anexo i conclusiones científicas y motivos de la modificación del

ANEXO I
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS DE LA MODIFICACIÓN DEL
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADAS POR
LA EMEA
1
CONCLUSIONES CIENTÍFICAS
RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE CYKLO-F
El ácido tranexámico se comercializa en numerosos Estados miembros de la UE con el
nombre comercial de Cyklokapron desde hace más de tres décadas para el tratamiento de las
hemorragias o del riesgo de hemorragia a causa de un aumento de la fibrinólisis o de la
fibrinogenólisis (incluidas las sobredosis de trombolíticos) y para el tratamiento de la
menorragia. Los comprimidos de 500 mg de Cyklo-f son idénticos a los comprimidos de 500
mg de Cyklokapron; las únicas diferencias conciernen a la indicación limitada a la menorragia
y al tamaño del envase.
La cuestión fundamental del arbitraje era la referente a la justificación científica de la dosis
recomendada. Otros aspectos abordados durante la evaluación fueron los relativos a la validez
de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y de eficacia clínica para respaldar la
eficacia en la indicación propuesta. Se llegó a la conclusión de que la documentación sería
considerada insuficiente para una especialidad farmacéutica nueva, puesto que los estudios
existentes no satisfacen los requisitos actuales. No obstante, los datos globales acumulados
durante más de tres décadas son exhaustivos y aportan pruebas suficientes de la eficacia y la
seguridad del ácido tranexámico en el tratamiento de la menorragia. En lo que respecta al
aspecto principal objeto de arbitraje, la justificación científica de la dosis recomendada, se
llegó a la conclusión de que los estudios existentes indican que la posología recomendada de
2 comprimidos 3 veces al día durante 3-4 días (y una dosis diaria máxima de 4 g) induce una
reducción clínicamente significativa del sangrado menstrual de alrededor del 40 % sin
producir acontecimientos adversos de importancia. El aumento de la dosis diaria a 6 g causa
un aumento de la eficacia proporcional al de la dosis, pero acompañado del aumento de
episodios adversos leves de carácter digestivo. En consecuencia, la documentación
presentada, aunque no sea conforme con la normativa actual, respalda la dosis recomendada.
En resumen, se llegó a la conclusión de que, al valorar la relación riesgo/beneficio de Cyklo-f,
las deficiencias de la documentación del producto deben considerarse en comparación con la
concepción actual del ácido tranexámico como “patrón establecido”. Basándose en la amplia
experiencia clínica acumulada durante más de tres décadas y en la documentación presentada,
la relación global riesgo/beneficio de Cyklo-f en el tratamiento de la menorragia puede
considerarse positiva.
MOTIVOS PARA MODIFICAR EL RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL
PRODUCTO
Considerando:
-
que, para proteger a la paciente de la toma de un número innecesario de comprimidos si
la menorragia se limita a menos de cuatro días, debe modificarse la duración de la
administración, sustituyendo la expresión “durante 3-4 días” por ”mientras sea preciso y
hasta un máximo de 4 días”;
2
-
que Cyklo-f está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véase 4.3.),
por lo que se ha suprimido la posología recomendada en caso de valores de creatinina
sérica >500 µmol/l, y la referencia a la posología recomendada “en pacientes con
disfunción renal” debe sustituirse por la referencia a la posología recomendada “en
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada”;
-
que el ácido tranexámico no debe estar estrictamente contraindicado en los raros casos de
hemorragia muy intensa debida a un aumento de la fibrinólisis a causa de coagulación
intravascular diseminada, por lo que debe suprimirse esta contraindicación y sustituirse por una
advertencia especial: “No se recomienda el uso de ácido tranexámico en casos de aumento de la
fibrinólisis debido a coagulación intravascular diseminada”;
-
que los datos sobre inyección i.v. disponibles se juzgaron suficientes para definir la posología
recomendada en la insuficiencia renal, por lo que debe modificarse en consecuencia la redacción
del texto correspondiente del apartado “Advertencias y precauciones especiales de uso”;
-
que deben especificarse con más claridad las propiedades farmacodinámicas, centrándose en el
papel del ácido tranexámico como tratamiento sintomático de la menorragia;
-
que se carece de información preclínica pertinente, por lo que deben incluirse los datos
apropiados;
-
que la mención de que se ha producido una reacción adversa a una dosis superior a la
recomendada en la sección "Reacciones adversas" no es apropiada ;
el CPMP ha recomendado la modificación del Resumen de las Características del Producto de Cyklo-f
según figura en el Anexo III.
3
ANEXO II
RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN,
SOLICITANTE / TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, PRESENTACIÓN Y TAMAÑO DEL ENVASE EN
LOS ESTADOS MIEMBROS
4
ANEXO II
Estado
miembro
Comercialización
Nombre
comercial
Autorización
Dosis
Forma
Vía de
Presentación Tamaño del
farmacéutica:
envase
administració
n
Titular / Solicitante
Suecia
Estado
miembro
referencia
Austria
Estado
miembro
concernido
de
Pharmacia & Upjohn Cyklo-f
Sweden AB, SE-11289
Stockholm, Suecia
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Pharmacia & Upjohn Cyklo-f
Pharma-Handels
GesmbH
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Birkendorfer Strasse 251,
Viena,
A-1100, Austria
Bélgica
Estado
miembro
Pharmacia &
S.A. - N.V.
Rijksweg 12
Upjohn Cyklo-f
5
concernido
2870 Puurs
Bélgica
Alemania
Estado
miembro
concernido
Pharmacia
GmbH
&
Upjohn Cyklo-f
Am Wolfsmantel 46
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
91051 Erlangen
Alemania
Dinamarca
Estado
miembro
concernido
Pharmacia
Overgaden
Vanded 7
&
Upjohn Cyklo-f
neden
1414 Copenhague K
Dinamarca
Grecia
Estado
miembro
concernido
Pharmacia
Hellas SA
&
Upjohn Cyklo-f
Marinou Antypa 62-66
14121 N. Iraklio
Grecia
6
España
Pharmacia & Upjohn Cyklo-f
Sverige AB, 11287
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Upjohn Cyklo-f
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Finlandia
Pharmacia & Upjohn OY Cyklo-f
Blister
18
Estado
miembro
concernido
Rajatorpantie 41 C
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Upjohn Cyklo-f
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Pharmacia & Upjohn Ltd Cyklo-f
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
Blister
18
Estado
miembro
concernido
Luxemburgo
Estado
miembro
concernido
Estocolmo, Suecia
Pharmacia &
S.A. - N.V.
Rijksweg 12
2870 Puurs
Bélgica
01640 Vantaa
Finlandia
Francia
Estado
miembro
concernido
Pharmacia
S.A.
&
BP 210
Yvelines Cedex
Francia
Irlanda
7
Estado
miembro
concernido
Airways
Estate,
Industrial
pelicular
Dublin 17,
Irlanda
Italia
Carlo Erba OTC
Cyklo-f
Blister
18
Estado
miembro
concernido
Via Robert Koch 1.2
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Portugal
Pharmacia & Upjohn Cyklo-f
Laboratórios Lda
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
500 mg. Comprimido Oral
con
cubierta
pelicular
Blister
18
Estado
miembro
concernido
20152 Milan, Italia
Avenida do forte n° 3
2795 Carnaxide
Portugal
Países Bajos
Estado
miembro
concernido
Pharmacia & Upjohn BV Cyklo-f
Postbus 17, Woerden
NL-3440
Bajos
AA,
Países
8
ANEXO III
RESUMEN MODIFICADO DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
DEL ESTADO MIEMBRO DE REFERENCIA
7
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Cyklo-f 500 mg comprimidos recubiertos
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 500 mg de ácido tranexámico.
Excipientes: ver el apartado 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con forma de cápsula, de color blanco, ranurados y con un arco
grabado por encima y por debajo de la inscripción CY.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Menorragia (hipermenorrea)
4.2
Posología y forma de administración
8
La posología recomendada es de 2 comprimidos 3 veces al día, mientras sea necesario, hasta
un periodo máximo de 4 días. La dosis puede aumentarse en caso de un flujo muy abundante,
sin superar una dosis diaria total de 4 g (8 comprimidos). El tratamiento con Cyklo-f no debe
iniciarse hasta haber comenzado el sangrado menstrual.
Mediante una extrapolación realizada a partir de los datos de aclaramiento correspondientes a
la forma farmacéutica intravenosa, se recomienda la siguiente reducción de la dosis oral en las
pacientes con una insuficiencia renal de leve a moderada:
4.3
Creatinina sérica (μmol/l)
Dosis de ácido tranexámico
120 – 249
15 mg/kg de peso dos veces al día
250 – 500
15 mg/kg de peso/día
Contraindicaciones
Cyklo-f utilizado para el tratamiento de la menorragia (hipermenorrea) está contraindicado en
mujeres con:
Enfermedad tromboembólica activa.
Insuficiencia renal grave debido al riesgo de acumulación.
Hipersensibilidad a ácido tranexámico o a cualquiera de los excipientes.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Las pacientes con hemorragias menstruales irregulares no deben utilizar Cyklo-f hasta que se
establezca la causa de las hemorragias.
Si el flujo menstrual no se reduce de forma adecuada con la administración de Cyklo-f
debe considerarse un tratamiento alternativo.
9
Las pacientes con un episodio tromboembólico previo y con antecedentes familiares de
enfermedad tromboembólica (pacientes con trombofilia) no deben utilizar Cyklo-f, a no ser
que exista una clara indicación médica y sea administrado bajo un estricto control médico.
Los niveles plasmáticos se incrementan en pacientes con insuficiencia renal, por lo que en
estos casos se recomienda una reducción de la dosis (ver apartado 4.2).
En los casos en los que exista un aumento de la fibrinolisis debido a una coagulación
intravascular diseminada no se recomienda la utilización de ácido tranexámico.
En casos aislados de hematuria de las vías urinarias altas la formación de coágulos puede
producir obstrucciones ureterales.
No se dispone de experiencia clínica con Cyklo-f en niñas con menorragia (hipermenorrea)
con una edad inferior a 15 años.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han observado interacciones de importancia clínica con los comprimidos de ácido
tranexámico.
Debido a la ausencia de estudios de interacción, el tratamiento simultáneo con
anticoagulantes debe realizarse bajo la estricta supervisión de un facultativo experimentado
en este campo.
4.6
Embarazo y lactancia
Cyklo-f únicamente está indicado para el tratamiento de la menorragia (hipermenorrea); este
medicamento no debe utilizarse durante el embarazo.
Embarazo: El ácido tranexámico atraviesa la placenta. La experiencia clínica en mujeres
embarazadas es limitada. Los resultados obtenidos en animales de experimentación no han
aportado ninguna prueba de que exista un aumento en la incidencia de daño fetal.
10
Lactancia: El ácido tranexámico se excreta en la leche materna, pero a las dosis terapéuticas
no es probable que influya sobre el niño.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir ni utilizar maquinaria.
4.8
Reacciones adversas
Las reacciones adversas que se notifican con mayor frecuencia son las molestias
gastrointestinales dependientes de la dosis. Estas molestias son normalmente de naturaleza
leve y de carácter temporal. Las reacciones alérgicas de la piel se han notificado como
reacciones adversas poco frecuentes.
Frecuencia de efectos adversos con la dosis de 4 g/día:
Frecuentes (> 1/100)
GI: Náuseas, vómitos, diarrea
Menos frecuentes
Piel: Reacciones alérgicas de la piel.
Reacciones adversas:
Raramente se ha informado de casos de reacciones adversas con la utilización de ácido
tranexámico:
episodios tromboembólicos, alteración en la visión cromática y otros trastornos visuales, y vértigo.
4.9
Sobredosis
Síntomas de sobredosificación: náuseas, diarrea, vértigo, cefaleas. Se pueden producir
síntomas ortostáticos, hipotensión y miopatía. Riesgo de trombosis en personas predispuestas.
Tratamiento de la sobredosificación: provocar el vómito, realizar un lavado gástrico, terapia
con carbón activo y tratamiento sintomático. Mantener una diuresis adecuada. Considerar el
tratamiento anticoagulante.
11
Toxicidad: una dosis de 37 g de ácido tranexámico produjo, después del lavado gástrico, una
intoxicación leve en una persona de 17 años.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antifibrinoli`tico, código ATC: B02A A02
Cyklo-f contiene ácido tranexámico, un antifibrinolítico que inhibe la activación de
plasminógeno a plasmina en el sistema fibrinolítico. El tratamiento de la menorragia
(hipermenorrea) es sintomático, ya que no afecta al trastorno subyacente que incrementa el
flujo menstrual.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad es de aproximadamente un 35%, en el rango de dosis de 0,5 - 2 g, no
estando afectada por la ingesta simultánea de alimentos. Después de una dosis oral única, la
Cmax y la excreción urinaria se incrementan linealmente con una dosis comprendida entre 0,5
y 2 g. Después de una dosis oral única de 0,5 g la Cmax es de aproximadamente 5 μg/ml, y de
15 μg/ml después de una dosis de 2 g.
La concentración plasmática terapéutica se mantiene hasta 6 horas después de la
administración de una dosis oral única de 2 g. A los niveles plasmáticos terapéuticos la unión
a las proteínas plasmáticas (plasminógeno) es de aproximadamente el 3%. El aclaramiento
plasmático
es
de
aproximadamente
7 l/hora. La vida media plasmática predominante es de aproximadamente 2 horas después de
la administración de una dosis intravenosa única. La vida media es mayor después de la
administración oral repetida. La vida media terminal es de aproximadamente 3 horas.
Aproximadamente un 95% de la dosis absorbida se excreta inalterada en orina. Se han
identificado dos metabolitos: el derivado N-acetilado y el derivado desaminado. La existencia
de una función renal alterada constituye un riesgo de acumulación de ácido tranexámico.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
12
Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los humanos, aparte del incluido en
otras secciones del resumen de las características del producto. Estos datos se han basado en
estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, toxicidad
en la reproducción, genotoxicidad y carcinogenicidad.
Se observaron anomalías en la retina en los estudios de toxicidad a largo plazo realizados en
perro y en gato: incremento de la reflectividad, atrofia del segmento del fotorreceptor, atrofia
de la retina periférica, atrofia de los bastones y de los conos. Estos cambios oculares estaban
relacionados con la dosis y tuvieron lugar a dosis altas.
13
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa
Talco
Estearato de magnesio
Sílice anhidro coloidal
Povidona
Recubrimiento del comprimido:
Polímeros de metacrilato
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Estearato de magnesio
Macrogol 8000
Vainillina
6.2
Incompatibilidades
No aplicable.
6.3
Periodo de validez
3 años.
14
6.4
Precauciones especiales de conservación
No requiere precauciones especiales de almacenamiento.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Estuche conteniendo un blíster (PVC/PVDC/aluminio) con 18 comprimidos.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación <y eliminación>
No se requieren medidas especiales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8.
NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
10.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
15