135-120
(gr/día)
(kcal/día)
(ml/día)
380-800
390-900
400-1000
> 30
>35
>40
900-1800
1300-2300
1650-3300
900-1800
1300-2300
1650-3300
800-1200
800-1200
800-1000
>50
>55
>60
1500-3000
1200-3000
1400-2500
1500-3000
1200-3000
2100-2500
65-155
55-135
50-120
40-105
hombres
11- 15
15- 19
> 19
990-1200
1000-1500
1000-1500
>55
>65
>70
2000-3700
2100-3900
2000-3300
2000-3700
2100-3900
2000-3300
Indicación de FA + TIR durante episodios de estrés fisiológico
•
En presencia de enfermedad, aplicación de vacunas, brote de dentición se debe
reducir la ingesta de FA+TIR en al menos 15 mg/día, ya que el catabolismo inducido
por éstos eventos, eleva por sí mismo los niveles de tirosina.
•
Aumentar el aporte de energía en 10% sobre la ingesta habitual (a partir de maltosa
dextrina, aceite vegetal etc.) para evitar catabolismo.
•
Mantener un adecuado nivel de hidratación y balance electrolítico, empleando sales
de rehidratación oral cuando corresponda.
Tratamiento nutricional en seguimiento
Proteína:
•
Aporte proteico de 1.5-1.8 grs/kg/día a partir de la fórmula especial y se va
aumentando progresivamente hasta cubrir 2.5 grs/kg/día.
•
Los requerimientos de proteína se aumentan en períodos de crecimiento acelerado y
estrés fisiológico, por que se debe aumentar el aporte de la fórmula.
•
La inadecuada ingesta de proteína a largo plazo puede producir retardo o detención
del crecimiento, pérdida de peso, disminución de los niveles de transferrina plasmática,
osteopenia, perdida del cabello y disminución en la tolerancia a la ingesta de FA y
tirosina (9).
Prescripción de Energía
•
Debe asegurar un adecuado crecimiento reflejado en parámetros antropométricos
adecuados.
•
En los primeros 12 meses de vida debe cubrirse entre 100-120 kcal/kg/día. Usar
módulo calórico y aceites fuente de ácidos grasos Omega 3 (α- linolénico).
•
A partir del año de vida las recomendaciones se basan en las RDA, ajustándolas al
estado nutricional de cada niño.
•
Se debe mantener al menos 150 kcal. no proteicas por gramo de nitrógeno
entregado.
•
Una inadecuada ingesta de energía induce a catabolismo endógeno lo que
favorecería la ocurrencia de crisis metabólicas y neurológicas.
Prescripción de líquidos: En los primeros meses de vida se calcula 150 ml/kg/día, lo
que corresponde a 1.5 ml por caloría ingerida. En los niños y adultos se calcula 1 ml por
caloría ingerida. Cuando hay aumento en la temperatura corporal, vómitos o diarrea se
aumentan los requerimientos de líquidos.
Control bioquímico
Fenilalanina y Tirosina
•
Inicialmente evaluar niveles cada semana, posteriormente una vez al mes.
•
Si los niveles plasmáticos de ambos aminoácidos fueran indetectables, aumentar la
prescripción de FA (FA + tirosina) en un 25% y evaluar.
•
Si los niveles de FA fueran < a 35 umol/L o de tirosina < 40 umol/L, aumentar la
prescripción de FA de un 5 a un 10% y evaluar 4 días después.
•
Si los niveles de FA fueran > a 90 umol/L o de tirosina > 500 umol/L, disminuir la
prescripción de FA de un 5 a un 10% y evaluar 4 días después.
Ácidos orgánicos en orina: Determinar mensualmente, en lo posible, niveles de
succinilacetona y ácido parahidroxifenilpiruvato.
Otros parámetros a evaluar
•
Transferrina en plasma y albúmina. Preferir la primera dado que es un indicador más
confiable del estado proteico. Si el nivel de transferrina estuviera bajo rango, aumentar
el aporte proteico en un 5 a 10% y reevaluar en un mes.
•
Evaluar ferritina plasmática, hemoglobina y hematocrito a los 6, 9 y 12 meses y
posteriormente cada seis meses. Si el nivel de ferritina estuviera bajo rango, aumentar la
suplementación de fierro a 4 mg/Kg/día como sulfato ferroso.
•
Mantener suplementación aún cuando los niveles de ferritina estén en rango
normales.
•
Fósforo, potasio y bicarbonato en plasma y orina mensualmente.
•
Cloro, sodio, enzimas hepáticas y concentración de fosfatasas alcalinas deben
evaluarse cada tres meses. Si los niveles de éstas últimas estuvieran elevadas, solicitar
radiografías óseas.
•
Debido al alto riesgo de desarrollar hepatocarcinoma, determinar concentraciones
séricas
de α-fetoproteína. Solicitar periódicamente estudio de imágenes de hígado
(Resonancia magnética, ultrasonografía, tomografía computarizada).
Suplementación de vitaminas y minerales
•
Desde el mes de vida se debe suplementar 400 UI/día de vitamina D, en caso de no
asegurar una dosis diaria establecer 100.000 UI. Administrar en preparados orales
aproximadamente media ampolla de 300.000 UI (8).
•
En niños prematuros y de bajo peso al nacer se debe suplementar hierro de 1 a 2
mg/kg/día y 2 mg/kg/día en niños con peso al nacer bajo 2000 gr (8).
•
En niños alimentados con leche materna al cuarto mes de vida, se debe iniciar
suplementación de hierro (6 mg/día en el primer semestre de vida y 10 mg/día hasta los
3 años).
•
Durante el primer año de vida suplementar zinc (5 mg/día), a los 3 años 10 mg/día
y posteriormente 15 mg/día.
•
1-3% de las calorías totales debe ser ácidos grasos esenciales.
Educación: promover buenos hábitos alimentarios, fomentar el consumo de alimentos
con bajo contenido de FA (FA + tirosina), entregar material de apoyo por escrito.
Referencias
MARHENKE S, LAMLÉ J, BUITRAGO-MOLINA LE, CAÑÓN JM, GEFFERS R,
FINEGOLD M, SPORN M, YAMAMOTO M, MANNS MP, GROMPE M, VOGEL A.
“Activation of nuclear factor E2-reated factor 2 in hereditary tyrosinemia type 1 and its
role in survival and tumor devepment”, en Hepatology. 2008;48(2):487-96
1
2
SANTRA S, PREECE MA, HULTON SA, MCKIERNAN PJ. “Renal tubular function
in children with tyrosinaemia type I treated with Nitisinone”, en Journal of Inherited
Metabolic Disease, 2008;31(3):399-402
3
SANTRA S, BAUMANN U. “Experience of nitisinone for the pharmacological treatment of
hereditary tyrosinemia type 1” en, Expert opinion on pharmacotherapy 2008;9(7):1229-36
4
LA MARCA, MALVAGIA S, PASQUINI E, INNOCENTI M, FERNANDEZ MR,
DONATI MA, ZAMMARCHI E. “The inclusion of succinylacetone as marker for
tyrosinemia type I in expanded newborn screening programs”, en Rapid
communications in mass spectrometry : RCM, 2008;22(6):812-8
5
MAGERA MJ, GUNAWARDENA ND, HAHN SH, TORTORELLI S, MITCHELL
GA, GOODMAN SI, RINALDO P, MATERN D. Quantitative determination of
succinylacetone in dried blood spots for newborn screening of tyrosinemia type I” , en
Molecular genetics and metabolism, 2006;88(1):16-21.
6
COHN , RM, YUDKOFF , M, YOST B ET AL, “ Phenylalanine-tyrosine deficiency
syndrome as a complication of the management of hereditary tyrosinemia”, en The
American journal of clinical nutrition , 1977; 30:209-214.
7
WILSON,C., VAN WYK,K., LEONARD,J., CLAYTON,P., “ Phenyalanine
supplementacions improves the phenylalanine profile in tyrosinemia”, Journal of
Inherited Metabolic Disease,2000,23,677-683.
8
Guía de alimentación del niño(a) menor de 2 años hasta la adolescencia, Gobierno de
Chile, Ministerio de Salud, Departamento de nutrición y ciclo vital, División de
prevención y control de enfermedades, 2005, 25-27.
9
Nutrition support protocols. 4ta edicion.2001. protocol 3. Tyrosinemia Types Ia and
Ib. pag. 49-73.