Itraconazol: un antifúngico oral eficaz frente a la onicomicosis

sumario
REVISIÓN
Itraconazol: un antifúngico oral eficaz frente
a la onicomicosis
SANJEEV JAIN, VIRENDRA N. SEHGAL
Clínica para el Cuidado de la Piel, Darya Ganj, Nueva Delhi y Centro de Dermato-Venereología (Piel/DV), Panchwati,
Delhi, India
Itraconazol es un triazol con tres átomos de nitrógeno
en su anillo azólico, que está compuesto de cinco miembros. Fue sintetizado en 1980 y se valoró en estudios clínicos a comienzos de 1980. Itraconazol (R-51211),(±)-cis4-[4-[4-[4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2,
(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolano-4-il] metoxifenil]1-piperacinil)fenil]-2,4-dihidroxi-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4triazol)-3-1, tiene un peso molecular de 705,65. Es una base débil y está prácticamente micronizado a pH fisiológico.
■
Mecanismo de acción
Inhibe el sistema enzimático citocromo P-450
fúngico
Como otros antifúngicos azólicos, itraconazol actúa interrumpiendo la síntesis de ergosterol, uno de los
componentes clave de la membrana celular fúngica. El
ergosterol se forma a partir de la lanosterona por una
reacción de demetilación mediada por el sistema enzimático del citocromo P-450 fúngico. Este sistema enzimático es el blanco de itraconazol.
La interrupción de la formación de ergosterol afecta a las células fúngicas de varias formas. Reduce la
actividad de las enzimas ligadas a la membrana e interrumpe la síntesis de quitina (un constituyente importante de micelio fúngico), haciendo a la membrana celular más permeable.
Estas variaciones hacen que las células fúngicas sean
más susceptibles a las lesiones osmóticas debidas a la
fagocitosis del huésped, lo que finalmente origina la
muerte celular (1).
La selectividad del blanco fúngico depende de
un "extremo" lipofílico
Los antifúngicos azólicos inhiben el sistema enzimático del citocromo P-450 fúngico uniéndose a una
mitad hemo de la zona catalítica de la enzima. En el
caso de los triazoles, como itraconazol, esta unión está mediada por el átomo N-4 del anillo triazólico; sin
embargo, éste no es el único sitio de interacción entre
el fármaco y la enzima. La selectividad por el citocromo fúngico depende de la unión entre el "extremo" del
azol y la apoproteína del citocromo. En estudios in vitro se ha demostrado que cuanto más lipofílico sea el
extremo azólico, mayor será la afinidad de esta unión.
Itraconazol tiene un extremo muy lipofílico y forma un
complejo muy estable fármaco-citocromo. Como consecuencia, itraconazol es el azol más selectivo para el
sistema enzimático citocromo P-450 fúngico (2-4). Es
muy deseable esto porque reduce el potencial de interacción farmacológica con el sistema enzimático citocromo P-450 de los mamíferos que participa en vías
bioquímicas importantes, como la síntesis de hormonas esteroideas.
Espectro de actividad
Itraconazol tiene un amplio espectro de actividad
in vitro. La actividad in vitro de itraconazol se ha investigado en 250 especies y 6.000 cepas diferentes de
hongos, incluidos dermatofitos y especies de Candida
(5). En concentraciones de 1 g/ml o menos, que se
consiguen con dosis terapéuticas normales, itraconazol
inhibe el crecimiento in vitro del 97% de los patógenos fúngicos comunes.
En un estudio reciente (6) se demostró que la concentración inhibitoria mínima (CIM) de itraconazol para los dermatofitos (según las recomendaciones del
Comité Nacional de Estándares Clínicos de Laboratorio
(NCCLS), que definió la CIM de los antifúngicos azólicos por un 80% de inhibición) era baja, mientras que
la concentración fungicida mínima (CFM) era relativamente alta. El cociente CIM/CFM para todos los microorganismos fue extremadamente alto, lo que indica
que itraconazol es un fungistático más que un fungicida para los dermatofitos que participan frecuentemente
Jain S, N Shegal V. Itraconazole: an effective oral antifungal for onychomyocsis. International Journal of Dermatology 2001; 40: 1-5. © Blackwell Science Ltd.
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en la onicomicosis. Para las levaduras, el intervalo de
CIM es mucho más amplio, siendo la mayoría de los
cultivos sensibles a itraconazol en una concentración
de 0,001-10 mg/ml (7).
En modelos experimentales con animales, itraconazol es eficaz frente a infecciones experimentales inducidas por especies de Trichophyton y Microsporum (8,9).
Pierard et al (10) compararon la actividad antifúngica de
itraconazol, 200 mg al día y dos veces al día, y terbinafina, 250 mg al día, usando estrato córneo humano ex
vivo. Se tomaron secciones de piel superficial de la espalda con cianoacrilato (CSSS) y áreas de piel superficial de las plantas de los pies (SDSS). Se depositaron y
cultivaron esporas o levaduras de algunos hongos (T. rubrum, T. mentagrophytes, Microsporum canis y Candida
albicans) y se cultivaron en los medios CSSS y SDSS. Se
valoró la primera semana de crecimiento fúngico en
CSSS y SDSS. A lo largo del tiempo también se valoró
la actividad fungitóxica, usando cultivos de dos días en
CSSS y posterior traslado al medio de Saboureaud. Se
observaron actividades antifúngicas similares frente a
dermatofitos con los tres tratamientos. Itraconazol, en
ambas dosis, fue significativamente más activo que terbinafina frente a Candida albicans en CSSS y SDSS.
En general, la dosis de 200 mg de itraconazol dos
veces al día parecía ser más fungitóxica que la de 200
mg de itraconazol una vez al día y la de 250 mg de
terbinafina una vez al día.
■
Farmacocinética
Influencia de la acidez gástrica sobre la absorción
El nivel elevado de acidez gástrica promueve la solubilidad y absorción óptima de itraconazol; debido a
esto, el fármaco debe tomarse con las comidas. Igualmente, las bebidas de cola, que se consumen extensamente en los Estados Unidos y en otros países desarrollados, pueden facilitar su absorción en el tracto
gastrointestinal. La influencia de la periodificación de
las dosis sobre la absorción de itraconazol se demostró
claramente en estudios con personas (11).
Los antagonistas de los receptores H2 reducen
la absorción
La solubilidad limitada de itraconazol en condiciones de acidez débil aumenta la posibilidad de que su
absorción se reduzca por la administración simultánea
de antagonistas de los receptores H2.
Concentraciones en los tejidos diana
En sangre, aproximadamente el 95% de una dosis determinada de itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (principalmente a albúmina). Otro 4,9% se une a las
células sanguíneas, y menos del 0,2% está libre en el
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plasma (12). A pesar de este nivel considerable de unión,
itraconazol se elimina rápidamente del plasma y se acumula en los tejidos afectados por la infección fúngica.
En paralelo, las concentraciones plasmáticas y la
mayoría de las concentraciones tisulares descienden
por debajo de los niveles terapéuticos 2-5 días después
de la administración del fármaco, excepto las de la
piel y uñas.
Uñas y plasma
En voluntarios que reciben itraconazol (100
mg/día), se midió el fármaco en el extremo distal de las
uñas de las manos después de una semana de tratamiento (13). Esto indica que itraconazol se incorpora a
la uña desde la matriz de la uña y del lecho ungueal
(14). Cuando se interrumpe el tratamiento con itraconazol, el fármaco permanece en una concentración relativamente invariable en las uñas de los pies durante un
período de seguimiento de al menos seis meses, es decir, nueve meses desde el comienzo del tratamiento
(15). En este momento, en pacientes que reciben 200
mg/día de itraconazol (continuo), el nivel medio en las
uñas de los pies es superior a 600 mg/g. En las uñas, la
CIM de los dermatofitos y levaduras es aproximadamente 100 mg/g y se consiguen mejores resultados terapéuticos con valores de itraconazol en uñas superiores a 250 mg/g (16). De esta forma, el perfil
farmacocinético de itraconazol consigue niveles farmacológicos en el intervalo terapéutico durante algunos
meses después de terminar el tratamiento. En las uñas
de las manos, las concentraciones de itraconazol descienden más rápidamente, debido a la tasa de crecimiento más rápida de éstas (15). Una vez que itraconazol se ha incorporado a la uña, el fármaco no se
distribuye en el plasma, sino que permanece unido a la
uña. Por el contrario, las concentraciones plasmáticas
descienden a un valor casi indetectable a los 7 días.
Después de la administración de 3 y 4 pulsos de
itraconazol, 200 mg dos veces al día a lo largo una semana durante 3 ó 4 meses consecutivos, la concentración de itraconazol en las uñas de los pies es mayor de
100 mg/g durante al menos 11 meses y 13 meses, respectivamente (14,16), y supera así el valor de la CIM
para la mayoría de los dermatofitos y levaduras (9).
Metabolizado en el hígado
El metabolismo y la excreción de itraconazol se
han estudiado en voluntarios sanos después de una sola dosis oral del fármaco radiomarcado (27). La eliminación implica metabolismo por el hígado con la excreción posterior de un número grande de metabolitos
en las heces o en la orina, después de la circulación
enterohepática. La gran mayoría de estos metabolitos
son inactivos. El metabolito hidroxi-itraconazol es notable, sin embargo, porque consigue valores plasmáti-
Itraconazol frente a la onicomicosis
cos que superan a los de itraconazol y se ha demostrado que tiene actividad antifúngica in vitro. Se ha demostrado que la contribución de hidroxi-itraconazol a
la actividad antifúngica in vitro es significativa (18).
■
No se afecta por la insuficiencia renal
La disfunción renal no altera significativamente la
farmacocinética de itraconazol (19).
La insuficiencia hepática retrasa la eliminación
La insuficiencia hepática no altera la biodisponibilidad
de itraconazol; sin embargo, la eliminación del fármaco
puede retrasarse. Los valores plasmáticos deben controlarse durante la fase precoz del tratamiento para asegurar
que se detecta dicho retraso en la eliminación y la dosis
del fármaco se puede alterar adecuadamente (20).
Eficacia en la onicomicosis
Al final de 1980 comenzaron a desarrollarse estudios clínicos sobre la eficacia de itraconazol en la onicomicosis. Se realizaron estudios abiertos para valorar
la eficacia y seguridad del fármaco. A partir de entonces, se realizaron varios estudios para valorar la dosis
óptima y la duración del tratamiento. Posteriormente,
se llevaron a cabo estudios que usaron la dosis óptima
diaria (continua). A continuación se realizaron estudios
controlados por placebo y estudios comparativos con
griseofulvina. Después se continuó dando tratamientos
de pulsos (TP) con itraconazol. Últimamente, y más recientemente, se han realizado estudios comparativos
con terbinafina y continúan realizándose. Se realizaron
algunos estudios preliminares de dosis continuas durante 3 meses, usando una dosis subterapéutica de menos
de 200 mg/día. Esto puede no ser representativo de la
eficacia de itraconazol en la onicomicosis (21-26).
Se ha comprobado la eficacia del tratamiento continuo con itraconazol, 200 mg/día durante tres meses, en
la onicomicosis podal (15,27-32). Los resultados de algunos de estos estudios publicados son (media de metaanálisis ± error estándar, 95% de intervalo de con-
fianza): curación completa en 50 ± 9% (31-68%), mejoría notable en 85 ± 6% (73-98%), y curación micológica en 80 ± 6% (69-92%) (15,27-29).
De Doncker et al (16,33) demostraron que la onicomicosis de las uñas de las manos y de los pies se trata
eficazmente con dos pulsos y tres pulsos, respectivamente. Posteriormente, se realizaron estudios en todo
el mundo que han confirmado la eficacia del TP con
itraconazol en la onicomicosis de manos y pies (32,3450), con curación completa, mejoría considerable y curación micológica en el 63, 68 y 64% de los pacientes,
respectivamente, a los doce meses de comenzar el tratamiento (16).
Con una dosis continua de itraconazol (200 mg/día durante seis semanas) para tratar la onicomicosis de las uñas
de las manos, las tasas de curación completa, la respuesta
clínica y curación micológica fueron del 81, 96 y 90%,
respectivamente, a las doce semanas de seguimiento después de comenzar el tratamiento (29,51). Generalmente,
son adecuados dos pulsos de itraconazol para el tratamiento de la onicomicosis de las uñas de las manos.
■
Conclusiones
Itraconazol, un nuevo antifúngico triazólico oral,
afecta principalmente al citocromo P-450 fúngico e inhibe el crecimiento fúngico, interfiriendo con la síntesis
de esteroides de la membrana fúngica. Su semivida
plasmática larga y sus concentraciones adecuadas en
plasma y en las uñas indican que debe darse una dosis
diaria. El tratamiento de pulso es una alternativa factible. El primero se administra con las comidas en dosis
diarias de 20 mg al día durante un período de tres meses, y el último se da en dosis diarias de 400 mg una
vez a la semana cada mes durante dos a tres meses. La
frecuencia varía en función de que la onicomicosis sea
de manos o pies. Itraconazol tiene un amplio espectro,
que no sólo incluye dermatofitos, sino también especies de Candida. El fármaco se metaboliza en el hígado
y su absorción en el tracto gastrointestinal puede reducirse por los antagonistas de los receptores H 2. Los
efectos secundarios son molestias gástricas y trastornos
hepáticos ocasionales.
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