Neuropharmacology (Neurofarmacología)
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Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas American Epilepsy Society P-Slide 1 American Epilepsy Society 2009 1 Definiciones Crisis epiléptica • Es la manifestación clínica de una sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico Objetivo terapéutico: • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas P-Slide 2 American Epilepsy Society 2009 I. Introducción La epilepsia se caracteriza por la susceptibilidad a presentar crisis epilépticas recurrentes sin una causa sistémica aparente o daño neurológico agudo (Figura 2). Las drogas antiepilépticas (DAEs) son aquellas que disminuyen la frecuencia y/o la severidad de las crisis epilépticas en personas que tienen ese padecimiento. En terminología antigua, droga anticonvulsivante aún se considera sinónimo de DAEs. Sin embargo esto es poco preciso debido a que varios tipos de crisis epilépticas no involucran movimientos convulsivos. No existen evidencias contundentes de que las DAEs “curen” o modifiquen la historia natural de la epilepsia. Sin embargo, muchos pacientes cuyas crisis epilépticas se han controlado completamente por dos o más años pueden prescindir del tratamiento con las DAEs. La meta terapéutica es optimizar al máximo el control de las crisis epilépticas, mejorando así la calidad de vida del paciente (Figura 3). 2 Droga Antiepiléptica (DAE) Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneocerebral, embolia, hemorragia, tumor) La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas P-Slide 3 American Epilepsy Society 2009 3 Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1857 – Bromuros 1912 – Fenobarbital (PB) 1937 – Fenitoína (PHT) 1944 - Trimetadiona 1954 - Primidona 1960 - Etosuximida 1974 – Carbamacepina (CBZ) P-Slide 4 American Epilepsy Society 2009 La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto por serendipia a mediados del siglo diecinueve (Figura 4). El uso del fenobarbital empezó a inicios del siglo veinte, seguido de la fenitoína a finales de los años 1930s, esta última siendo resultado de investigaciones sistemáticas realizadas por Merritt y Putnam utilizando un modelo animal de crisis epilépticas. La trimetadiona, descubierta en 1944, fue la primera DAE específica para el tratamiento de las crisis de ausencia. Muchas de la primeras DAEs resultaron de modificaciones químicas de estos compuestos. En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEs reconocidas en los Estados Unidos. Es importante hacer notar que durante las últimas dos décadas se ha observado el desarrollo de nueve DAEs nuevas. 4 Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1975 – Clonacepam (CZP) 1978 – Valproato (VPA) 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP) 1995 – Lamotrigina (LTG) 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB) 1999 – Levetiracetam (LEV) 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS) 2005 - Pregabalina (PGB) P-Slide 5 American Epilepsy Society 2009 5 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenitoína Fenitoína, Carbamacepina • Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a altas frecuencias Carbamacepina Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989 P-Slide 6 American Epilepsy Society 2009 Las figuras 6 a 13 muestran la estructura química de varias DAEs y sus posibles mecanismos de acción a nivel molecular y celular. Varias de las DAEs viejas comparten un anillo heterocíclico de 5- o 6- elementos que incluyen uno o dos átomos de hidrógeno, una variedad de cadenas laterales y eventualmente presentan otros anillos. Esta estructura heterocíclica puede ser la responsable de reacciones alérgicas que presentan algunos pacientes a más de una DAE. La estructura de las nuevas drogas posee pocas similitudes con aquella de las drogas viejas y entre ellas mismas reflejando así un solo mecanismo de acción. 6 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenobarbital Primidona Barbitúricos • Prolongan la apertura del canal de cloro mediada por GABA Clonacepam • Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje Benzodiacepinas • Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA P-Slide 7 American Epilepsy Society 2009 7 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Felbamato Gabapentina Felbamato • Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina Gabapentina • Aumenta la concentración neuronal de GABA • Eleva la inhibición mediada por GABA P-Slide 8 American Epilepsy Society 2009 8 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Lamotrigina Lamotrigina • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede interferir con la liberación patológica de glutamato Zonisamida • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T • Baja inhibición de la anhidrasa carbónica P-Slide 9 American Epilepsy Society 2009 9 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Etosuximida Etosuximida • Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas Valproato Ácido Valproico • Puede aumentar la transmisión GABAérgica en circuitos específicos • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje • Modula los canales de calcio de tipo T P-Slide 10 American Epilepsy Society 2009 10 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Topiramato Topiramato • Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines) • Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato Tiagabina • Inhibición de la anhidrasa carbónica Tiagabine • Interfiere con la recaptura del GABA P-Slide 11 American Epilepsy Society 2009 11 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Levetiracetam • Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica). • Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje • Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos. Oxcarbazepina • Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Ejerce efectos en los canales de K+ P-Slide 12 American Epilepsy Society 2009 12 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Pregabalina • Aumenta la descarboxilasa del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje Vigabatrina • Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) • No aprobada por la FDA P-Slide 13 American Epilepsy Society 2009 13 Resumen: Mecanismos de Neuromodulación DAE Bloqueo de canales de Na+ PHT X CBZ X Bloqueo de canales de Ca++ VPA X X Felbamato X X GBP Antagonista del receptor a Glutamato Potenciación del GABA X X X X X LTG X X X TPM X X X TGB X X X OXCBZ X X ZNS X X Pregabalina Inhibición de la Anhidrasa Carbónica X X White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 P-Slide 14 American Epilepsy Society 2009 Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia, para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de su farmacología y farmacocinética. Los principios de la farmacología general se revisaran brevemente en el contexto específico de las DAEs en uso. La figura 14 muestra un resumen de las figuras 6 a 13. 14 Mecanismos Celulares de la Generación de Crisis Epilépticas Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato Inhibición (poco) • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+ • Neurotransmisor: GABA P-Slide 15 American Epilepsy Society 2009 II. Mecanismos de acción de las DAEs Una convulsión es la manifestación clínica de la hiperexcitabilidad de un circuito neuronal, en el cual el balance eléctrico responsable de la actividad neuronal normal es alterado de manera patológica, i.e., la excitación predomina sobre la inhibición (ver la sección de Mecanismos Básicos). Los tratamientos efectivos contra las crisis epilépticas generalmente aumentan los procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios (Figura 15). 15 Epilepsia - GABA El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS Dos tipos de receptores • GABAA – Postsináptico – Sitio de reconocimiento específico – Asociado al canal de CI- • GABAB – Reducción presináptica del influjo de calcio – Mediada por corrientes K+ P-Slide 16 American Epilepsy Society 2009 Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, los procesos inhibitorios hacen a la neurona eléctricamente más negativa, hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorios hacen menos negativo o más positivo al potencial de membrana, despolarizando a la célula. A nivel iónico, la inhibición es típicamente mediada por las corrientes entrantes de cloro o salientes de potasio, y la excitación por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas pueden afectar directamente canales iónicos específicos o indirectamente influir en la síntesis, metabolismo, o en la función de los neurotransmisores o en los receptores que controlan la apertura y cierre de los canales. El neurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso es el ácido gamma-amino-butírico (GABA). El neurotransmisor excitatorio más importante es el glutamato, el cual actúa a través de varios subtipos de receptores (Figuras 16-19). 16 Epilepsia - GABA Sitio para GABA Sitio para Barbitú Barbitúricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Sitio para Picrotoxina Diagrama del receptor GABAA Tomado de Olsen y Sapp, 1995 P-Slide 17 American Epilepsy Society 2009 En la tabla 1 se resumen los mecanismos de acción propuestos para las principales DAEs. El bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje durante la descarga neuronal a velocidades rápidas parece ser el principal mecanismo de acción de varias DAEs, particularmente de dos tipos de drogas para el tratamiento de epilepsia de tipo parcial, fenitoína y carbamacepina. Este mecanismo parece ser responsable de los efectos antiepilépticos de nuevas drogas tales como la lamotrigina y el topiramato. Esta acción dependiente de la frecuencia de disparo parece ser crucial, explicando así el por que las DAEs tienen efectos en estados patológicos de excitación neuronal más que fisiológicos. El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) es un blanco de acción de varias DAEs viejas y nuevas que son efectivas para el tratamiento de varios tipos de crisis epilépticas. Los barbitúricos y las benzodiacepinas actúan directamente en subunidades del complejo del receptor GABA-canal de cloro. Los barbitúricos aumentan la duración de la apertura del canal de cloro, mientras que las benzodiacepinas incrementan la frecuencia de dichas aperturas. La tiagabina inhibe la recaptura del GABA de la sinapsis. La vigabatrina, una droga no disponible en los Estados Unidos, eleva los niveles del GABA como consecuencia de la inhibición irreversible de su principal enzima catabolizadora, la GABA-transaminasa. La gabapentina, aún cuando se diseñó como un análogo lipofílico del GABA, no funciona como agonista de ese receptor y aún se desconoce su mecanismo de acción. 17 Epilepsia - Glutamato Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante Dos grupos de receptores a glutamato • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida – NMDA, AMPA, kainato – Canales de Ca++ y Na+ • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta – Quisqualato – Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) – Modulación de la actividad sináptica Modulación de los receptores a glutamato • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox P-Slide 18 American Epilepsy Society 2009 Las corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorio importante (Figuras 18, 20, 21). Existen diferentes tipos de canales de calcio, y los bloqueadores no selectivos a los mismos son poco eficaces para inducir efectos antiepilépticos. La etosuximida bloquea de manera selectiva las corrientes de calcio transitorias (“tipo T”) en neuronas talámicas, las cuales inhiben los circuitos tálamocorticales responsables de la generación de los complejos espiga-onda en el EEG asociados a las crisis epilépticas de ausencia. 18 Epilepsia - Glutamato Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización From Takumi et al, 1998 P-Slide 19 American Epilepsy Society 2009 La neurotransmisión excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodio a través de los receptores a glutamato se ha considerado un posible blanco terapéutico para nuevas DAEs, debido a que estas corrientes pueden contribuir tanto a la generación de crisis epilépticas como al daño neuronal que resulta del estatus epiléptico y de la apoplejía (Figuras 18, 19). Los antagonistas de los receptores a glutamato son efectivos contra las crisis epilépticas experimentales, pero con frecuencia causan psicosis y otros efectos neuropsiquiátricos adversos, siendo así no recomendable su uso clínico. Sin embargo, varias drogas nuevas bien toleradas, incluyendo a la lamotrigina y el topiramato, pueden actuar indirectamente en este sistema. 19 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas Moduladores del glutamato: • Topiramato, lamotrigina, felbamato Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato P-Slide 20 American Epilepsy Society 2009 Las figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontrará algunas preguntas en la figuras 22 y 23. 20 DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida P-Slide 21 American Epilepsy Society 2009 21 Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? P-Slide 22 American Epilepsy Society 2009 22 Trivia de Epilepsia Este medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo. ¿De que droga se trata? Ácido Valproico P-Slide 23 American Epilepsy Society 2009 23 Principios de Farmacocinética Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs – Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable. • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción) • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos) P-Slide 24 American Epilepsy Society 2009 III. Farmacocinética de las DAEs La farmacocinética es la descripción cuantitativa de lo que le pasa a una droga cuando entra al organismo, incluyendo su absorción, distribución, metabolismo y eliminación/excreción. A. Absorción La absorción está determinada por la ruta de administración. La mayoría de las DAEs están disponibles para su administración oral, aunque algunas tienen presentaciones para su administración intravenosa, intramuscular o rectal (Figura 24). Absorción oral: La mayoría de las DAEs se absorben en su totalidad o casi completamente cuando se administran por vía oral. Con frecuencia, la administración de DAEs con alimentos lentifica su absorción y puede ayudar a evitar los efectos adversos secundarios al pico máximo de absorción. El calcio que contienen los antiácidos puede interferir con la absorción de la fenitoína. La gabapentina se absorbe por un sistema de transporte de aminoácidos saturable y no se absorbe más después de ciertas dosis. Administración intramuscular: La fosfenitoína puede administrarse por vía intramuscular si no se tiene acceso a la vía intravenosa debido a la presencia de crisis epilépticas repetidas y frecuentes. Administración rectal: El diacepam (disponible como gel rectal) es efectivo para producir la terminación de crisis epilépticas repetidas y puede ser aplicado por un miembro de la familia en casa. Administración intravenosa: Esta ruta es usada en casos de emergencia. Fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, diacepam, lorazepam, levetiracetam y ácido valproico están disponibles en preparaciones IV (ver la sección de Epilepsia Clínica para la discusión del estatus epiléptico y efectos secundarios asociados al uso intravenoso). B. Distribución Posterior a su absorción en el torrente sanguíneo, la droga se distribuye en todo el cuerpo. Su solubilidad lipídica y unión a proteínas afectan su disponibilidad en el sistema nervioso central (CNS por sus siglas en inglés). Las drogas pueden desplazar a otras de su unión a la albúmina y proteínas e inducir interacciones farmacocinéticas entre ellas. Un ejemplo es la interacción entre la fenitoína y ácido valproico. Si el ácido valproico se administra a un paciente que está recibiendo fenitoína, esta última es desplazada de su unión con la albúmina, resultando en una alta fracción libre y como consecuencia en una alta toxicidad. 24 Principios de Farmacocinética Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo • Excreción - principalmente renal • Metabolitos activos e inactivos • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (autoinducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición) • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas P-Slide 25 American Epilepsy Society 2009 C. Metabolismo La mayoría de las DAEs se metaboliza en el hígado por hidroxilación o conjugación (Figuras 25-32). Los metabolitos se excretan a través del riñón. Algunos de ellos son activos por sí mismos (carbamazepina, oxcarbazepina, primidona). La gabapentina no sufre metabolismo y es excretada como tal a través del riñón. Muchas de las DAEs son metabolizadas por el sistema enzimático P450 en el hígado. Diferentes DAEs inducen o inhiben ciertas isoenzimas de este sistema, situación que puede resultar en cambios en las propiedades farmacocinéticas de diferentes medicamentos (Tabla 2). En general, los inductores enzimáticos disminuyen las concentraciones séricas de otras drogas metabolizadas por el sistema, mientras que los inhibidores enzimáticos inducen el efecto opuesto. El ácido valproico se metaboliza por la conjugación inducida por las uridina glucuronato (UDP)-glucuronil tranferasas (UGT) y la beta-oxidación mitocondrial. D. Eliminación La velocidad de eliminación de una droga generalmente se expresa como la vida media biológica y se define como el tiempo necesario para que sus concentraciones séricas lleguen al 50% de su nivel inicial y posterior a su absorción y distribución (Figura 25). Esto depende de cada droga y de su concentración sérica, e.g. la fenitoína tiene una vida media más larga cuando se presenta a niveles séricos elevados. La vida media también determina la frecuencia de dosificación requerida para que una droga se mantenga en un estado estable en el suero. Muchas drogas o sus metabolitos se eliminan por el riñón y su dosificación debe de ajustarse en caso de un mal funcionamiento renal. 25 Enzimas Metabolizadoras de Drogas: UDP- Glucuroniltransferasa (UGT) Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas Generalmente menos descritas que la CYP Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA) • UGT2B7 (VPA, Lorazepam) • UGT1A4 (LTG) P-Slide 26 American Epilepsy Society 2009 26 El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450 Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4 P-Slide 27 American Epilepsy Society 2009 27 Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEs DAE CBZ CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT + PHT + VPA + PB + ZNS + TGB + OXC + + + + LTG TPM + + + P-Slide 28 American Epilepsy Society 2009 28 DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición P-Slide 29 American Epilepsy Society 2009 29 DAEs Inductoras: El Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Inductores de amplio espectro: • • • • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 Inductores selectivos CYP3A: • Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas • Topiramato - CYP3A4 a dosis altas • Felbamato - CYP3A4 Tabaco/cigarros - CYP1A2 P-Slide 30 American Epilepsy Society 2009 30 DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor) Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs P-Slide 31 American Epilepsy Society 2009 31 DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) • • ⇑ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam CYP2C19 • ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 • ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína Felbamato: CYP2C19 • ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Jugo de toronja: CYP3A4 P-Slide 32 American Epilepsy Society 2009 IV. Aspectos Farmacocinéticos y Farmacodinámicos Adicionales de las DAEs A. Índice Terapéutico Las DAEs pueden tener un margen muy estrecho dentro del cual las crisis epilépticas pueden ser controladas sin inducir efectos tóxicos. Este concepto es denominado “índice terapéutico” (IT). El IT resulta de la relación entre la dosis necesaria para inducir el efecto anticonvulsivante en el 50% de los sujetos (dosis efectiva 50, DE50) y la dosis con la cual se producen efectos tóxicos en el 50% de los sujetos (DT50) i.e., IT=DE50/DT50. El “rango terapéutico” de las concentraciones séricas de las DAEs representa la posibilidad de proyectar el concepto experimental del IT a la clínica. Estos rangos son de generalización amplia, de uso limitado y pueden ser mal interpretados cuando se aplican a los pacientes de manera individual. Muchos pacientes toleran y requieren de concentraciones por arriba del rango terapéutico habitual, mientras que otros obtienen el control de las crisis epilépticas o llegan a presentar efectos adversos a concentraciones bajas. La tabla 3 muestra los rangos para las DAEs comunes, así como los parámetros farmacocinéticas relevantes para su uso clínico (Figuras 32-37). 32 Indice Terapéutico I.T. = DE 5O% /DT 50% “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs • Datos limitados • Generalización amplia • Diferencias individuales P-Slide 33 American Epilepsy Society 2009 33 Estado Estable y Vida Media Niveles Séricos de la Droga Estado Estable Nivel Máximo Efectos tóxicos Rango terapéutico Sin protección Nivel Mínimo Tiempo en Vidas-Medias Modificado de Engel, 1989 P-Slide 34 American Epilepsy Society 2009 34 Concentraciones Séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas. Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado. P-Slide 35 American Epilepsy Society 2009 35 Concentraciones séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa. Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual . Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos. P-Slide 36 American Epilepsy Society 2009 36 Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAE Carbamazepina Etosuximida Fenobarbital Fenitoína Ac. Valproico Primidona Concentración Sérica (µg/ml) 4 - 12 40 - 100 20 - 40 5 - 25 (10 - 20mg/L) 50 - 100 5 - 12 P-Slide 37 American Epilepsy Society 2009 37 Rangos Potenciales para las Concentraciones Séricas de DAEs DAEs Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Tiagabina Topiramato Zonisamida Felbamato Concentraciones Séricas (µg/ml) 4 -16 2 - 20 20 - 60 5 - 50 (MHD) 5 - 10 5 - 70 2 - 25 10 - 40 40 - 100 P-Slide 38 American Epilepsy Society 2009 38 Posología y Administración de DAEs Inyectables DAE Fosfenitoína (Cerebyx®) Dosis/Velocidad de Infusión Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg PE/kg/day IV or IM Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute Levetiracetam (Keppra®) >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta una dosis máxima de 3000 mg/día Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos Fenitoína (Dilantin®) Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica. Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/min Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididasP-Slide 39 Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a American Epilepsy Society 2009 (Depacon®) 1.5-3 mg/kg/min La figura 39 muestra los procedimientos para la administración de DAEs inyectables. 39 Farmacocinética Comparada de DAEs Tradicionales Droga t½ (hrs) Causa interacción? 100% H* 6-15 Si 50 75% H 72-124 Si 95 90 100% H** 12-60 Si 100 75-95** 100% H 6-18 Si F% Unión % CI CBZ 80 75-85 PB 100 PHT VPA * autoinducción ** no-linear Problemas: Poca solubilidad en el agua Unión protéica importante Metabolismo oxidativo extenso Múltiple interacción droga-droga P-Slide 40 American Epilepsy Society 2009 Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocinética de DAEs tradicionales y nuevas. 40 Farmacocinética de DAEs Nuevas Droga Absorción Unión Eliminación T½ (hrs) Causa Interacciones ? GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No ZNS 80-100% 40-60% 50-70% hepatic 50-80 No OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo Yes/No P-Slide 41 American Epilepsy Society 2009 41 Interacciones Farmacodinámicas Efectos deseables e indeseables en órganos blanco • Eficacia – control de las convulsiones • Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.) P-Slide 42 American Epilepsy Society 2009 B. Interacciones Farmacodinámicas La interacción de drogas basada en la farmacocinética, o “lo que el organismo le hace a la droga”, debe distinguirse de aquella basada en la fármacodinámica, o “que le hace la droga al organismo”. Los efectos farmacodinámicos incluyen a los efectos deseables e indeseables que inducen las drogas en el cerebro y otros órganos. La gabapentina, por ejemplo, no tiene interacciones farmacocinéticas importantes con otras DAEs. Debido a que la gabapentina y otras drogas pueden causar sedación y mareos es posible que se ocurran interacciones farmacodinámicas. Idealmente, la combinación de drogas debe de producir efectos terapéuticos de adición o sinergismo (supra-aditivos) y toxicidad subaditiva. La combinación de drogas con diferentes mecanismos de acción puede ayudar a alcanzar dicho propósito (Figura 42). 42 Factores Farmacocinéticos en Pacientes Ancianos Absorción – pocos cambios Distribución • Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo Excreción – decremento de la depuración renal P-Slide 43 American Epilepsy Society 2009 C. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las Drogas La edad y las condiciones sistémicas pueden influir en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos. La eliminación de varias drogas es lenta en los sujetos viejos, principalmente debido a una reducción del flujo sanguíneo hepático y renal, situación que alarga la vida media de las drogas por encima de los valores obtenidos en sujetos adultos jóvenes. Además, los niveles de albúmina caen con la edad; éstos incrementa la fracción libre de las drogas que normalmente se unen con alta afinidad a proteínas, aumentando de esta manera el riesgo de presentar efectos tóxicos, especialmente para las drogas con una unión importante a proteínas. Es importante mencionar que los sujetos viejos con frecuencia son más sensibles a los efectos inducidos por la fracción libre de las drogas. En ellos y a diferencia de los sujetos jóvenes, el tratamiento con DAEs deben iniciarse a dosis bajas e incrementarse de manera progresiva (Figura 43). 43 Factores Farmacocinéticos en Pediatría Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg • Baja unión a proteínas • Baja velocidad metabólica Niños – dosis altas y más frecuentes • Metabolismo más rápido P-Slide 44 American Epilepsy Society 2009 El metabolismo y la distribución de las drogas en niños pueden diferir significativamente de los adultos. Aparte del periodo neonatal, cuando la unión a proteínas y la velocidad del metabolismo de la droga son lentas, los niños generalmente presentan una eliminación más rápida y vidas medias séricas cortas en relación a los adultos. Algunos niños requieren casi del doble de dosis en mg/kg que los adultos, particularmente si se utiliza la combinación de terapia con inductores enzimáticos. Además, debido a las vidas medias cortas que se observan en la edad pediátrica, muchas de las DAEs requieren de ser administradas al menos 3 veces al día en niños de 1 a 10 años de edad (Figura 44). Independientemente de la frecuencia de administración de la droga, es posible observar marcados decrementos entre pico y pico de concentraciones elevadas, principalmente en niños jóvenes, debido a la rápida velocidad de eliminación. Las presentaciones orales sólidas evitan este problema induciendo una fase de absorción más larga que reduce el pico e incrementa las concentraciones. Las tabletas hechas polvo son más adecuadas que los líquidos en niños jóvenes por razones similares. Los tiempos rápidos de tránsito gastrointestinal en niños pueden, sin embargo, impedir la absorción (Figura 44) 44 Farmacocinética en el Embarazo Aumento en el volumen de distribución Baja albúmina sérica Metabolismo rápido Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre) Considerar dosis más frecuentes Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto P-Slide 45 American Epilepsy Society 2009 El embarazo aumenta el volumen de distribución y la velocidad del metabolismo de la droga, y disminuir la unión a proteínas. Para la mayoría de las DAEs, la dosis óptima aumenta conforme el embarazo progresa; esto es particularmente cierto para la lamotrigina, la cual con frecuencia requiere de al menos el doble de la dosis para mantener las concentraciones séricas adecuadas. Las concentraciones totales y libres de la droga son parámetros adecuados para ajustar las dosis durante el embarazo (ver la Sección de Epilepsia Clínica) (Figura 45). 45 Cambios Metabólicos de las DAEs Enfermedades Febriles • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico Enfermedades Hepáticas Severas • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación P-Slide 46 American Epilepsy Society 2009 La fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en una eliminación más rápida y bajas concentraciones séricas de las drogas. Las enfermedades febriles pueden también elevar las proteínas séricas que se unen a las DAEs, induciendo un decremento en sus niveles libres (Figura 46). Varias enfermedades hepáticas alteran el metabolismo, incrementando los niveles séricos y los riesgos de toxicidad de muchas drogas. Sin embargo, interacciones complejas entre el flujo sanguíneo hepático, excreción biliar y función hepatocelular hacen que el efecto neto de las enfermedades hepáticas en las drogas sea de difícil predicción. 46 Cambios Metabólicos de DAEs Enfermedades Renales • ↓ la eliminación de algunas DAEs • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam Enfermedades Renales Crónicas • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión a proteínas • Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina P-Slide 47 American Epilepsy Society 2009 Las enfermedades renales reducen la eliminación de algunas drogas como la gabapentina. En enfermedades renales crónicas en las que hay pérdida protéica, es frecuente encontrar un incremento en la fracción libre de las DAEs que normalmente está unida a proteínas resultando en un aumento de su eliminación y en un decremento de la concentración total sérica de la droga. En este caso, es necesario administrar dosis más frecuentemente. Los efectos de la diálisis dependen de las DAEs. Algunas drogas, como el fenobarbital, son removidas adecuadamente. Las concentraciones séricas pueden evaluarse antes y después de la diálisis, y así administrar dosis adecuadas (Figuras 47-48). 47 Efectos de Diálisis Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación P-Slide 48 American Epilepsy Society 2009 48 Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEs Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19 • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2 • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem Lamotrigina: UGT 1A4 • Inhibidor: valproato Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles P-Slide 49 séricos de lamotrigina. American Epilepsy Society 2009 Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs. 49 Interacciones de Drogas con Isoenzimas Específicas Categoría Inhibidor Inductor CYP3A4 CYP2C9 Eritromicina Claritromicina VPA Diltiazem Fluconazol Fluconazol Metronidazol Itraconazol Sertralina Ketoconazol Paroxetina Cimetidina Trimetoprim/sulfa Propoxifeno Jugo de toronja CBZ PHT PB Felbamato Rifampin OXC/MHD CBZ PHT PB Rifampin CYP2C19 UGT Ticlopidine Felbamato OXC/MHD Omeprazol VPA CBZ PHT PB Rifampin CBZ PHT PB OXC/MHD LTG (?) P-Slide 50 American Epilepsy Society 2009 50 DAEs e Interacción de Drogas Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos. DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a: Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Tiagabina Levetiracetam Zonisamida P-Slide 51 American Epilepsy Society 2009 51 Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios Clínicos Las interacciones de las drogas pueden ocurrir cuando existe: • Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor. • Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente. • Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico. P-Slide 52 American Epilepsy Society 2009 52 Efectos Adversos Agudos y dependientes de la dosis: reversibles Idiosincráticos • Poco comunes - raros • Potencialmente serios o de consecuencias de por vida Crónicos: nicos reversibles y de gravedad variable P-Slide 53 American Epilepsy Society 2009 V. Efectos Adversos Como se mencionó previamente, muchas de las DAEs tienen una ventana terapéutica muy estrecha—un rango muy pequeño entre las concentraciones séricas con las que se previene la aparición de crisis epilépticas sin producir efectos tóxicos o secundarios. Este concepto aplica inicialmente para los efectos secundarios a corto plazo, reversibles y dependientes de la dosis. Sin embargo, los riegos a presentar efectos idiosincráticos tales como reacciones alérgicas y daños a órganos deben también de ser considerados. Los efectos idiosincráticos serios son raros pero pueden ser una amenaza durante toda la vida. Estos generalmente ocurren varias semanas o meses después del inicio del tratamiento, generalmente no dependen de la dosis administrada (excepto en el caso de reacciones cutáneas asociadas a la lamotrigina), y son impredecibles (Figuras 53-57). 53 1. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Neurológicos/psiquiátricos: tricos más comunes • Sedación, fatiga − Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM − Más pronunciadas con las DAEs tradicionales • Inestabilidad, incoordinación, vértigo − Principalmente las DAEs tradicionales − Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs • Tremor – Acido valproico P-Slide 54 American Epilepsy Society 2009 54 2. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs • Parestesia (Topiramato, Zonisamida) • Diplopía, visión borrosa, distorsión visual (Carbamazepina, Lamotrigina) • Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a dosis altas) • Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam) • Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital) P-Slide 55 American Epilepsy Society 2009 55 3. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho) Cambios bajos a moderados en pruebas de laboratorio • Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina • Aumento en ALT o AST • Leucopenia • Trombocitopenia P-Slide 56 American Epilepsy Society 2009 56 4. Efectos Adversos Agudos y Dependientes de las Dosis de las DAEs Aumento de peso/cambios en el apetito • Ac. Valproico • Gabapentina • Pregabalina Pérdida de peso • Topiramato • Zonisamida • Felbamato P-Slide 57 American Epilepsy Society 2009 57 Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEs Rash, exfoliació exfoliación Síndrome StevensStevens-Johnson • Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o dosificados inadecuadamente. Signos potenciales del sí síndrome StevensStevens-Johnson • Daño hepático • Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección temprana • Educación del paciente • Fiebre y membrana mucosa P-Slide 58 American Epilepsy Society 2009 El monitoreo intermitente o frecuentes de parámetros específicos bioquímicos (e.g., función hepática tales como ALT, AST) o hematológicos (e.g., CBC) con pruebas de laboratorio puede no ser suficiente para detectar cambios a tiempo que puedan modificar el pronóstico. Además, con el monitoreo frecuente se pueden detectar cambios o anormalidades que clínicamente no son significativos (e.g., alteraciones transitorias en pruebas de función hepática asociadas con el tratamiento con valproato o reducciones transitorias comunes en la cuenta leucocitaria relacionada con la administración de carbamazepina). La educación de pacientes o de personas al cuidado de los mismos para reportar rápidamente los síntomas relevantes de probables efectos idiosincráticos, acompañada de un adecuado seguimiento con pruebas de laboratorio, se considera esencial para la detección oportuna de alteraciones. Varias reacciones idiosincráticas resultan de la susceptibilidad genética inherente a una droga o metabolito en particular. Los órganos blanco más comúnmente involucrados en este tipo de reacciones son la piel, el hígado, la médula ósea, y ocasionalmente el páncreas. Las reacciones cutáneas son comunes, mediadas por el sistema inmunológico, generalmente de poca relevancia e irreversibles. Sin embargo, éstas pueden progresar al síndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones tóxicas orgánicas más graves ocurren en menos de 1 por cada 10,000-100,000 pacientes tratados. La anemia aplástica asociada al felbamato aparece con mayor frecuencia (aproximadamente 1:5,000). Para algunas DAEs, la presencia de factores de riesgo predisponentes puede elevar la probabilidad de presentar reacciones idiosincráticas serias. La hepatotoxicidad asociada al valproato es más frecuente en niños muy pequeños que reciben varias DAEs; las reacciones cutáneas inducidas por la lamotrigina son más comunes en pacientes que reciben tratamiento con valproato y/o aquellos tratados de manera agresiva con dosis tituladas de lamotrigina (Figuras 58-60). 58 Síndrome de Stevens-Johnson http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg P-Slide 59 American Epilepsy Society 2009 59 Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEs Daño hematológico • Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis • Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de fiebre, síntomas de anemia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la detección temprana • Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de pacientes tratados • Educación del paciente P-Slide 60 American Epilepsy Society 2009 60 Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs Efectos Endocrinos/Metabó Endocrinos/Metabólicos • • • Osteomalacia, osteoporosis • Carbamazepina • Fenobarbital • Fenitoína • Oxcarbazepina • Valproato Folato (anemia, teratogénesis) Neuroló Neurológicos • Neuropatía • Síndrome Cerebelar fenitoína Alteraciones Sexuales - 3030-60% • Fenobarbital • Fenitoína • Carbamazepina • Fentoína • Valproato • Carbamazepina Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) • Fenitoína • Fenobarbital • Fenobarbital • Primidona P-Slide 61 American Epilepsy Society 2009 El tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidad acumulada, la cual ocurre a lo largo de los años de tratamiento. Debido a que muchas de las DAEs diferentes al fenobarbital y fenitoína han estado en uso menos de 25 años, las evidencias que indican dichos efectos adversos aún son limitadas. La tabla 4 muestra la lista de los efectos más comunes asociados a la dosis, los idiosincráticos y los tóxicos acumulados (Figuras 61-66). 61 Hiperplasia Gingival Inducida por Fenitoína New Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 62 American Epilepsy Society 2009 17 yo boy with h/o generalized tonic clonic seizures for 4 years on phenytoin 300mg/day for 2 years WITHOUT SUPERVISION. Found to have severe gingival hyperplasia and cerebellar ataxia. 62 Después de Retirar Fenitoína New Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 63 American Epilepsy Society 2009 63 Hueso Trabecular Osteoporosis Avanzada http://www.merck.com P-Slide 64 American Epilepsy Society 2009 64 Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEs Caracterizada por rash, involucramiento sistémico Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos Baja de hidrolasa epóxida Reactividad cruzada • Fenitoína • Carbamazepina • Fenobarbital • Oxcarbazepina Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina P-Slide 65 American Epilepsy Society 2009 65 Hipersensibilidad a DAEs P-Slide 66 American Epilepsy Society 2009 66 Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? P-Slide 67 American Epilepsy Society 2009 Las figuras 67-68 presentan preguntas relacionadas con el conocimiento de la epilepsia. 67 Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? Papa Pio IX P-Slide 68 American Epilepsy Society 2009 68 Residente Farmacólogo Estudio de Caso American Epilepsy Society Medical Education Program P-Slide 69 American Epilepsy Society 2009 En las figuras 69-74 se presentan casos de estudio. 69 Caso #1 - Pediátrico Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos. P-Slide 70 American Epilepsy Society 2009 Tomás es un niño de 4 años de edad con una historia de epilepsia intratable y un retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha recibido varios tratamientos antiepilépticos (i.e., carbamacepina, ácido valproico, etosuximida, fenitoína y fenobarbital) sin presentar mejora (Figura 70). 70 Caso #1 – Pediátrico Con’t Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut. P-Slide 71 American Epilepsy Society 2009 Las crisis epilépticas de Tomás se caracterizan por ser convulsiones tónicas y crisis de ausencia atípicas y se le diagnosticó con un tipo de crisis epilépticas de la infancia conocidas por Síndrome Lennox-Gastaut (Figura 71). 71 Caso #1 – Pediátrico Con’t 1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut. 2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut? P-Slide 72 American Epilepsy Society 2009 1. Brevemente se describen las características asociadas al Síndrome Lennox-Gastaut (Figura 72). El síndrome Lennox Gastaut se refiere a una encefalopatía devastadora cuyo inicio se ubica en la infancia temprana (generalmente entre las edades de 1 a 7 años de edad) y con frecuencia persisten en la etapa adulta. Se caracteriza por presentar diferentes tipos de crisis epilépticas incluyendo a las de tipo tónico, atónico, crisis atípicas (i.e., mirada fija y disminución de las respuestas al medio ambiente), y crisis mioclónicas (poco frecuentes) y se estima que ocurre con una prevalencia entre el 1 al 2% de todos los pacientes con epilepsia. El patrón del EEG se caracteriza por ser lento para la edad asociado a un patrón difuso de espiga-onda de 1.5 – 2.5 Hz. La etiología del síndrome de Lennox-Gastaut es variable. Se estima que del 9 al 30% de los pacientes hay antecedentes de haber presentado espasmos infantiles. Otras causas se asocian a displasias corticales prenatales y algunas causas genéticas de esclerosis tuberosa. Las causas perinatales y postnatales incluyen hipoxia, lesiones al momento del nacimiento, meningitis y encefalitis. La incidencia del síndrome de Lennox-Gastaut es mayor en niños que en niñas. Las crisis epilépticas responden poco al tratamiento antconvulsivante estándar, y con el tiempo los niños presentan evidencias de deterioro cognitivo. 2. ¿Cuáles son las drogas anticonvulsivantes aprobadas por la FDA para el tratamiento del Síndrome de Lennox-Gastaut? Las cuatro DAEs aprobadas por la FDA para el tratamiento del Síndrome Lennox Gastaut son el felbamato, lamotrigina, topiramato y ácido valproico. También se refiere que el clonacepam, zonisamida y la dieta cetogénica pueden ser útiles. 72 Caso #1 – Pediátrico Con’t 3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos). P-Slide 73 American Epilepsy Society 2009 3. Tomás está siendo tratado con etosuximida 250 mg y ácido valproico 250 mg, ambos dos veces al día. El neurólogo desea adicionar otra DAE en el actual régimen de Tomás y pregunta de tus recomendaciones al respecto. (Hint: Evaluar el tratamiento anticonvulsivante actual con base en los beneficios clínicos en terapia de combinación y el perfil de efectos adversos) (Figura 73). Se pide que se evalúe la eficacia clínica y el perfil de los efectos adversos de la lamotrigina, felbamato y topiramato. Con base en los perfiles de los efectos adversos, tanto el topiramato como la lamotrigina tienen perfiles favorables en comparación con el felbamato (i.e., anemia aplástica y falla hepática). Sin embargo, Pisani et al. demostraron la existencia de un efecto sinérgico cuando el ácido valproico y la lamotrigina se combinan a diferencia de cuando se aplican de manera independiente. Epilepsia 1999 Agosto;40(8):1141-6. 73 Caso #1 – Pediátrico Con’t 4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar? P-Slide 74 American Epilepsy Society 2009 4. Con base en la recomendación anterior, ¿que puntos son necesarios enfatizar en la educación del paciente? (Figura 74). Se incluyó el efecto adverso más frecuente observado con el tratamiento con lamotrigina: 5% de los pacientes presentan mareo, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía, visión borrosa, náusea, vómito, e irritación cutánea. El mareo, diplopía, visión borrosa, ataxia, nausea, y vómito se asocian a dosis escalonadas especialmente en pacientes que al mismo tiempo están tomando carbamacepina. La lamotrigina se relaciona con una alta incidencia de reacciones cutáneas requiriendo hospitalización y retirar el tratamiento. La incidencia de las reacciones cutáneas, las cuales se han asociado al Síndrome de Steven Johnson, es de aproximadamente el 1% (1/100) de los pacientes pediátricos (de menos de 16 años de edad) y del 0.3% (3/1000) en adultos. La incidencia de las reacciones cutáneas es mayor en los pacientes que reciben ácido valproico de manera concomitante. Si la dosis inicialmente es baja y se incrementa de manera progresiva, el riesgo de presentar reacciones cutáneas es mínimo. Los padres deben de ser instruidos para detectar reacciones cutáneas rojas principalmente en el tronco así como en las mucosas de los ojos, nariz y boca. Si ésta ocurre, los padres deberán informar al neurólogo y/o tomar medidas para una evaluación médica inmediata. lamictal (lamotrigine) Revisar las técnicas de primeros auxilios asociados a crisis epilépticas, precauciones así como la administración de medicación, medidas de cumplimiento y de almacenamiento. 74
