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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE YUCATAN
FACULTAD DE QUÍMICA
FARMACOLOGÍA I
“REACCIONES DE METABOLISMO FASE I Y FASE II”
Dr. ROLFFY RUBÉN ORTIZ ANDRADE
EQUIPO 4.
ALVARADO FARJAT GILBERTO
CHAN COUOH FÁTIMA EUGENIA
CAUICH MIS JORGE EDUARDO
GERONIMO FLORES ORLANDO ANTONIO
HERNÁNDEZ CERVANTES LUIS M.
MAY SANTOS PAMELA ISABEL
REACCIONES DE METABOLISMO DE FÁRMACOS
El metabolismo de los fármacos tiene dos efectos importantes, primero
el fármaco se vuelve más hidrofílico; esto agiliza su excreción por el riñón
porque el metabolismo menos liposoluble no se reabsorbe con facilidad en los
túbulos renales. En segundo término, los metabolitos por lo general son menos
activos que el fármaco de donde proceden. Sin embargo, no siempre es así
pues a veces los metabolitos son tan activos como el fármaco original. El
hígado es el principal órgano donde se lleva a cabo los procesos de
metabolismo. Las reacciones se dividen en dos fases:
Fase I.- comprenden la biotransformación de un fármaco en un
metabolito mas polar y más fácil de eliminar al introducirle o desenmascarar
grupos funcionales polares como los grupo OH, NH2, SH, entre otros. La
principal forma de acción de esta fase es por medio de un complejo enzimático
denominado citocromo P-450 el cual se encarga de oxidar los fármacos.
Fase II.- si los fármacos o los metabolitos procesados en la fase I no son
suficientemente polares para ser excretados rápidamente por los riñones se
vuelven más hidrofílicos al conjugarse con compuestos endógenos en el
hígado. Las reacciones de la fase II alteran la estructura de las moléculas
resultantes de la fase I, por medio de conjugación con moléculas endógenas, lo
que modifica considerablemente las propiedades físico-químicas del fármaco,
produciendo compuestos mas polares, menos lipofílicos y, en consecuencia,
más fácilmente excretables.
Tipo de
Metabolismo de Fase I
Metabolismo de Fase II
metabolismo
Reacciones


Glucoronoconjugación

Sulfoconjugación
aromática.

Metilación
o
Desalquilación

Acetilación
o
Desaminación oxidativa

Conjugación
o
N-oxidación
Oxidación
o
principales
Hidroxilación
alifática
y
y
N-
hidroxilación
Sulfoxidación
o
Desulfuración
o
Epoxidación
o
Deshalogenación
o
Oxidación no microsomal
Desaminación
oxidativa
extramicrosomal
o
Oxidación no microsomal
de purinas

Reducción
o
Nitrorreducción
azorreducción

Hidrólisis
o
Conjugación
glutatión.
de alcoholes y aldehídos
o
aminoácidos

o
De ésteres y aminas
y
con
con
Tipo de reacción
Fase I
Hidroxilación alifática
y aromática.
Desalquilación
Oxidación
Desaminación
oxidativa
N-oxidación y Nhidroxilación
Características
Reacción general
generales
El producto que se forma
es un alcohol, que se
puede convertir en
aldehído.
R1-CH2-R2
Se suprimen radicales
asociados a grupos N, O y
S, y se forman respectivos R-NH-CH3
aldehídos.
La N-desalquilación se
produce sobre grupos
nitrógeno que forman R-O-CH3
aminas,
amidas,
o
sulfonamidas.
En la O-desalquilación se
escinden los radicales R-S-CH3
alquílicos.
En la S-desalquilación
tiene como sustrato
tioésteres. Se produce en
el sistema microsomal
hepático, igual en riñón y
bazo.
El O sustituye a un grupo
NH2, lo cual da la
formación de NH3. Se
puede producir en los
microsomas, al igual que
en otros tejidos.
N-oxidación
y
Nhidroxilación:
la
Noxidación
es
la
oxigenación del N en
aminas terciarias. La Nhidroxilación se produce
sobre aminas primarias o
secundarias de anillos
aromáticos
que
se
transforman
en
hidroxilaminas.
R1-CH-NH2
R1-CHOH-R2
R-NH2 + HCHO N-desalquilación.
R-OH + HCHO O-desalquilación.
R-SH + HCHO S-desalquilación.
R1-CO + NH3
R2
R-NH2
R2
R-NOH
Sulfoxidación
Se introduce un O en un
radical tioéter, formándose el
correspondiente sulfóxido. Así
se transforma también la
clorpromazina.
Desulfuración
Se sustituye un S por un O.
Epoxidación
Deshalogenación
No microsomal de
alcoholes y
aldehídos
Desaminacion
oxidativa
exomicrosomal
Supone la adición enzimática de
O mediante la escisión de un
doble enlace. El proceso
oxidativo
de
un
sistema
aromático
probablemente
comienza así. Por lo general, el
epóxido
se
convierte
rápidamente
en
fenol
o
dihidrodiol o se conjuga con
glutatión, pero la acumulación de
epóxidos puede causar a veces
toxicidad.
Se produce el desplazamiento del
halógeno por un grupo hidroxilo.
Son sustratos de esta reacción
los
anestésicos
generales
volátiles halogenados, la tiroxina
y la triyodoxina.
Oxidación de alcoholes y de
aldehídos: Se trata de procesos
catalizados por oxidasas de la
fracción
soluble
del
homogenizado
hepático.
También
se
denominan
deshidrogenasas
y
son
relativamente inespecíficas.
Desaminación oxidante (MAO):
La enzima MAO (monoamino
oxidasa) es un enzima de
localización
mitocondrial
especializado en la degradación
de ciertas aminas biógenas,
especialmente
neurotransmisores.
si
bien
algunos xenobióticos también
pueden
comportarse
como
sustratos.
R1
CHX
R2
R1
CHOH
R2
REDUCCIÓN.
Nitroreducción y
Azoreducción
Deshalogenación
reductora
Estas reacciones están mediadas
por enzimas nitrorreductasas y
azorreductasas,
que
son
flavoproteínas que reducen el
flavina-adenindinucleótido (FAD):
FADH2 es el que finalmente
transforma el fármaco por vía no
enzimática
En este tipo de reacciones los
grupos
halógenos
son
desplazados por grupos H. Esta
reacción se produce por ejemplo
con los analgésicos volátiles y con
insecticida
DDT,
que
se
transforma
así
en
DDD,
compuesto menos tóxico que se
conjuga posteriormente con
acetilcisteína para ser eliminado.
Estas
reacciones
son
dependientes
de
NADPHcitocromo C-reductasa y muchos
están
mediados
por
flavoproteinas, como FADH.
Fase II
Conjugación con
acido glucorónico
Conjugación con
sulfato
La reacción tiene lugar sobre el
carbono
anomérico
del
acido
glucorónico, de tal manera que los
alcoholes, aminas y tioles dan lugar a
acetales, aminales y tioacetales,
respectivamente.
Debido
a
la
naturaleza del grupo funcional
resultante, estas especies son
sensibles al medio acido y estables
en medio alcalino.
El grupo sulfato se transfiere desde el
5’-fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS).
Es una ruta importante en el
metabolismo de fenoles y alcoholes,
aunque las reservas de sulfato en el
organismo son escasas. Un ejemplo
de
este
mecanismo
es
el
metabolismo del salbutamol.
R cíclico
NO2
Nitroreducción
R 1cíclico
N=N
H2N
R 2cíclico
Azoreducción.
R cíclico
R 2cíclico
NH2
R 1cíclico
NH2 +
Conjugación con
aminoácidos
Conjugación con
glutatión
Acetilación
Metilación
En la conjugación con aminoácidos el
grupo carboxilo de un xenobiótico
reacciona con el grupo amino de un
aminoácido. Solo un grupo de ácidos
aromáticos,
heteroaromáticos
y
cinámicos son susceptibles a sufrir
este tipo de conjugación. En el
mecanismo de formación de estos
conjugados, el acido es activado
inicialmente por la formación de un
aciladenilato, y este es convertido en
un tioéster de la HS-CoA de alta
energía
que,
a
continuación,
reacciona
con
el
aminoácido
liberando HS-CoA.
La
conjugación
con
glutatión
constituye el proceso metabolico de
gran importancia, dada la elevada
concentración
intracelular
de
aglutatión y su papel como protector
frente a la toxicidad de diversos
metabolitos. El glutatión es el
tripéptido Glu-Cys-Gly y se conjuga
con xenobióticos o a sus metabolitos
por reacción sobre el grupo tiol,
actuando este como nucleófilo frente
a haluros, epóxidos o dobles enlaces
activados.
La acetilación de grupos amino
primarios
tiene
lugar
muy
frecuentemente en los procesos
metabólicos de xenobióticos. El grupo
acetilo se transfiere desde la Acetil
CoA que se encuentra presente en
todas las células vivientes y la
reacción esta catalizada por Nacetiltransferasas.
La transferencia del metilo la realiza
el nucleósido S-adenosil-L-metionina
(a) que se transforma en la Sadenosil-L-homocisteina y la reacción
se cataliza por una enzima del grupo
de
las
metiltransferasas.
La
catecolaminas son metiladas en el
hidroxilo en posición meta a la
cadena lateral con por la acción de la
Catecolamina-O-metiltransferasa
(COMT).
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE 1.
OXIDACIÓN.
Las reacciones de oxidación constituyen la vía de transformación metabólica mas
frecuente en la especie humana. Estas reacciones se desarrollan por lo regular en
el sistema microsomal hepático.
Hidroxilación Alifática y Aromática: el producto que se forma es un alcohol, que se
puede convertir en aldehído.
R1-CH2-R2
R1-CHOH-R2
Desalquilación: se suprimen radicales asociados a grupos N, O y S, y se forman
respectivos aldehídos.
La N-desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas,
amidas, o sulfonamidas.
R-NH-CH3
R-NH2 + HCHO
En la O-desalquilación se escinden los radicales alquílicos.
R-O-CH3
R-OH + HCHO
En la S-desalquilación tiene como sustrato tioésteres. Se produce en el sistema
microsomal hepático, igual en riñón y bazo.
R-S-CH3
R-SH + HCHO
Desaminación Oxidativa: el O sustituye a un grupo NH2, lo cual da la formación de
NH3. Se puede producir en los microsomas, al igual que en otros tejidos.
R1-CH-NH2
R2
R1-CO + NH3
R2
N-oxidación y N-hidroxilación: la N-oxidación es la oxigenación del N en aminas
terciarias. La N-hidroxilación se produce sobre aminas primarias o secundarias de
anillos aromáticos que se transforman en hidroxilaminas.
R-NH2
R-NOH
 Sulfoxidación.
Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido.
Así se transforma también la clorpromazina.
Reacción general de la sulfoxidación
Fármaco: Clorpromazina
Nombre químico: 10 H-Fenotiazina-10-propamina, 2-cloro-N,N-dimetil-,
monoclorhidrato
Fórmula molecular: C17H19ClN2S
Transformación a
Sulfoxidación
Clorpromazina
Antipsicótico convencional para suprimir la sintomatología psicótica (ideas
delirantes, alucinaciones y comportamiento extraño).
Fármaco: Promazina
Fórmula molecular: C17H20N2S
Transformación a Promazina sulfóxido
Sulfoxidación
Promazina
Promazina sulfóxido
La promazina ejerce una acción narcótica sobre las áreas subcorticales del
cerebro y controla la actividad motora y verbal. Poseen una acción sedativa
evidente Principalmente antihistamínicos H1. Sus efectos tranquilizantes son
intensos por lo que son utilizados comúnmente en episodios esquizofrénicos
agudos, excitación maníaca, delirios, agitación ansiosa, etc.
 Desulfuración
Se sustituye un S por un O.1
Reacción general de la desulfuración
Fármaco: Tiopental
Nombre químico: tiopental sódico
Fórmula molecular: C11H17N2NaO2S
Transformación a pentobarbital sódico
Desulfuración
El tiopental es un anestésico intravenoso de efecto rápido.
Se lleva a cabo el 99% de su metabolismo en el hígado, siendo desulfurado a
metabolitos activos como la pentobarbitona, y a otros inactivos como los ácidos
carboxílicos o alcoholes del tiopental y del pentobarbital.
Fármaco: Malatión
Formula molecular:
Transformación a Malaoxón
Malaoxón
Malatión
El malatión se aplica al pelo y cuero cabelludo para tratar las infecciones en la
cabeza por piojos. Actúa destruyendo tanto los piojos como sus huevos.
 Epoxidación
Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace. El
proceso oxidativo de un sistema aromático probablemente comienza así. Por lo
general, el epóxido se convierte rápidamente en fenol o dihidrodiol o se conjuga
con glutatión, pero la acumulación de epóxidos puede causar a veces toxicidad.
Reacción general de la epoxidación
Fármaco: Carbamazepina
Nombre químico: 5H-dibenzo-[b,f]-azepina-5-carboxamida
Fórmula molecular: C15H12N2O
Transformación a Carbamazepina - 10,11 – epóxido
Inductores
Carbamazepina - 10,11 - epóxido
Anticonvulsivo preclínico en forma de suspensión, comprimidos masticables y
comprimidos de liberación sostenida. Son eficaces en las convulsiones parciales asociadas
o no a generalización secundaria.
Fármaco: Aldrin
Formula molecular: C12H8Cl6
Transformación a Dieldrin
Aldrin
Dieldrin
Su uso exclusivamente en campañas de salud pública para combatir insectos
vectores de enfermedades de importancia epidemiológica, como por ejemplo, la
malaria y el dengue. Otros países han prohibido o restringido su uso. En los
países en donde se han utilizado estos compuestos, todavía es frecuente
encontrar residuos de ellos en los alimentos (sobre todo en los de origen animal),
precisamente por ser muy estables en el ambiente.
 Deshalogenación
Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo. Son sustratos
de esta reacción los anestésicos generales volátiles halogenados, la tiroxina y la
triyodoxina.
R1
CHX
R2
R1
CHOH
Reacción general de la deshalogenación
Fármaco: Tiroxina
Transformación a Triyodotironina
Deshalogenación
R2
Se utiliza para tratar pacientes con síntomas de hipotiroidismo y pruebas de
función tiroidea normales.
Fármaco: Desflurano
Formula molecular: C3H2F6O
Transformación a Acido trifluoroacético
Deshalogenación
Desflurano
Acido trifluoroacético
El desflurano se puede considerar un anestésico para el transplante hepático por
su bajo metabolismo, escasa acumulación, ausencia de toxicidad hepática y
eliminación fundamentalmente respiratoria.
 Oxidaciones no microsómicas.
Oxidación de alcoholes y de aldehídos: Se trata de procesos catalizados por
oxidasas de la fracción soluble del homogenizado hepático. También se
denominan deshidrogenasas y son relativamente inespecíficas.
La alcohol-deshidrogenasa, dependiente de NAD+, oxida la mayor parte de los
alcoholes primarios a aldehídos y los secundarios a cetonas. De forma análoga, la
aldehído-deshidrogenasa cataliza la oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos.
La acción consecutiva de ambas enzimas convierte los alcoholes primarios en
ácidos carboxílicos.
Desaminación oxidante (MAO): La enzima MAO (monoamino oxidasa) es un
enzima de localización mitocondrial especializado en la degradación de ciertas
aminas biógenas, especialmente neurotransmisores, si bien algunos xenobióticos
también pueden comportarse como sustratos. La MAO es, en realidad, un grupo
de isoenzimas dependientes de flavina que oxidan una amplia variedad de aminas
biógenas mediante un proceso de desaminación oxidante formalmente análogo al
descrito anteriormente, aunque con ciertas limitaciones respecto a la especificidad
de sustrato. Así, las aminas primarias no ramificadas en posición α son los
mejores sustratos, si bien algunas aminas secundarias, fundamentalmente
metilaminas, también pueden serlo.
Ejemplos de reacciones oxidaciones no microsomales.
REDUCCIÓN.
Nitroreducción y Azoreducción.
Estas reacciones están mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas,
que son flavoproteínas que reducen el flavina-adenindinucleótido (FAD): FADH2
es el que finalmente transforma el fármaco por vía no enzimática.
Ejemplos de nitroreducción: Nitrobenceno.
Ejemplos de Azoreducción.
1) Azoreducción del prontosil:
2) Azoreducción de Sulfanilamina.
 Deshalogenación reductiva
En este tipo de reacciones los grupos halógenos son desplazados por grupos H.
Esta reacción se produce por ejemplo con los analgésicos volátiles y con
insecticida DDT, que se transforma así en DDD, compuesto menos tóxico que se
conjuga posteriormente con acetilcisteína para ser eliminado. Estas reacciones
son dependientes de NADPH-citocromo C-reductasa y muchos están mediados
por flavoproteinas, como FADH.
 Reacciones de hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran en
los microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos. Según
el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser esterasas (enlace éster), amidasas
(enlace amido), glucosidasas (enlace glucosídico) y peptidasas (enlace peptídico).
Estas últimas a su vez, pueden ser aminopeptidasas y carboxipeptidasas. La
extensa distribución de estas enzimas condiciona
muchas veces la rápida
inactivación de los compuestos que poseen los enlaces mencionados.
R1-CO-O-R2
R1-COOH + OH-R2
R1-CO-NH-R2
R1-COOH + H2N-R2
 Hidrólisis de ésteres
Se llevan a cabo por enzimas llamadas esterasas las cuales tienen poca
especificidad por el sustrato estas reacciones ocurren a menudo en el plasma
sanguíneo. Los efectos electrónicos y estéricos de los sustituyentes sobre un
sustrato afectan el grado de hidrólisis catalizadas por esterasas de manera
análoga a como lo harían en su hidrólisis básica.
 Hidrólisis de amidas
Las amidas suelen ser menos susceptibles a la hidrólisis que los ésteres, esta
hidrólisis es una vía de ruptura de compuestos heterocíclicos nitrogenados como
las hidantoínas y las benzodiazepinas. La reacción es catalizada por las
amidasas. En la siguiente reacción se observa la hidrólisis de las amidas:
REACCIONES DE METABOLISMO DE FASE II.

Conjugación con acido glucorónico
La forma reactiva del acido glucorónico en el organismo es el UDP-glucoronato, en
el que el acido glucorónico se encuentra ligado al difosfato de uridina. El UDP
desempeña el papel de grupo saliente, ya que la reacción de conjugación se
produce por ataque nucleofílico sobre el glucoronato
La reacción tiene lugar sobre el carbono anomérico del acido glucorónico, de tla
manera que los alcoholes, aminas y tioles dan lugar a acetales, aminales y
tioacetales, respectivamente. Debido a la naturaleza del grupo funcional
resultante, estas especies son sensibles al medio acido y estables en medio
alcalino.
Un ejemplo de conjugación con el acido glucorónico es el del paracetamol.

Conjugación con sulfato
En la conjugación con sulfato, el grupo sulfato se transfiere desde el 5’fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS). Es una ruta importante en el metabolismo de
fenoles y alcoholes, aunque las reservas de sulfato en el organismo son escasas.
Un ejemplo de este mecanismo el metabolismo del salbutamol.

Reacciones de metilación.
La metilación de los hidroxilos de los catecoles y otros fenoles, así como la de
grupos tioles y de varias funciones nitrogenadas de xenobióticos es una reacción
metabólica que tiene lugar con alguna extensión.
La transferencia del metilo la realiza el nucleósido S-adenosil-L-metionina (a) que
se transforma en la S-adenosil-L-homocisteina y la reacción se cataliza por una
enzima del grupo de las metiltransferasas. La catecolaminas son metiladas en el
hidroxilo en posición meta a la cadena lateral con por la acción de la
Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), en uno de los procesos implicados en
la desactivación fisiológica de neurotransmisores adrenérgicos.
 Reacciones de acetilación
La acetilación de grupos amino primarios tiene lugar muy frecuentemente en los
procesos metabólicos de xenobióticos. El grupo acetilo se transfiere desde la
Acetil CoA que se encuentra presente en todas las células vivientes y la reacción
esta catalizada por N-acetiltransferasas.
La acetilación de xenobióticos reduce su polaridad y, consecuentemente su
solubilidad en agua, proceso que conlleva a una difícil eliminación. Algunos
fármacos acetilados conservan su actividad biológica y, solamente algunos casos
aislados los conjugados son metabolizados posteriormente. Un ejemplo es la
acetilación de la isoniacida (a).
(a)

Conjugación con aminoácidos.
En la conjugación con aminoácidos el grupo carboxilo de un xenobiótico reacciona
con el grupo amino de un aminoácido. Solo un grupo de ácidos aromáticos,
heteroaromáticos y cinámicos son susceptibles a sufrir este tipo de conjugación.
La conjugación se da principalmente con glicina, glutamina, taurina y ornitina. La
conjugación con aminoácidos favorece la eliminación y disminuye la toxicidad del
acido que se conjuga.
En el mecanismo de formación de estos conjugados, el acido es activado
inicialmente por la formación de un aciladenilato, y este es convertido en un
tioéster de la HS-CoA de alta energía que, a continuación, reacciona con el
aminoácido liberando HS-CoA.

Conjugación con glutatión
La conjugación con glutatión constituye el proceso metabolico de gran
importancia, dada la elevada concentración intracelular de aglutatión y su papel
como protector frente a la toxicidad de diversos metabolitos. El glutatión es el
tripéptido Glu-Cys-Gly y se conjuga con xenobióticos o a sus metabolitos por
reacción sobre el grupo tiol, actuando este como nucleófilo frente a haluros,
epóxidos o dobles enlaces activados.
Los conjugados de glutatión suelen eliminarse en forma de acidos mercaptúricos,
proceso por el que los conjugados inicialmente formados experimentan una
hidrólisis seguida de una N-acetilación.
Referencias bibliográficas:
1. Bello Andrés. Vademecum: farmacológico – terapéutico. Editorial Andrés Bello:
Chile, 1991. Pp. 63
2. Torres Morera Luis M. Tratado de anestesia y reanimación. Volumen 1. Arán
Ediciones, 2001. Pp. 871
3. Alan F. Schatzberg, Charles B. Nemeroff. Tratado de psicofarmacología. Elsevier:
España, 2006. Pp. 635 – 636.
4. Shirley Moore. Investigación científica para la juventud. Volumen 4. Centro Nacional
de Documentación e Información Pedagógica: Estados Unidos, 1974. Pp. 103.
5. Vicente Rosario, Rafael Montero. Tratado de trasplantes de órganos, Volumen 2. Arán
Ediciones, 2006. Pp. 1180.
6. http://www.intermedicina.com/Avances/Clinica/ACL47.htm
7. http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial2/e/unidad8/
8. http://www.salud.com/medicamentos/malation_topico.asp