Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH

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Nuevas estrategias
terapéuticas frente al VIH
Dr. Joaquín Portilla Sogorb
Médico
Unidad Enfermedades Infecciosas
Hospital General Universitario de Alicante
Alicante
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INTRODUCCIÓN
En la actualidad existen disponibles 19 fármacos antirretrovirales (FARV),
pertenecientes a 4 clases farmacológicas diferentes. Con ellos podemos
construir regímenes terapéuticos eficaces frente a la infección por el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto en el paciente naive como en
las situaciones de fracaso virológico. Esta explosión de fármacos era
impensable hace apenas 10 años, cuando sólo disponíamos de 3 fármacos,
zidovudina, zalcitabina y didanosina, y los pacientes con infección por el
VIH desarrollaban SIDA y morían en un plazo más o menos corto de tiempo.
El tratamiento antirretroviral (TARV) actual, aún siendo eficaz, tiene muchas
limitaciones y la principal de ellas es su imposibilidad para erradicar el VIH
en el paciente infectado. Ello obliga a un tratamiento crónico, que en un
número considerable de pacientes conlleva a la aparición de toxicidades
limitantes o de fracasos terapéuticos que obligan a nuevos regímenes de
tratamiento más complejos, tóxicos y costosos, y menos eficaces. Por ello,
se siguen analizando y desarrollando nuevas estrategias de tratamiento de la
infección por el VIH que permitan mantener o incluso incrementar la
eficacia de las pautas actuales y retrasar o evitar las toxicidades inherentes
a los propios FARV.
En un futuro inmediato dispondremos de alternativas terapéuticas nuevas:
combinaciones de FARV con dosis fijas y administradas una vez al día,
nuevos fármacos de las actuales familias con mejor actividad frente al VIH
resistente y por último dispondremos de nuevos fármacos frente a nuevas
dianas terapéuticas. Estos avances terapéuticos pueden resultar útiles en el
desarrollo de nuevas estrategias en el tratamiento de la infección por el VIH,
tanto en el paciente naive como en el paciente en situación de fracaso
virológico. Sin embargo, cuando planteemos nuevas estrategias sobre un
tratamiento eficaz, debemos ser cautos ya que la corta historia del
tratamiento antirretroviral ha demostrado que estrategias previas bien
fundamentadas, no han dado los resultados previstos y en algunos casos
han ocasionado problemas no esperados.
NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL PACIENTE NAIVE
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Las últimas recomendaciones respecto al tratamiento antirretroviral en
pacientes adultos infectados por el VIH, tanto de GESIDA y del Plan
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
Nacional sobre el SIDA editadas en octubre de 20041, como del Department
of Health and Human Services de Estados Unidos publicadas en abril de
2005 y disponibles en la red Internet2 coinciden en el tratamiento de inicio
de los pacientes naive con las combinaciones de FARV que han demostrado
mayor eficacia y menor toxicidad (Tabla 1).
[TABLA 1] Recomendaciones para el tratamiento antirretroviral en
adultos y adolescentes infectados por el VIH-1
Recomendaciones DHHS (abril 2005)
A
+
B
TDF o AZT
3TC o FTC
AZT
3TC o FTC
+
C
Efavirenz
Lopinavir/ritonavir
Recomendaciones GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA (octubre 2004)
AZT
3TC
Efavirenz
ABC
FTC
Lopinavir/ritonavir
TDF
Nevirapina*
ddI
TDF: tenofovir; AZT: zidovudina; 3TC: lamivudina; FTC: emtricitabina; ABC: abacavir; ddI:
didanosina.
* Evitar la nevirapina en mujeres con recuentos de linfocitos CD4+ < 250/mm3 y en varones
< 400/mm3. Si se prefiere este fármaco debe vigilarse la hepatotoxicidad especialmente en
los pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis C.
Estas combinaciones de FARV utilizadas en los pacientes que inician por
primera vez un TARV, consiguen reducir la carga viral plasmática del VIH-1
a niveles indetectables, por debajo de 50 copias de RNA/mL en el 65-76%
de los pacientes en los análisis realizados en intención de tratar (pérdida o
abandono corresponde a fracaso terapéutico). Esta eficacia elevada se
mantiene incluso en pacientes con SIDA e inmunodepresión grave. Sin
embargo, estos tratamientos no están exentos de problemas que pueden
limitar su eficacia.
La toxicidad mitocondrial asociada al uso de análogos de los nucleósidos es una
de las circunstancias más graves que pueden aparecer en el paciente con
infección por el VIH sometido a TARV. En su forma más grave, cuando se
asocia a acidosis láctica, puede conducir a la muerte del paciente. Además
explica otros efectos adversos relacionados con el TARV: la polineuropatía
periférica, la miopatía, la pancreatitis tóxica, la mielotoxicidad y la propia
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lipoatrofia, que aparece en un número muy elevado de pacientes sometidos
a TARV. La lipoatrofia produce alteraciones graves en la distribución grasa,
deteriorando la imagen corporal del individuo y les “marca como infectados
por el virus del SIDA”. Ello produce un deterioro anímico en el paciente y
en muchas ocasiones a querer suspender un tratamiento que está resultando
eficaz desde el punto de vista virológico.
Aunque el propio VIH puede disminuir la actividad de la enzima DNA γ
polimerasa mitocondrial en la célula huésped3, existen suficientes evidencias
científicas que demuestran que los análogos nucleósidos (y nucleótidos)
inhibidores de la retrotranscriptasa (ANIRT) inhiben la actividad de esta
enzima. No todos los ANIRT tienen la misma capacidad de producir
disfunción mitocondrial. La zalcitabina (ddC), la didanosina (ddI), la
estavudina (d4T) y la zidovudina (AZT), por este orden, son los análogos de
los nucleósidos con mayor capacidad de inhibir la DNA γ polimerasa
mitocondrial. El abacavir (ABC), la lamivudina (3TC), la emtricitabina (FTC)
y el tenofovir (TDF) son los ANIRT que menos inhiben la enzima
mitocondrial y por lo tanto, con menor posibilidad de producir toxicidad
mitocondrial4,5,6. En la práctica clínica, los análogos de la timidina (AZT y
d4T), y el ddI se han relacionado con el desarrollo de toxicidad mitocondrial
grave. Las combinaciones de ANIRT, ddI+d4T y ddI+ribavirina, se han
asociado a acidosis láctica grave con desarrollo de muerte, y por ello, en la
actualidad son combinaciones de análogos de los nucleósidos
contraindicadas.
La eventual aparición de acidosis láctica o cualquier otra de las toxicidades
ya comentadas, y especialmente la lipoatrofia que aparece en un número
considerable de pacientes, obligan a establecer estrategias que intenten
retrasar o evitar el desarrollo de toxicidad mitocondrial. Estas estrategias
consistirían:
Utilización en las terapias de inicio de ANIRT no análogos de la timidina
(AZT y d4T). Los tratamientos propuestos serían ABC+3TC/FTC o
TDF+FTC/3TC, en dosis únicas diarias y con la posibilidad de utilizar
combinaciones a dosis fijas: Kivexa® (ABC+3TC) y Truvada® (TDF+FTC).
Tratamiento antirretroviral de mantenimiento sin ANIRT, tras un período
de inducción con un tratamiento estándar.
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Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
1) Utilización de combinaciones de ANIRT sin análogos de la timidina:
1. Abacavir + lamivudina. Esta combinación en dosis dos veces al día ha
sido evaluada en varios estudios, asociada a no nucleósidos inhibidores
de la retrotranscriptasa (NNIRT) o a inhibidores de la proteasa (IP),
demostrando una eficacia virológica similar a las combinaciones de
ANIRT con las que se ha comparado7. En la actualidad estos fármacos
pueden administrarse en dosis única diaria ya que las vidas medias
intracelulares de ambos fármacos son prolongadas (12-20h), y está
registrada en nuestro país la combinación de ambos fármacos en un solo
comprimido diario. Los dos fármacos son bien tolerados, con la
excepción de la reacción de hipersensibilidad (RHS) inducida por
abacavir que puede aparecer hasta en el 5,4% de los pacientes que inician
tratamiento con este fármaco. Los síntomas de la RHS pueden aparecer
durante las primeras semanas después de introducido el fármaco y
consisten en fiebre, mialgias, cuadro pseudo-gripal, rash, síntomas
gastrointestinales y síntomas respiratorios. Estos síntomas, tras su
aparición, empeoran con cada dosis, pero desaparecen rápidamente tras
la suspensión del abacavir. Ambos fármacos no se han asociado al
desarrollo de toxicidad mitocondrial, incluso algún estudio ha
demostrado una menor frecuencia de lipoatrofia y alteraciones lipídicas
cuando se ha comparado con combinaciones clásicas de ANIRT8.
Respecto al desarrollo de mutaciones de resistencia, la mutación que
primero aparecería con esta combinación sería la M184V asociada al uso
de 3TC, que confiere resistencia a este fármaco y al FTC9. Abacavir
selecciona la mutación L74V, que disminuye la susceptibilidad del VIH a
ABC y ddI, y mantendría la susceptibilidad a TDF y AZT. Abacavir puede
seleccionar también, aunque en menor medida que el TDF, la mutación
K65R. La mutación K65R disminuye la susceptibilidad del VIH a TDF, ddI
y en menor medida a ABC. En cambio mantiene o incluso puede
aumentar la susceptibilidad a AZT.
2. Tenofovir+emtricitabina. La combinación TDF+3TC10, y en menor
medida la combinación TDF+FTC11, han sido analizadas extensamente
como TARV de inicio en el paciente naive, en combinación con lopinavirritonavir y con efavirenz. Ambos fármacos poseen vidas medias
intracelulares muy prolongadas (TDF: 60h., FTC: 39h.). En la actualidad está
disponible, la combinación de TDF + FTC (Truvada®), como combinación
fija en un solo comprimido, que se administra sin restricciones alimentarias.
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El tenofovir produce interacciones farmacocinéticas con otros FARV. TDF
aumenta los niveles de ddI cuando se dan conjuntamente, disminuye los
niveles de atazanavir (ATZ) por lo que éste debe darse siempre potenciado
con ritonavir (RTV), y por último los niveles plasmáticos de TDF aumentan
cuando se administran conjuntamente con la combinación lopinavirritonavir (LPV-rtv). La tolerancia de ambos fármacos es buena. FTC se tolera
muy bien, aunque se ha asociado a la aparición de hiperpigmentación en
palmas y plantas. Aunque ambos FARV no se han asociado al desarrollo de
toxicidad mitocondrial, existen datos preocupantes sobre la posible
nefrotoxicidad del TDF y el desarrollo de osteopenia. El TDF puede
disminuir la función renal de forma modesta, y en algunos pacientes con
co-morbididades como hipertensión arterial, diabetes mellitus, etc…,
podría tener una cierta importancia. Por otra parte, en el estudio GS-903 se
observó una disminución de la densidad ósea en los dos brazos a estudio,
aunque en el grupo aleatorizado a TDF la osteopenia fue mayor. En caso
de fracaso virológico, las mutaciones de resistencia seleccionadas son
M184V por FTC y K65R por TDF. Cuando se combinan ambas mutaciones,
existe una restauración parcial de la susceptibilidad a TDF e
hipersusceptibilidad a AZT.
3. Otras combinaciones de ANIRT12:
- Zidovudina+lamivudina (Combivir®). En la actualidad es la combinación
gold standard del TARV en el paciente naïve. Por haber sido más
utilizada y más ampliamente estudiada se conocen sus limitaciones a
largo plazo. El tratamiento con AZT se ha asociado a mielotoxicidad y
toxicidad mitocondrial (lipoatrofia, acidosis láctica, miopatía y
cardiomiopatía). AZT selecciona las mutaciones denominadas TAMs
(thymidine analog mutations): 41L/210W/215Y que confieren
resistencia cruzada a otros ANIRT. En la Tabla 2 se comparan las tres
combinaciones con dosis fijas de ANIRT.
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- D4T+3TC. Elevada eficacia virológica, aunque existe también riesgo de
toxicidad mitocondrial y desarrollo de lipoatrofia.
- AZT+ddI. Desarrollo de toxicidad mitocondrial, selección de mutaciones
TAMs, la administración de ddI exige restricciones alimentarias.
- ddI+3TC/FTC. Tiene la ventaja de administración en una sola dosis diaria,
aunque no están co-formuladas. Aunque puede ser una combinación
atractiva, existen pocos datos de eficacia de esta combinación y no está
exenta de toxicidad mitocondrial, especialmente pancreatitis.
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
[TABLA 2] Comparación de las combinaciones fijas de ANIRT
AZT/3TC
ABC/3TC
TDF/FTC
Eficacia
(Guidelines)
1ª Elección:
DHHS y GESIDA
1ª elección: GESIDA
Alternativa: DHHS
1ª elección:
DHHS y GESIDA
Comodidad
Bid
Qd
Qd
Interacciones
con otros FARV
No
No
ddI, ATZ, LPV/r
Anemia
Toxicidad mitocondrial
RHS (8%)
hiperpigmentación
¿nefrotoxicidad?
¿osteopenia?
AZT: TAMs
3TC: M184V
ABC: L74V, K65R
3TC: M184V
TDF: K65R
FTC: M184V
Toxicidad
Mutaciones de
resistencia
ANIRT: análogos nucleósidos inhibidores de la retrotranscriptasa.
TDF: tenofovir; AZT: zidovudina; 3TC: lamivudina; FTC: emtricitabina; ABC: abacavir;
ddI:didanosina; ATZ: atazanavir; LPV/r: lopinavir/ritonavir. FARV: fármacos antirretrovirales.
DHHS: Department of Health and Human Services USA. GESIDA: Grupo Español de
Estudios en Sida. TAMs: mutaciones asociadas a análogos de la timidina, que confieren
resistencia cruzada con otros ANIRT.
- ABC+TDF, ABC + ddI. Combinaciones no analizadas en estudios
controlados.
- TDF+ddI. Riesgo de toxicidad mitocondrial, descenso de linfocitos
CD4+ y fallo virológico.
- d4T+ddI. Aunque es una combinación muy estudiada, actualmente está
desaconsejada por el riesgo elevado de toxicidad mitocondrial y acidosis
láctica.
La estrategia de utilización de combinaciones de ANIRT sin análogos de la
timidina deben demostrar que retrasan o evitan la aparición de lipoatrofia y
de otras manifestaciones clínicas de la toxicidad mitocondrial, manteniendo
la eficacia virológica actual.
2) Tratamiento antirretroviral sin ANIRT
La asociación de los ANIRT a toxicidad mitocondrial ha llevado a algunos
investigadores a replantear las estrategias de inducción-mantenimiento,
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estudiadas con anterioridad con poco éxito. Las estrategias de inducciónmantenimiento, consisten en iniciar un TARV estándar con tres o cuatro
fármacos y cuando se ha alcanzado un período de supresión virológica
reducir el número de fármacos. Los beneficios de esta estrategia son varias:
minimizar la exposición a fármacos potencialmente tóxicos, preservar
opciones futuras de tratamiento y disminuir el coste del tratamiento. En la
historia del tratamiento antirretroviral, la terapias de inducciónmantenimiento se han estudiado en al menos 3 ensayos clínicos controlados:
ACTG 34313, Trilege14 y ADAM15 realizados en 1998 y 1999. Los resultados de
estos estudios demostraron la superioridad de las pautas clásicas de
tratamiento antirretroviral de gran actividad con tres o cuatro fármacos, frente
a terapias de mantenimiento con biterapias (AZT+3TC, AZT+indinavir,
d4T+nelfinavir, o nelfinavir+saquinavir) o monoterapias con indinavir y
provocaron un abandono de las estrategias de inducción-mantenimiento. Sin
embargo, un análisis detenido de estos estudios revela aspectos mejorables.
Sólo uno de los estudios exigió una CVP-VIH-1 inferior a 50 copias de RNA
viral/mL, el período de indetectabilidad necesario para la inclusión de los
pacientes no fue prolongado (< 6 meses), los regímenes de mantenimiento
eran subóptimos por presentar una barrera genética baja (AZT+3TC),
incomodidad de uso (indinavir, nelfinavir+saquinavir) o escasa potencia.
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En la actualidad se disponen de fármacos más potentes, con mayor barrera
genética y farmacológica, como por ejemplo la combinación a dosis fijas
Kaletra® (LPV-rtv). Con este fármaco existen en la actualidad varios ensayos
clínicos controlados con la estrategia inducción-mantenimiento, en Francia
y en España. El estudio español OK-2004 (only-Kaletra, SPA-378-05-40),
consiste en incluir pacientes con infección por VIH-1 que reciben
tratamiento con Kaletra® y dos ANIRT, que nunca antes hayan tenido un
fracaso virológico con IP y que presenten un período de indetectabilidad
(CVP-VIH-1 < 50 copias de RNA viral/mL) durante un período mínimo de 6
meses. Los pacientes son aleatorizados a continuar con la triple terapia o a
seguir sólo con Kaletra®. Este estudio está basado en un estudio piloto
previo presentado por Arribas et al. en la última Conferencia Mundial sobre
el SIDA celebrada en Bangkok en julio de 20046. Se incluyeron en este
estudio 42 pacientes, 21 por grupo. Tres pacientes (14%) del grupo de
monoterapia, presentaron fracaso virológico durante las 48 semanas de
seguimiento, en los tres casos se consiguió de nuevo la indetectabilidad de
la viremia plasmática tras la reintroducción de los ANIRT que recibían
previamente. Los estudios de resistencia realizados en los tres pacientes que
fracasaron no detectaron mutaciones de resistencia frente al Lopinavir-
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
ritonavir. Ningún paciente del grupo que continuó con triple terapia
presentó fracaso virológico.
Los resultados del estudio español y de otros que están siendo llevados a cabo
con la misma hipótesis, demostrarán si esta estrategia puede resultar útil.
TRATAMIENTOS DE RESCATE EN EL PACIENTE CON FRACASO
VIROLÓGICO
El fracaso de un tratamiento antirretroviral puede definirse como una
respuesta subóptima al tratamiento. Las causas del tratamiento pueden ser
varias: falta de adherencia, intolerancia al tratamiento, toxicidad,
interacciones farmacocinéticas, potencia débil del TARV, resistencia a los
fármacos, etc… Aunque pueden diferenciarse entre fallo virológico,
inmunológico o clínico, en general cuando hablamos de fracaso terapéutico
nos referimos a fallo virológico. El fracaso virológico se define por una
viremia > 400 cop. de RNA-VIH/mL a las 24 semanas de iniciado el
tratamiento, o > 50 cop. de RNA-VIH/mL a las 48 semanas, o cuando existe
una elevación repetida de la viremia de VIH si previamente se había
conseguido la supresión de la viremia plasmática del VIH.
1) Estrategias de TARV tras fracaso virológico a la primera línea de
tratamiento.
Las pautas de regímenes terapéuticos en pacientes con fracaso virológico
tras la primera pauta de un TARV están bien establecidas en las diferentes
Guías de recomendaciones de TARV1,2 (Tabla 3).
El abordaje de un fracaso terapéutico obliga, además de realizar un test de
resistencias genotípicas y un fenotipo virtual en cualquier línea de fracaso,
a valorar causas de no cumplimiento del TARV, tolerancia a los fármacos
utilizados y problemas relacionados con interacciones farmacocinéticas.
2) Estrategias de TARV tras ≥ 2 fracasos terapéuticos.
La situación se complica de forma importante, cuando el fracaso virológico
o terapéutico se produce en la segunda línea de tratamiento antirretroviral.
El porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta virológica tras un año
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[TABLA 3] Regímenes terapéuticos en pacientes con fracaso virológico
tras la primera pauta de tratamiento antirretroviral
TARV inicial
TARV propuesto
3 ANIRT
2 ANIRTa + 1 NNIRT o 1 IPb
1 ó 2 ANIRTa + 1 NNIRT + 1 IPb
1 NNIRT + 1 IPb
a
2 ANIRT + 1 NNIRT
2 ANIRTa + 1 IPb
2 ANIRT + 1 IP
2 ANIRTa + 1 NNIRT
2 ANIRTa + 1 IPb
2 ANIRTa + 1 NNIRT + IPb
Según test de resistencias. bPreferiblemente potenciados con ritonavir en dosis bajas.
ANIRT: análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa. NNIRT: no
nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa. IP: inhibidores de la proteasa.
de un tratamiento de rescate de 3ª línea es del 60%, cuando es tras una 4ª
línea es del 36% y del 0% en la 5ª ó 6ª línea.
80
Es difícil diseñar estudios controlados con el objetivo de definir qué
tratamiento antirretroviral es el mejor a partir del 2º fracaso virológico. En
estos casos se dan circunstancias muy variadas respecto a la experiencia
previa del paciente a distintos FARV, causas del fracaso y mutaciones de
resistencia seleccionadas en cada paciente. Sin embargo, existen una serie
de pautas aceptadas por la mayoría de los autores: elección de fármacos
según los resultados del test de resistencias, utilizar ANIRT con barrera
genética elevada: ddI, d4T, ABC, TDF y como inhibidores de la proteasa:
lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, saquinavir o tripranavir siempre
potenciados con ritonavir en dosis bajas. Deben evitarse los NNIRT si
existen mutaciones de resistencia que disminuyan la actividad de esta
familia de fármacos. Si es posible, y en algunas situaciones (insuficiencia
renal, insuficiencia hepática, interacciones entre FARV no bien conocidas,
utilización de otros fármacos que pueden interaccionar con los FARV,
potenciación de inhibidores de la proteasa aumentando el cociente
inhibitorio del fármaco, etc…) puede resultar útil la realización de una
monitorización plasmática de los FARV elegidos.
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
En los pacientes con ≥ 2-3 fracasos terapéuticos previos y que
probablemente ya ha estado expuesto a las 3 familias de fármacos más
utilizadas, la eficacia del TARV aumentaría de forma considerable si se
utilizan al menos dos fármacos activos (si es posible pertenecientes a otras
familias farmacológicas) + reciclaje de fármacos activos. En estas
circunstancias es donde resultan más útiles los nuevos FARV que se van
incorporando al arsenal terapéutico.
En la actualidad disponemos de dos FARV potentes en este escenario clínico:
Enfuvirtide o T-20 (Fuzeon®) y tripranavir, todavía no comercializado en
España aunque disponible por programas de acceso expandido.
Enfuvirtide, aprobado en nuestro país en 2004, es el primer inhibidor de
la fusión del VIH-1 con la célula y evita la entrada del VIH-1 en las células
del huésped. Dos grandes ensayos controlados denominados TORO (T-20
vs Optimized Regimen Only) han analizado la eficacia de este fármaco en
pacientes con infección VIH multirresistente. El estudio TORO-118 incluyó
501 pacientes de Brasil, Canadá, Méjico y USA y el estudio TORO-219 incluyó
512 pacientes reclutados en Australia y Europa. Ambos estudios con un
diseño similar analizaron la eficacia y seguridad de un tratamiento
optimizado según la historia terapéutica previa y un test de resistencias
genotípicas con y sin T-20. Los pacientes incluidos en ambos estudios se
caracterizaban por presentar infección VIH en situación de inmunodeficiencia
grave y con un número considerable de mutaciones de resistencia a los
FARV de las tres familias farmacológicas existentes hasta ese momento. A las
24 semanas, en el ensayo TORO-1 la media de descenso de la CVP-VIH-1
fue de -1,70 uLog10 en el grupo con T-20, frente a -0,7610 u Log en el grupo
sólo con tratamiento optimizado. En el estudio TORO-2 los resultados
fueron similares, -1,43 uLog10 en el grupo con T-20 y -0,65 uLog10 en el
grupo sin T-20. Ambos estudios han sido prolongados y analizados de forma
conjunta en la semana 96. En el análisis en intención de tratar (ITT), 26% de
los pacientes en el grupo con enfuvirtide tenían < 400 cop. RNA/mL en la
semana 96 y un 17% consiguieron < 50 cop. RNA/mL20. Se han definido los
factores predictivos de respuesta virológica con el T-20 en base a los
resultados obtenidos en ambos estudios21. Un recuento de linfocitos CD4+
> 100 mm3 (Odds Ratio: 2,1 –IC95%: 1,5-3,1-), una CVP-VIH-1 < 100.000 cop.
RNA/mL (Odds Ratio: 1,8 –IC95%: 1,2-2,6-), experiencia a menos de 10 FARV
(Odds Ratio: 2,4 –IC95%: 1,6-3,4-) y ≥ 2 FARV activos en el tratamiento
optimizado (Odds Ratio: 2,3 –IC95%: 1,6-3,3-) fueron los factores que se
asociaron a respuesta virológica en los pacientes que fueron aleatorizados a
recibir T-20 más tratamiento optimizado.
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Triparanavir (TPV) es un nuevo inhibidor de la proteasa no peptídico, que
posee una mayor flexibilidad en adaptarse a las variantes de la proteasa que
son resistentes a los actuales IP. En un estudio in vitro realizado por Larder et
al22. sobre 134 aislados de VIH-1 con distintos grados de resistencia a IP, los
autores observaron que TPV mantenía actividad incluso frente a virus que
presentaban un incremento superior a 10 en la IC50 frente a los otros IP. El
desarrollo clínico del TPV se ha llevado a cabo en diferentes ensayos clínicos.
El estudio 1182.5223 fue diseñado para comparar tres dosis diferentes del TPV
potenciado con ritonavir (500/100 frente a 500/200 frente a 750/200) en 216
pacientes con experiencia a las tres clases de FARV, que habían fallado al
menos a dos regímenes con IP y con una o más mutaciones primarias para
IP. El estudio demostró que las tres dosis tenían actividad en estos pacientes,
pero la dosis de 500/200 dos veces al día era la que presentaba una mayor
potencia y una mejor tolerancia por parte del paciente. Al igual que con los
estudios TORO, se han desarrollado dos grandes estudios multicéntricos
denominados RESIST (Randomized Evaluation of Strategic Intervention in
Multi-Drug ReSistant Patients with Tripranavir). El estudio RESIST 124 fue
realizado en Australia, Canadá y USA y el RESIST 225 en Europa y Sur América.
Los criterios de inclusión, similares en ambos estudios, exigían pacientes con
experiencia a las tres familias clásicas de FARV (≥ 2 TARV con IP), ≥ 1
mutación a IP (30N, 46I/L, 48V, 50V, 82A/F/L/T, 84V o 90M), ≤ 2 mutaciones en
los aminoácidos 33, 82, 84 y 90. Los pacientes incluidos fueron aleatorizados
a recibir tratamiento antirretroviral optimizado (TARV-O) en base al estudio
genotípico de resistencias, frente al TARV-O más TPV-rtv 500 mg/200 mg dos
veces al día. El tratamiento con enfuvirtide fue permitido en los dos brazos a
estudio. En ambos estudios se incluyeron 1.483 pacientes, de los cuales 1.159
fueron evaluables a las 24 semanas. El brazo con TPV demostró una eficacia
superior al brazo con TARV-O en el análisis en ITT en los dos estudios. En el
ensayo RESIST 225, el 41% de los pacientes que recibieron TPV/r consiguieron
un descenso de la CVP-VIH-1 ≥ 1uLog10 respecto a la determinación basal,
frente a 14,9% de los pacientes que recibieron sólo TARV-O. La mediana de
descenso de la CVP-VIH-1 a las 24 semanas fue de 0,72 uLog10 en el brazo
con TPV/r frente a 0,22 uLog10. Los resultados fueron similares en ambos
estudios, y mejoraban sensiblemente cuando existían además otros FARV
activos en el estudio genotípico de resistencias o se añadía T-20.
3) Estrategias en el paciente con infección VIH multirresistente.
82
Definimos la infección VIH multirresistente cuando resulta imposible diseñar
un TARV potencialmente eficaz con los fármacos actuales o disponibles en
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
un futuro próximo. En estas circunstancias, el objetivo de cualquier
combinación de FARV que elijamos no debe ser obtener la supresión de la
viremia plasmática del VIH, sino conseguir un aumento o estabilidad del
número de linfocitos CD4+ y la no progresión clínica de la infección. Un
descenso de al menos 0,5 uLog10 en la CVP se considera un éxito
terapéutico, ya que ello suele acompañarse de una mejoría inmunológica.
En estas situaciones se han desarrollado diferentes estrategias terapéuticas:
-
Terapias “mega-HAART”.
Interrupciones estructuradas del tratamiento antirretroviral.
Introducción de nuevos FARV.
Tratamientos secuenciales.
Tratamientos parcialmente supresores.
Las terapias “mega-HAART”, que consisten en tratar al paciente con ≥ 5
FARV, tienen una elevada toxicidad, son caras y difíciles de cumplir por la
mayoría de los pacientes, y resultan poco eficaces.
Diversos estudios han analizado la utilidad de las interrupciones temporales
del TARV basados en que la reaparición de la cepa wild-type sensible a los
FARV, lo que permitiría una mayor respuesta tras la reintroducción del TARV.
En los ensayos clínicos controlados realizados se observó que los pacientes
en los que se suspendía el tratamiento tenían un descenso muy importante
del número de linfocitos CD4+ durante la interrupción y posteriormente éste
no recuperaba al mismo nivel que en aquellos que continuaban con
TARV26,27. Aunque existe algún estudio con resultados discordantes28, hoy en
día no se recomienda esta estrategia terapéutica en este escenario.
La mejor opción terapéutica en la infección por VIH multirresistente
consistiría en poder disponer de nuevos fármacos a ser posible frente a
nuevas dianas terapéuticas y por lo tanto activos frente al VIH del paciente.
La introducción de un nuevo TARV con al menos dos fármacos activos
permitiría un éxito terapéutico en un porcentaje importante de pacientes.
Sin embargo, la situación inmunológica del paciente y la secuencia de
aparición de los nuevos FARV no siempre permite esperar hasta disponer de
dos FARV activos y obliga a introducir el nuevo fármaco a un régimen
antirretroviral en el que el resto de fármacos son reciclados y ello significa
hacer monoterapia. En el paciente con inmunodeficiencia grave
(CD4+ < 100/mm3) y por lo tanto con riesgo de progresión clínica y muerte,
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se debe introducir el nuevo FARV ya que ello implica una mejoría transitoria
de la situación inmunológica del paciente.
En las tablas 4 y 5 se muestran los nuevos FARV que actualmente se
encuentran en desarrollo29.
En el paciente con multirresistencia a FARV, la esperanza se encuentra en
los fármacos frente a nuevas dianas y especialmente en los bloqueadores de
los co-receptores CCR5 y CXCR4 que son los que están más avanzados en
la fase de desarrollo clínico. La unión de la molécula gp120 a estos coreceptores es un paso esencial en la entrada del virus en la célula huésped.
El bloqueo de estos co-receptores impediría por tanto la infección de la
célula humana. Sin embargo, el VIH puede desarrollar mecanismos de
escape viral. El VIH-1 puede mostrar tropismo por el co-receptor CCR5
(virus R5) o por el co-receptor CXCR4 (virus X4) y un porcentaje muy
importante de aislados de VIH-1 muestra tropismo para ambos coreceptores. Además, la probabilidad de tener virus X4 aumenta de < 1% en
pacientes con recuentos de CD4+>800/mm3 al 63% en pacientes con
recuentos de CD4+ cercanos a 0/mm3. Los fármacos bloqueadores de los coreceptores CCR5, que son los que actualmente tienen un desarrollo clínico
más avanzado, podrían no tener la eficacia esperada en la infección
avanzada por VIH con mayor porcentaje de aislados virales X4. Por otra
parte, la utilización de un fármaco de bloqueador del co-receptor CCR5
podría seleccionar virus X4 por un mecanismo de escape viral.
84
Con frecuencia y como se ha comentado previamente en ocasiones resulta
difícil esperar un nuevo FARV, por la situación clínica o inmunológica del
paciente. Sin embargo, si el paciente mantiene una inmunidad conservada
podemos plantearnos diseñar un TARV subóptimo hasta poder disponer de
un tratamiento con mayores posibilidades de éxito. En este escenario se
plantean las estrategias de terapias secuenciales o de tratamientos
parcialmente supresores. Estos tipos de terapias poco estudiadas en ensayos
clínicos, tienen el riesgo de seleccionar y acumular nuevas mutaciones de
resistencia que impidan la eficacia de FARV futuros. En estos pacientes, con
excepción de aquellos que se encuentran en situación de inmunodeficiencia
grave, puede optarse por un tratamiento subóptimo que no comprometa la
eficacia de futuros FARV. Por ello, se recomienda no utilizar ni nevirapina ni
efavirenz ya que son fármacos con barrera genética baja y que rápidamente
acumulan mutaciones de resistencia. Un tratamiento subóptimo con IP
potentes como por ejemplo LPV/rtv puede provocar la acumulación de
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
resistencias en el gen de la proteasa que limiten la eficacia de los IP de
nueva generación. En esta situación, una opción a ensayar sería la
utilización de combinaciones de ANIRT que disminuyeran la capacidad
replicativa viral, como por ejemplo incluir 3TC o FTC que seleccionan la
mutación M184V que disminuye la fitness de la cepa viral mayoritaria, junto
con 1 ó 2 ANIRT que el paciente tolere sin dificultad. La acumulación de
resistencias que disminuyan la actividad de los ANIRT, que por otra parte el
paciente ya debe tener archivadas en el genoma del VIH, no comprometerá
la actividad de los nuevos FARV ni del desarrollo de los nuevos NNIRT e IP
que están siendo diseñados para el tratamiento de la infección por VIH
multirresistente.
El tratamiento de la infección VIH multirresistente es un problema muy
complejo y hoy en día constituye un reto para los profesionales de la salud
que atienden a pacientes con infección VIH, especialmente si se encuentran
en situación de inmunodeficiencia.
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[TABLA 4] Nuevos inhibidores de la retrotranscriptasa y de la
proteasa del VIH-1
Fármaco
Características
Análogos nucleósidos inhibidores de la retrotranscriptasa:
D-d4FC
- Análogo citosina (= 3TC y FTC)
- Ensayos fase II
- Activo frente a virus resistentes a 3TC y FTC
- K65R incrementa IC50 de D-d4FC
- TAMS producen resistencia cruzada a D-d4FC
Alovudina
- Análogo timidina
- Toxicidad MO
- Ensayos fase II
DAPD
- Activo en pacientes naive
- Menos activo en pacientes con experiencia a FARV
SPD754
- Activo frente a virus resistente a 3TC
- Activo en pacientes naive
ß-L-Fd4C
- Mielosupresión
- Activo en pacientes con experiencia a FARV
No nucleósidos inhibidores de la retrotranscriptasa:
TMC-125
- Activo frente a virus salvaje.
- Conserva actividad a virus con mutaciones: 100I, 103N,
181C, 188L (≥ 2 mutaciones disminuye su actividad)
- Ensayos fase II
Capravirina
- Activo frente a virus salvaje.
- Conserva actividad a virus con mutaciones: 100I, 103N,
106 (≥ 2 mutaciones disminuye su actividad)
- Ensayos fase II
Inhibidores de la proteasa:
TMC-114
- IP no peptídico
- Requiere potenciación con ritonavir
- Activo en pacientes con resistencia a IP
- Ensayos Fase II
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Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
[TABLA 5] Nuevas dianas terapéuticas, nuevos fármacos antirretrovirales
Fármaco
Características
Inhibidores de la integrasa:
L-870812
- Potente actividad anti-VIH in vitro
L-870810
- Estudios en Fase I suspendidos por toxicidad
Inhibidores de la maduración
PA-457
- Alteran la fase tardía del gen GAG (inhiben la
conversión de p25 a la proteína madura p24)
Inhibidores de la entrada: bloqueadores de los co-receptores CCR5
SCH-417690
- Ensayos Fase IIb/III
UK-427,857
- Ensayos Fase IIb/III
GSK-873140
- Ensayos fase II/III
Inhibidores de la entrada: bloqueadores de los co-receptores CXCR4
AMD3100
- Toxicidad dosis limitante
AMD11070
- Ensayos Fase II, disponible vía oral
Inhibidores de la aproximación:
CD4 soluble
- CD4 recombinante
BMS-378806
- Bloquean la interacción entre la molécula gp120 y el
BMS- 488043
receptor CD4+
TNX-355
- Anticuerpo monoclonal que se une al dominio C2 del
CD4+
- Ensayos Fase II
- Administración intravenosa
BIBLIOGRAFÍA
1.
Irribaren JA, Labarga P, Rubio R, Berenguer J, Miró JM, Antela A, et al.
Recomendaciones de GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento
antirretroviral en pacientes adultos infectados por el VIH (octubre 2004). Enferm Infecc
Microbiol Clin 2004; 22: 564-642.
2.
Bartlett JG and Clifford Lane H and the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV
Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS).
Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1 infected adults and adolescents,
April 7, 2005. http://AIDSinfo.nih.gov.
3.
Côté HCF, Brumme ZL, Craib KJP, Math M, Alexander CS, Wynhoven B, et al. Changes
in mithochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Eng
J Med 2002; 346: 811-820.
87
[ 5
88
º
S e m i n a r i o
d e
A t e n c i ó n
F a r m a c é u t i c a ]
4.
Martin JL, Brown CE, Matthews-Davis N and Reardon JE. Effects of antiviral nucleoside
analogs on human DNA polymerases and mitochondrial DNA synthesis. Antimicrob.
Agents Chemother 1994; 38: 2743-2749.
5.
Birkus G, Hitchcock MJM and Cihlar T. Assessment of mithochondrial toxicity in human
cells treated with with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase
inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother 2002; 46: 716-723.
6.
Squires KE. An introduction to nucleoside and nucleotide analogues. Antivir Ther 2001;
Suppl 3: 1-14.
7.
De Jesús E, Herrera G, Teófilo E, Castillo S, Bonny T, Thorpe D, et al. Abacavir versus
Zidovudine combined with Lamivudine and Efavirenz, for the treatment of antiretroviralnaive HIV infected adults. Clin Infect Dis 2004; 39: 1038-1046.
8.
Podzamczer D, Ferrer E, Sánchez P, Gatell J, Crespo M, Lonca M, et al. A randomized
comparison between Abacavir and Stavudine, both combined with
Lamivudine/Efavirenz, in antiretroviral-naïve patients: Final 96-week results of the
ABCDE Study. 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2005.
Boston (MA), USA (abstract 587).
9.
Bartlett J, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodríguez A, Liso O, et al. Initial therapy with
Abacavir + Lamivudina combined with Efavirenz, Amprenavir/ritonavir or Stavudine:
ESS40001 (CLASS). XV International AIDS Conference; Bangkok; Thailand, July 11-16,
2004. (abstract TuPe B4544).
10.
Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, De Jesús E, Suleiman JM, Miller MD, et al.
Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviralnaive patients: 3-year randomized trial. JAMA 2004; 292: 191-200.
11.
Arribas JR, de Jesús E, campo R, Jemsek J, Gallant JE, Gazzard B, et al. The
combination of tenofovir DF, Emtricitabina, and Efavirenz has significantly greater
response vs fixed dose Zidovudine/Lamivudine and Efavirenz in antiretroviral-naïve
patients: 24-week preliminary analysis. 7th International Congress on Drug Therapy in
HIV Infection. Glasgow: November 14-18, 2004.
12.
Barreiro P, García-Benayas T, Rendón A, Rodríguez-Novoa S and Vincent Soriano.
Combinations of Nucleoside/Nucleotide Analogues for HIV therapy. AIDS Reviews
2004; 6: 234-243.
13.
Havlir DV, Marschner IC, Hirsch MS, Collier AC, Tebas P, Bassett RL, et al. Maintenance
antiretroviral therapies in HIV-infected subjects with undetectable plasma HIV RNA after
triple-drug therapy. N Eng J Med 1998; 339: 1261-1268.
14.
Pialoux G, Raffi F, Brun-Vezinet F, Meiffrédy V, Flandre Ph, Gastaut JA, et al. A
randomised trial of three maintenance regimens given after three months of induction
therapy with zidovudine, lamivudine and indinavir in previously untreated HIV-1 infected
patients. N Eng J Med 1998; 339: 1269-1276.
15.
Reijers MHE, Weverling GJ, Jurriaans S, Maintenance therapy after quadruple induction
therapy in HIV-1 infected individuals: Amsterdam Duration of Antiretroviral Medication
(ADAM) study. Lancet 1998; 352: 185-190.
16.
Arribas JR, Pulido F, Lorenzo A, Delgado R, Blanco A, Miralles P, et al. Simplification to
Lopinavir/r single-drug HAART: 24 weeks results of a randomized controlled, open label
pilot clinical trial (OK study). XV International Congress, July 2004, Bangkok, Thailand.
Abstract TuPeB4486.
Nuevas estrategias terapéuticas frente al VIH
17.
Fessel WJ, Follansbee SE, Young TP. Salvage therapy and formulation of highly active
antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24: 194-5.
18.
Lalezari J, Henry K, O´Hearn M, Montaner J, Piliero PJ, Trottier B, et al. Enfuvirtide, an
HIV-1 fusion inhibitor, for drug resistant HIV infection in North and South America. N Eng
J Med 2003; 348: 2175-2185.
19.
Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, Reynes J, Arastéh K, Nelson M, et al. Efficacy of
enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Eng
J Med 2003; 348: 2186-2195.
20.
Arasteh K, Lazzarin A, Clotet B, Lalezar J, Cooper D, Henry K, et al. TORO: 96 week
virological and immunological response and safety evaluation of enfuvirtide with an
optimized background regimen. Program and abstracts of the XV International AIDS
Conference; July 2004; Bangkok, Thailand. Abstract MoOrB1058.
21.
Montaner J, Chung J, Guimaraes D, DeMasi R, Gafoor Z, Salgo M. A treatment staging
proposal derived from a post hoc analysis of the 48 week results from TORO studies.
Program and abstracts of the XV International AIDS Conference; July 2004; Bangkok,
Thailand. Abstract TuPeB4483.
22.
Larder BA, Hertogs K, Bloor S, van den Eynde CH, DeCian W, Wang Y, et al. Tripranavir
inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS 2000; 14: 19431948.
23.
Gathe J, Kohlbrenner VM, Pierone G, Arasteh K, Rubio R, LaLonde R, et al.
Tripranavir/ritonavir demonstrates potent efficacy in multiple protease inhibitor
experienced patients : BI 1182.52. Program and abstracts of the 10th Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections; February 2003; Boston, Massachusetts.
Abstract 596.
24.
Hicks C and the RESIST-1 study team. A phase 3, randomized, controlled, open label,
multicenter trial comparing tripranavir/ritonavir (TPV/r) to an optimized comparator
protease inhibitor/r (CPI/r) regimen in antiretroviral (ARV) experienced patients: 24week data. Program and abstracts of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy; October 30-November 2, 2004. Washington, DC. Abstract
H-1137a.
25.
Cahn P and the RESIST 2 study team. 24-week data from RESIST 2: Phase 3 study of
the efficacy and safety of background therapy plus tipranavir/ritonavir (TPV/r) or optimized
ritonavir-boosted standard-of-care (SOC) comparator PI (CPI) in a large randomized
multicenter trial in treatment-experienced HIV+ patients. 7th International Congress on
Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, UK, November 18, 2004. Abstract PL 14.3
26.
Lawrence J, Mayers DL, Huppler K, Collins G, Abrams DI, Reisler RB, et al. Structured
treatment interruption in patients with multidrug-resistant Human Immunodeficiency
Virus. N Eng J Med 2003; 349: 837-846.
27.
Deeks SG, Wrin T, Liegler T, Hoh R, Hayden M, Barbour JD, et al. Virologic and
immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in
HIV-infected patients with detectable viremia. N Eng J Med 2001; 344: 472-480.
28.
Katlama C, Domínguez S, Gourlain K, Duvivier C, Delaugerre C, Legrand M, et al.
Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic
failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). AIDS 2004; 18 217-226.
29.
Kuritzkes DR. Novel Antiretroviral Agents. In iMedOptions, http://clinicaloptions.com. 2004.
89