AEROSOLES

AEROSOLES
Tecnología Farmacéutica III
Dorantes Villagómez Rosa María
Martínez Picazo Juan Antonio
DEFINICIONES. FEUM 8VA. EDICIÓN
Aerosol
Producto empacado bajo presión que contiene principios
activos que son liberados por activación de una válvula
apropiada.
Dosis continua
o Dosis medida
o
Término Aerosol: Niebla fina de rocío que resulta de
sistemas muy presurizados.
Mal aplicado: Todos los productos cuyo contenido esté
presurizado (espumas, fluidos semisólidos).
DEFINICIONES. FISICOQUÍMICA
Aerosol
Dispersión constituida por una fase interna líquida o
sólida y una fase externa gaseosa, generalmente el aire
(fase dispersante).
En farmacia: Sistemas presurizados (a presión) dentro de
un recipiente de aluminio, hojalata (hierro recubierto de
estaño) o vidrio, provisto de una válvula para la
liberación del medicamento.
VENTAJAS
Comienzo rápido de la acción
Ausencia del efecto de primer paso
Menor dosificación: Minimiza los efectos adversos
Titulación de dosis: Según las necesidades individuales
Vía alternativa
Posibles interacciones
o Farmacocinética errática (Oral o Parenteral)
o
Contenedor y cierre de válvulas inviolables
o
Drogas que se descomponen con facilidad
PREPARADOS TÓPICOS
Uso y sobreuso indiscrimidados
o
Empleo de otros preparados tópicos
Uso del producto de modo más deseable
Rocío
Espuma o semisólido
PREPARADOS TÓPICOS
Reducción de irritación (Aplicación de ungüento sobre
zonas con erosiones).
Económicos (Desperdicio)
o
Absorción más rápida y eficiente de la medicación
Sin peligro de contaminación de la porción no utilizada
del medicamento.
ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN Y
POR VÍA NASAL
Respuesta a fármacos
Rápida
o Muy específica
o Mínimos efectos colaterales
o
Inicio de acción
Administración de fármacos que se descomponen en el
tracto gastrointestinal
Empleo de envases de aerosol presurizados
ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS
Factores que determinan el depósito de las partículas:
Propiedades de las partículas
Tamaño (diámetro aerodinámico)
o Densidad
o Forma
o Carga
o
Propiedades del tracto respiratorio
Geometría
o Presencia de alteraciones
o Frecuencia respiratoria y velocidad de flujo
o
DEPÓSITO DE LAS PARTÍCULAS EN
FUNCIÓN DE SU TAMAÑO
DEPÓSITO DE LAS PARTÍCULAS EN
FUNCIÓN DE SU TAMAÑO
Tabla 1. Representación esquemática del tracto respiratorio.
DEPÓSITO DE LAS PARTÍCULAS EN
FUNCIÓN DE SU TAMAÑO
Mecanismos involucrados
o
Sedimentación por gravedad
o
o
Ley de Stokes (0.5 – 3 micras)
Donde:
g = Constante de aceleración de gravedad
ρ1 = Densidad de las partículas
ρ2 = Densidad del medio de dispersión
r = Radio de la partícula
η = Viscosidad del medio de dispersión
Impacto inercial
Las bifurcaciones cambian la dirección y velocidad de la corriente; con
lo que las partículas se impactan. (5 – 10 micras)
DEPÓSITO DE LAS PARTÍCULAS EN
FUNCIÓN DE SU TAMAÑO
o
Difusión Browniana
Movimientos de las partículas de zonas de alta a las de baja
concentración. La velocidad de difusión es inversa al tamaño de la
partíula (<0.5 micras)
o
Intercepción, atracción electrostática.
Partículas amorfas quedan atrapadas. (fibras)
Atracción partícula – pared.
ASPECTOS BIOFARMACÉUTICOS
Otros factores que determinan el depósito de las partículas:
Formulación
Dispositivo de administración / liberación
CLASIFICACIÓN
Por el sitio de acción
1.
Locales
o Sistémicos
o
Por el número de fases
2.
o
Sistemas bifásico [una fase líquida y otra gaseosa]. Si el
propulsor es un gas licuado, la fase líquida la forma el
principio activo disuelto en el propulsor, y la fase gaseosa
está constituida por el propulsor en forma de gas. Si el
propulsor utilizado es un gas comprimido, éste forma la fase
gaseosa, y el principio activo disuelto en un disolvente
adecuado, la fase líquida.
CLASIFICACIÓN
o
Sistemas trifásicos:
3.
a) Fase gaseosa más dos fases líquidas inmiscibles;
b) Fase gaseosa más dos fases líquidas emulsionadas,
c) Fase gaseosa más fase líquida más fase sólida (en suspensión en la fase
líquida).
Por el tipo de gas propulsor o propelente
a) Gases
licuados
b) Gases comprimidos
CLASIFICACIÓN
4.
Por el modo de descarga
a)
Descarga espacial. Se forma un aerosol denominado
(niebla), en el que el producto se dispersa en gotas muy
pequeñas (pulverización fina) que se mantienen largo
tiempo en el aire.
Administración pulmonar.
CLASIFICACIÓN
b)
Descarga en polvo. El producto sale del envase aerosol en
forma de partículas sólidas dentro de gotas del gas
propulsor licuado, el cual, al hallarse de repente a la
presión atmosférica, se vaporiza instantáneamente,
dispersando así el principio activo con el que estaba
mezclado. Se forma un aerosol denominado humo.
CLASIFICACIÓN
c)
Descarga superficial. El producto se dispersa en gotas
relativamente grandes (pulverización grosera).
Administración tópica.
CLASIFICACIÓN
d)
Descarga líquida. Al carecer la válvula del envase aerosol
de atomizador , el producto sale en forma de chorro. Estos
aerosoles se utilizan para la aplicación cutánea de tónicos
y lociones.
COMPONENTES BÁSICOS
Recipiente
Propelente
Concentrado que contiene el (los) principio(s) activo(s)
Válvula
Activador
PROPELENTES
“Corazón del aerosol”
Fuerza expulsora del
producto
Puede actuar como
disolvente y diluyente
Determina las
características del
producto ser expelido
Clasificación:
Gases licuados
Clorofluorocarbonados
(CFC)
Hidroclorocluorocarbonado
s (HCFC)
Hidrofluorocarbonados
(HFC)
Hidrocarburos (HC)
Éter de hidrocarburos
Gases comprimidos
GASES LICUADOS
Efectividad
P dentro de envase =
constante
Productos:
Niebla
Espuma fina
Subdivisión:
CFC, HFC
HC
Clorofluorocarbonados
Hidrocarburos
No son inflamables
Inflamables
$$$$$$
$$$
Prohibidos (ambiente)
Aceptados (ambiente)
COMPUESTOS
CLOROFLUOROCARBONADOS (CFC)
1974. Prohibición de su empleo en aerosoles y otros
productos comerciales1.
Depleción de la capa de ozono
Efecto invernadero (sobrecalentamiento global,
incremento del nivel del mar, alteración del ritmo de
lluvias)
1 Environmental Protection Agency (EPA), la Consumer Product Safety Commission
(CPSC) y la Food and Drug Administration (FDA)
NOMENCLATURA. HIDROCARBUROS
FLUORADOS
3 dígitos. Si el primero es 0 2 dígitos
1er dígito: n-1; (CnH2n+2)
2º dígito: x+1; x=número de hidrógenos presentes en la
molécula necesarios para saturación de la cadena
3er dígito: Número de átomos de flúor
Isómeros?: Cada uno tiene el mismo número.
El más simétrico: sólo el número
Simetría: a, b, c…
Compuesto cíclico: “C” antes del número
PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS
No polares
Solubilidad, inmiscibilidad con el agua
Actuar como disolvente de muchas sustancias
Presión de vapor: presión ejercida por un líquido en
equilibrio con su vapor.
Independiente de la cantidad empleada
∆T influyen Pvapor
Químicamente inertes
F Estabilidad
HIDROCARBUROS
Toxicidad
Inflamabilidad por el desarrollo de nuevas válvulas
Solubilidad
Costo $$$
Pvapor apropiada
ρ<1
Estabilidad química
Miscibilidad en agua determina su utilidad
Uso de mezclas: (depende de la P deseada)
HC-HC
HC-FC
PROPELENTES ALTERNATIVOS
152a
142b
22
HC
Gases comprimidos
Aire
Óxido nitroso
CO2
Modificaciones a:
Válvula
Fórmula
Porpelentes
Aerosoles farmacéuticos
satisfactorios y aceptables
MODO DE FUNCIONAMIENTO
Sistema de gas licuado
Sistema bifásico
Sistema trifásico
Aerosoles de gas comprimido
Expulsión en forma de semisólido
Expulsión en forma de espuma
Sistema tipo barrera
Tipo pistón
Tipo bolsa plástica
Sistemas envase de metal en envase de metal
SISTEMA DE GAS LICUADO
Gases @ Tamb y Patm
Licuefacción con facilidad Temperatura o
Presión
Teb< 21°C; Pvap: 13,4-135psia
SISTEMA BIFÁSICO
Solución o suspensión de
componentes activos en
propelente líquido o
mezlca de propelentedisolvente
Propelentes
fluorcarbonados
Tipos:
Rocío espacial
Rocío para cubrir
superficies
ROCÍO ESPACIAL
2,0 – 20,0% PA’s
80,0 – 98,0% Propelente
Tamaño de partícula:
<1µm – 50 µm
Permanecen suspendidas
en el aire
ROCÍO PARA CUBRIR SUPERFICIES
Propelente,
PA’s/Disolvente
Concentrado del
producto: 20-75%
Propelente: 25-80%
Tamaño de partícula:
50-200µm
SISTEMA TRIFÁSICO
Utilidad
Líquidos no miscibles
Agua inmiscible en
propelentes de gas
licuado
Mayor aplicación
Clasificación:
Sistema de dos capas
Sistema de espumas
SISTEMA DE DOS CAPAS
3 Fases:
Propelente vaporizado
Propelente líquido
Solución acuosa de PA’s
Mezclado de dos fases líquidas
La capa de propelente se
puede modificar, de modo
que su peso específico
similar, pero no mayor al de
la disolución
hidroalcohólica.
Dispersión de las
fases Rocío uniforme
Mayor cantidad de
propelente
Mezclado producto-propelente
vaporizado
Cámara de mezclado:
Canales distintos
Mezclado con violencia
Rocío uniforme finamente
disperso.
Configuración de la válvula:
Propelente vaporizado
Producto
Rocío fino seco
Rocío fino húmedo
Menor cantidad de propelente
SISTEMAS DE ESPUMA
Suelen ser calsificados
por separado
Sistemas trifásicos
Propelente: No supera 1015%w
Formación de emulsión
con el propelente
Oprimir válvula Salida de la emulsión
Vaporización del propelente (efecto de Tamb y Patm) Expansión de la emulsión Formación de la espuma
Propelente: 4,0-7,0%
Mezcla
propano/Isobutano INFLAMABLE
Óxido nítrico, CO2, o
mezcla.
Ejemplos:
Cremas para afeitar
Champúes
Productos farmacéuticos
tópicos
AEROSOLES DE GAS COMPRIMIDO
Utilizados cada vez con frecuencia
Propelentes: Aire, N2 y Óxido nitroso; CO2 (restringido,
ambiental)
Forma de expulsión:
Chorro líquido
Rocío húmedo
Espuma
EXPULSIÓN EN FORMA SEMISÓLIDA
Gas insoluble No se
mezcla con el
concentrado
El producto se expele en
su forma original
Aplicable a:
Cremas dentales
Fijadores para cabello
Pomadas
Cremas
Alimentos
Factores que influyen:
Presión inicial del gas
Viscosidad del producto
P: Filtración del gas
EXPULSIÓN EN FORMA DE ESPUMA
Productos en emulsión
Propelentes: Óxido
nitroso, CO2
Agitación antes de usarse
Facilitar la dispersión
del gas en la emulsión
EXPULSIÓN EN FORMA DE ROCÍO
Similar al sistema espacial o de superficie
Diferencia: Gas comprimido como propelente
Accionador interruptor mecánico
Solución salina para lentes de contacto (Propelente: N2)
Esterilización: Radiación γ Co-60
SISTEMAS DE TIPO BARRERA
Separación entre el
propelente y el producto
Presión exterior barrera >
Presión contenido del
recipiente
Tipos:
Pistón
Bolsa plástica
Envase de metal en
envase de metal
TIPO PISTÓN
Desarrollo: Complicación
de vaciamiento del
contenido.
Pistón: Polietileno
Recipiente: Aluminio
Concentrado: Parte
superior del recipiente
Sistema reservado para
materiales viscosos
TIPO BOLSA PLÁSTICA
Bolsa de plástico
colapsable (Acordeón).
Recipiente: Estaño
Producto: dentro de la
bolsa
Propelente: fondo del
recipiente
Ejemplos:
Cremas
Pomadas
Geles
SISTEMAS ENVASE DE METAL EN
ENVASE DE METAL
Mismos principios.
Recipiente externo: Aluminio
Recipiente interno: aluminio de capa delgada
Propelente: entre ambos recipientes
Ejemplos:
Geles farmacéuticos
RECIPIENTES
METAL
o
Acero estañado
o
Liviano
Económico (Producción a gran escala)
Aluminio
Aerosoles farmacéuticos tópicos e IDM
Mayor resistencia (sin costuras)
Resistencia adicional: Revestimiento con resinas epoxi, vinílicas o
fenólicas.
RECIPIENTES
VIDRIO
o
o
o
o
o
Ausencia de incompatibilidades
Valor estético
Limitado a productos de baja presión y con menor % de
propelente.
No resistente a caídas
Vidrio revestido de plástico
Impide que el vidrio estalle en caso de que se rompa
RECIPIENTES
PLÁSTICO:
Reciente incorporación
o Seguros y exentos de corrosión
o Material incluye poliacetal y polipropileno.
o
VÁLVULAS
Regulan el flujo del producto y aseguran el cierre
hermético.
No dosificadoras: La salida del producto es contínua mientras
se presiona el difusor.
o Dosificadoras: Cada pulsación se libera una dosis.
o
Difusor: Proporciona la salida al producto al actuar sobre
la válvula.
VÁLVULAS
Válvulas de rocío continuo.
Orificio del cuerpo de la válvula: 0.013-0.020’’ diámetro.
o Escape de una pequeña cantidad de propelente vaporizado
junto con el producto
o
Mayor grado de dispersión del rocío emitido
Limpieza de los orificios de la válvula después de la descarga
VÁLVULAS
Válvulas de rocío continuo.
Cambio del patrón de rocío desde que se comienza hasta que
se termina de usar el aerosol (Cambio de la composición del
propelente).
o Uso en: Aerosoles en polvo, aerosoles sobre la base de agua,
aerosoles que contienen materiales suspendidos y otros
agentes que tenderían a obstruir la válvula.
o Aerosoles de hidrocarburos (reducir sustancialmente la
extensión de la llama del rocío).
o
VÁLVULAS DE ROCÍO CONTINUO
VÁLVULAS
Válvulas para espuma (o para productos gasificados).
Único orificio de expansión (en el asiento).
o Una sola cámara de expansión: Pico de suministro o
aplicador, cuyo volumen es suficientemente grande para
posibilitar la expansión inmediata del producto presurizado
(bola de espuma).
o
VÁLVULAS
Válvulas para espuma (o para productos gasificados).
Salida como un chorro sólido al ser expedida por una válvula
y un accionador con orificio y cámaras de expansión
pequeños.
o Formación de la bola de espuma: El chorro choca contra una
superficie.
o Usos: Materiales viscosos (jaleas, cremas y ungüentos);
espumas rectales y vaginales.
o
ACCIONADORES
Brinda un medio rápido y cómodo de liberar el contenido de
un envase presurizado
Permite que el producto sea expelido de la forma deseada
Niebla fina
Rocío húmedo
Espuma
Chorro sólido
Accionadores especiales:
Boca
Garganta
Nariz
Vagina
Ojos
ENVASADO
Fabricación:Llenado
Juntar concentrado y propelente: Aseguramiento de la
uniformidad del producto
Llenado:
Proceso en frío
Proceso a presión
APLICACIONES
AEROSOL FARMACÉUTICO: Producto en aerosol que
contiene componentes con actividad terapéutica
disueltos, suspendidos o emulsionados en un propelente
o una mezcla de disolvente y propelente destiandos a la
administración oral, tópica, intranasal, intraocular,
intraótica, intrarectal o intravaginal.
AEROSOLES FARMACÉUTICOS. EN
SOLUCIÓN
Propelente-PA’s o mezcla Propelente-Disolventes- PA’s
Fácil de elaborar
Propelente: Suele representar >60%w de la fórmula final
DISPERSIONES O SUSPENSIONES
(AEROSOLES DE POLVO)
PA’s suspendidos o dispersos en el propelente
Utilidad: Antibióticos, Esteroides, Compuestos dificiles
de disolver
Problemas: Aglomeración, Apelmazamiento, Tamaño
de partícula, Obstrucción de la válvula
Resoluciones: Lubricantes (miristato de isopropilo)
Agentes dispersantes (trioleato de sorbitan)
Humedad del polvo: 100 y 300ppm
Propelentes secos
Tamaño de partícula IDM: 2-8µm
EMULSIONES
Propelente: 4-10%
Forma de dispensar:
Factores que intervienen:
Rocío
Espuma estable
Espuma efímera
Formulación
Válvula
Concentrado del producto disperso en propelente Emulsion
w/o Dispersión: Chorro húmedo
Propelente en fase interna Emulsión o/w Espuma
Consistencia y estabilidad: Elección adecuada ATA‘s y
disolventes
EVALUACIÓN DE LOS IDM Y AEROSOLES
FARMACÉUTICOS TÓPICOS
Contenido de rocío por humedad
Velocidad de filtración
Uniformidad de contenido
Número de dosis por recipiente
Patrón de rocío / Geometría de la pluma
Suministro valvular
Distribución de tamaño de partícula
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
REMINGTON. Farmacia. Tomo 1. Editorial Médica
Panamericana, 20ª edición. México 2003, pp. 1119-1136
FEUM 8va Edición (2004), Pags. 318-319.
www.medtrad.org/panacea/IndiceGeneral/n11tradytermnavascues.pdf
www.uv.es/~mbermejo/aerosoles05.pdf