Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial
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AUTISMO Y EPILEPSIA Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial: puntos de encuentro J.J. García-Peñas AUTISMO, EPILEPSIA Y ENFERMEDAD MITOCONDRIAL: PUNTOS DE ENCUENTRO Resumen. Introducción. El autismo es un trastorno del neurodesarrollo de etiología desconocida, aunque se refiere su asociación con patologías orgánicas hasta en un 10-37% de los casos. El autismo con regresión (‘regresión autista’) se presenta en un tercio de los niños autistas con desarrollo psicomotor inicial normal. La epilepsia es muy frecuente en los trastornos del espectro autista y su tasa de comorbilidad varía entre un 20-30%, dependiendo de la edad y del tipo de trastorno. Los factores que más incrementan el riesgo de epilepsia son la presencia de signos neurológicos asociados, como el retraso mental, y la evidencia de determinadas asociaciones, como cromosomopatías, facomatosis y metabolopatías congénitas. Objetivo. Revisar la posible conexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Desarrollo. Desde que se evidenció una elevada incidencia de acidosis láctica en autistas, se ha especulado con una posible alteración del metabolismo bioenergético y oxidativo en estos niños. La alteración de complejos de la cadena respiratoria, la presencia de anomalías ultraestructurales mitocondriales y la evidencia de una amplia gama de mutaciones del ADN mitocondrial en autistas, sugiere que exista una conexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial. Conclusiones. Aunque las enfermedades mitocondriales son una causa muy rara de autismo, se debe investigar esta etiología en autistas con epilepsia y signos asociados de disfunción neurológica y/o sistémica. El hallazgo de anomalías bioquímicas o ultraestructurales sugerentes de enfermedad mitocondrial no proporciona un diagnóstico definitivo, dado que pueden deberse a un falso positivo por error técnico o bien a otro trastorno genético distinto. [REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85] Palabras clave. ADN mitocondrial. Autismo. Enfermedad mitocondrial. Epilepsia. Regresión autista. Trastornos generalizados del desarrollo. INTRODUCCIÓN: CONCEPTOS GENERALES Trastornos generalizados del desarrollo Los trastornos generalizados del desarrollo (TGD), también denominados trastornos del espectro autista (TEA), incluyen un grupo heterogéneo de procesos que comparten una alteración de la interacción social recíproca y de los patrones de lenguaje verbal y no verbal, así como la existencia de un repertorio restringido de actividades e intereses [1]. Bajo el epígrafe común de TGD/TEA se incluyen cinco síndromes neuropsiquiátricos, de muy distinto significado clínico, etiopatogénico y pronóstico: – Síndrome autista: impedimentos cualitativos en las siguientes áreas del comportamiento: interacción social recíproca; lenguaje, comunicación y juego; y patrones restringidos de comportamiento repetitivo y estereotipado. – Síndrome de Rett: es un trastorno que sólo afecta a las niñas y que cursa con microcefalia adquirida; regresión del lenguaje, de funciones motoras y de comunicación; pérdida de la función manual propositiva; movimientos estereotipados de las manos; retraso mental y otros problemas neurológicos asociados. – Trastorno desintegrativo de la niñez (síndrome de Heller): ocurre en niños previamente normales que sufren una regresión masiva de sus funciones corticales entre los 2-10 años, lo que da como resultado una regresión autista grave con pérdida de habilidades cognitivas. Se debe diferenciar de las encefalopatías regresivas y de la esquizofrenia. Aceptado: 09.01.08. Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Madrid, España. Correspondencia: Dr. Juan José García Peñas. Sección de Neurología Pediátrica. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús. Avda. Menéndez Pelayo, 65. E-28009 Madrid. Fax: +34 915 744 669. E-mail: jgarciape.hnjs@ salud.madrid.org © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 – Síndrome de Asperger: presentan una interacción social recíproca deficitaria y un rango de intereses limitado, pero no tienen retraso mental ni retraso del lenguaje. Existen alteraciones llamativas en el simbolismo del lenguaje. – Trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera: son niños con comportamiento autista que no cumplen criterios para ser incluidos en ninguno de los trastornos anteriormente mencionados. Autismo/síndrome autista El autismo es un trastorno complejo del neurodesarrollo que aparece en los primeros 3 años de la vida, aunque algunas veces el diagnóstico se hace mucho después. Este trastorno afecta el desarrollo normal del cerebro en las habilidades sociales y de comunicación. Las características comunes del autismo comprenden: deterioro en las relaciones sociales, en la comunicación verbal y no verbal, problemas para procesar información proveniente de los sentidos, al igual que patrones de comportamiento restringidos y repetitivos [1]. La frecuente asociación de autismo con otros signos de disfunción neurológica, como retraso mental, epilepsia, hipotonía y/o trastornos motores, sugiere que el autismo es un trastorno neurobiológico derivado de una disfunción cerebral de etiología heterogénea [2,3]. Sin embargo, en la actualidad, en tan sólo un 10-37% de los casos se encuentra una etiología médica bien definida para el autismo [3-9]. Este autismo secundario ha sido denominado también autismo sindrómico [2,8,9], y bajo este concepto unitario se engloban procesos de muy diverso origen etiopatogénico, curso evolutivo y significado pronóstico. Por otra parte, es muy difícil conocer si estas asociaciones sindrómicas son reflejo de una verdadera implicación etiológica con auténtico peso específico o bien se trata de una asociación casual o de una patología dual. Cuando una enfermedad o síndrome se presenta asociado al autismo, no significa necesaria- S79 J.J. GARCÍA-PEÑAS mente que exista una relación etiológica entre ambos problemas. Por lo tanto, sólo se puede considerar un caso como autismo secundario si se puede determinar un claro nexo causal entre ambos trastornos. Por otra parte, es fundamental demostrar que la prevalencia estimada de autismo entre el colectivo de pacientes con el síndrome excede ampliamente la prevalencia de autismo para la población general. Esto puede resultar difícil de determinar en síndromes muy infrecuentes en la práctica cotidiana, como son las metabolopatías congénitas o los síndromes polimalformativos no cromosómicos, por lo que, en algunos casos, pueden persistir serias dudas sobre la conexión entre los dos problemas. Entre las distintas etiologías asociadas al autismo (Tabla) se describen, entre otros, cuadros genéticos, cromosómicos, sindrómicos, malformativos, neurocutáneos, metabólicos, tumorales, endocrinológicos, inmunológicos e infecciosos. En la última década, los grandes avances en el campo de la genética molecular han permitido definir mejor la conexión del autismo con diversos síndromes cromosómicos y no cromosómicos. Sin embargo, sigue siendo aún muy difícil saber el auténtico peso específico de las enfermedades metabólicas en la génesis del síndrome autista. Regresión autista Hasta un 20-40% de los niños con TGD/TEA experimentan una regresión precoz de sus habilidades sociales y lingüísticas entre el primer y tercer año de vida [2,3,10]. Esta ‘regresión autista’ ocurre muchas veces de forma brusca y en niños previamente normales, lo cual puede complicar su diagnóstico diferencial con el grupo de las encefalopatías progresivas metabólicas-degenerativas y con los síndromes epilépticos con punta-onda lenta continua durante el sueño lento, como son el síndrome de Landau-Kleffner y el estado de mal eléctrico durante el sueño lento. Otras veces, esta regresión afecta a niños con indicadores previos de TGD/TEA, y cursa como un agravamiento inesperado de la alteración del lenguaje y de la interacción social recíproca. En este grupo de niños con ‘regresión autista’ es más frecuente que podamos encontrar alguna de las etiologías implicadas en el origen del autismo sindrómico. Así, entre estos pacientes se encuentran etiologías médicas definidas asociadas al autismo hasta en un 30-65% de los casos [2-7,11], incluyendo procesos etiopatogénicos diversos, como cromosomopatías (inversión-duplicación del cromosoma 15), metabolopatías (enfermedades mitocondriales, déficit de creatina cerebral), trastornos neurocutáneos (esclerosis tuberosa) y síndromes epilépticos diversos (síndrome de West, epilepsias mioclónicas progresivas). Autismo y epilepsia Entre un 5-40% de los niños con autismo desarrollan epilepsia durante su evolución [2,3,10,12-17]. Esta alta incidencia de epilepsia entre la población autista parece seguir una distribución bimodal con un primer pico entre los 1-5 años de edad y un segundo pico entre la edad prepuberal y la adolescencia (mayores de 10 años) [10,14,16,17]. En el grupo de niños autistas sin signos neurológicos asociados, como retraso mental o parálisis cerebral infantil (PCI), el riesgo de epilepsia es bajo, con cifras en torno a un 2% hasta los 5 años de vida y de un 8% si consideramos hasta los 10 años de edad. Si analizamos pacientes autistas con retraso mental grave, la probabilidad de desarrollar epilepsia es del 7% al año de edad, del 16% a los 5 años y del 27% a los 10 años. Por otra parte, en el grupo de niños autistas con pa- S80 Tabla. Etiologías médicas asociadas con el autismo. Factores prenatales Formas genéticas familiares Cromosomopatías Formas sindrómicas Facomatosis/síndromes neurocutáneos Malformaciones congénitas del sistema nervioso central Infecciones congénitas del sistema nervioso central Embriofetopatías tóxicas Tumores congénitos del sistema nervioso central Metabolopatías congénitas Aminoacidopatías y acidurias orgánicas Trastornos de las purinas y pirimidinas Enfermedades mitocondriales Síndromes de glicoproteínas deficientes en carbohidratos Trastornos de los neurotransmisores Déficit de creatina cerebral y déficit del transportador de creatina Metabolismo del colesterol: síndrome de Smith-Lemli-Opitz Enfermedades de depósito Factores perinatales Prematuridad Bajo peso al nacer (crecimiento intrauterino retardado) Encefalopatía hipoxicoisquémica Encefalopatía bilirrubínica Factores posnatales Infecciones adquiridas del sistema nervioso central Epilepsias Patología adquirida del lóbulo temporal Tumores del sistema nervioso central Factores endocrinológicos Factores inmunológicos Factores nutricionales y digestivos Factores tóxicos tología comórbida que asocie retraso mental y PCI, el riesgo de epilepsia es de un 20% en el primer año, de un 35% a los 5 años y de un 67% a los 10 años [14,17]. Independientemente de la asociación con determinadas edades y la presencia o no de signos asociados de disfunción neurológica, el factor que más incrementa el riesgo de epilepsia en niños autistas es la asociación con determinadas etiologías, como cromosomopatías, facomatosis y metabolopatías congénitas [10,14,16,17]. REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 AUTISMO Y EPILEPSIA Por otra parte, la epilepsia parece ser un factor de riesgo evidente para el desarrollo de la semiología autista cuando las crisis o la actividad epileptiforme persistente se presentan en un período crítico del neurodesarrollo, como son los dos primeros años de vida [18-20]. Un ejemplo bien estudiado de esta asociación epilepsia-autismo es la esclerosis tuberosa, donde los espasmos infantiles parecen ser un factor de riesgo de autismo independientemente de la localización y número de los tuberomas cerebrales [18-20]. AUTISMO, EPILEPSIA Y ENFERMEDAD MITOCONDRIAL Autismo y metabolopatías congénitas Las metabolopatías congénitas son una causa infrecuente de autismo sindrómico (menos del 5% de los casos), principalmente raras en aquellos casos que cursan sólo con semiología autista aislada [3,8]. Sin embargo, debemos tener en cuenta este diagnóstico en aquellos síndromes autistas asociados a semiología de regresión autista y signos neurológicos diversos, como retraso mental, hipotonía, PCI, movimientos anormales y/o epilepsia; o cuando se añaden signos de afectación sistémica. En la gran mayoría de los casos, los signos neurológicos y sistémicos suelen preceder al desarrollo de la semiología autista. Por otra parte, el curso de estos procesos como auténticas encefalopatías progresivas suele desfigurar el componente autista en el contexto de un deterioro neurológico generalizado [8]. En la tabla se reseñan las distintas metabolopatías congénitas asociadas con el autismo sindrómico. Periódicamente, se ha insistido en la importancia de determinadas enfermedades metabólicas en la etiología del autismo, y se ha sugerido la necesidad de realizar amplios y costosos diagnósticos diferenciales metabólicos, incluyendo pruebas como aminoácidos, ácidos orgánicos, purinas y pirimidinas, estudios de función mitocondrial, neurotransmisores en el líquido cefalorraquídeo (LCR), mucopolisacáridos, estudios del metabolismo y transporte de la creatina, etc. Entre las diversas metabolopatías congénitas asociadas al autismo, se ha especulado durante los últimos 20 años con el papel de las enfermedades mitocondriales como explicación plausible de un trastorno neurobiológico generalizado, derivado de una disfunción del metabolismo energético oxidativo, que se expresaría con diversas combinaciones de signos neurológicos y sistémicos. Enfermedades mitocondriales La función mitochondrial se encuentra regulada por un control genético dual que implica al ADN nuclear (ADNn) y al ADN mitocondrial (ADNmt). Los trastornos del ADNmt pueden deberse a defectos primarios del ADNmt (por ejemplo, mutaciones puntuales en el ARNt) o bien a defectos de la comunicación intergenómica (por ejemplo, deleciones múltiples o bien depleción de ADNmt). Especialmente interesante es el síndrome de depleción de ADNmt que se produce por un descenso del número de copias del ADNmt en los tejidos afectos y exhibe un espectro clínico muy variado, desde formas graves con patología sistémica a formas con signos neurológicos aislados, como autismo y/o epilepsia [21,22]. La genética de los defectos primarios del ADNmt no sigue las leyes mendelianas clásicas. Dado que cada célula del organismo contiene centenares o miles de copias de ADNmt, cuan- REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 do aparecen las mutaciones del ADNmt resulta en una mezcla de ADNmt nativo y ADNmt mutado, en el contexto de un modelo genético denominado heteroplasmia. Cuando las células con heteroplasmia se dividen, el ADNmt y el ADNmt nativo se distribuyen de forma aleatoria en las ‘células hijas’ (fenómeno de segregación mitótica), de tal manera que a lo largo del tiempo la carga mutacional en un determinado tejido puede ir cambiando [21]. Por otra parte, como las mitocondrias se transmiten a la descendencia a través del óvulo materno, es interesante conocer que las enfermedades causadas por defectos primarios del ADNmt tienen una herencia materna. Como norma general, los fenotipos clínicos de los trastornos del ADNmt suelen corresponderse con mutaciones genéticas específicas. No obstante, no es infrecuente que un determinado síndrome clínico pueda ser causado por varios tipos de mutaciones o que una mutación específica cause diversos tipos de síndromes. Por ejemplo, el síndrome de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios paroxísticos que remedan al infarto cerebral (MELAS) está causado habitualmente por la mutación A3243G en el gen tRNALeu (UUR), pero esta misma mutación también se asocia con la oftalmoplejía externa progresiva y, como veremos más adelante, con algunos casos de autismo con epilepsia [22]. Autismo y enfermedad mitocondrial: ‘estableciendo la conexión’ En 1985, Coleman y Blass [23] fueron los primeros en publicar la asociación entre autismo y acidosis láctica en cuatro pacientes muy heterogéneos con TGD, incluyendo una niña con síndrome de Rett y un paciente con hiperuricemia e hiperuricosuria. Los autores sugerían una posible disfunción metabólica energética con afectación de la vía de degradación de los hidratos de carbono. Sin embargo, no se realizaron en estos pacientes estudios de complejos de la cadena respiratoria mitocondrial ni estudios genéticos que pudieran precisar una disfunción mitocondrial específica. Posteriormente, Coker en 1991 [24] y Dotti en 1993 [25] describieron la presencia de anomalías mitocondriales en niñas con síndrome de Rett. Los hallazgos de estos autores incluían la presencia de alteraciones mitocondriales ultraestructurales en los estudios de microscopía óptica y electrónica y la presencia de una deficiente función de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial con distintos complejos afectos y con grados muy variables de afectación. Sin embargo, el descubrimiento de las mutaciones del gen MECP2 como causa principal del síndrome de Rett relegó al olvido la hipótesis de disfunción mitocondrial en estas pacientes, y se sugirió que estas anomalías del metabolismo energético serían alteraciones secundarias. En 1998, Lombard [26] especuló con la posibilidad de que el autismo fuera la consecuencia de una disfunción mitocondrial derivada de una alteración de la fosforilación oxidativa neuronal en el sistema nervioso central (SNC). Este autor apoyaba su hipótesis en la alta incidencia de acidosis láctica y deficiencia de carnitina en sangre que encontraba entre sus pacientes autistas. Por otra parte, sugería que esta disfunción energética mitocondrial podría estar condicionada por factores exógenos (tóxicos) o endógenos (genéticos) que condujeran a un exceso de producción de óxido nítrico que superaría la capacidad desintoxicante y antioxidante de las mitocondrias de las neuronas cerebrales. Sin embargo, esta hipótesis no se atribuía a nin- S81 J.J. GARCÍA-PEÑAS gún defecto energético o genético en concreto, y no se vio apoyada por ninguna otra publicación al respecto. En 1996, Nissenkorn et al [27] publican una revisión de 36 niños con enfermedades mitocondriales, incluyendo dos pacientes con autismo. Uno de ellos era la hermana de dos varones afectos de MELAS, y el otro paciente tenía anomalías neurorradiológicas compatibles con un síndrome de Leigh. El diagnóstico de enfermedad mitocondrial se realizó en virtud de la asociación de acidosis láctica con anomalías estructurales en la biopsia muscular y la evidencia de una deficiencia del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial en ambos pacientes. Sin embargo, no se encontraron mutaciones definidas del ADNmt en ninguno de los dos niños autistas, aunque merece la pena considerar que no se realizó una investigación completa del genoma mitocondrial en esta serie. Se ha especulado mucho durante los últimos años con la existencia de una herencia mitocondrial por vía materna en los niños autistas en virtud de la asociación de la mutación G8363A del ADNmt con regresión autista y epilepsia. En la familia publicada por Graf et al en el año 2000 [28], uno de los pacientes era un varón que experimentó una regresión autista asociada a epilepsia durante el segundo año de vida sin evidencia de lesiones neurorradiológicas ni acidosis láctica ni anomalías en la biopsia muscular. Sin embargo, su hermana mayor tenía hallazgos clinicorradiológicos típicos de síndrome de Leigh, aumento de lactato en sangre y LCR y deficiencia de citocromo-C-oxidasa en la biopsia muscular. La mutación G8363A del ADNmt en la biopsia muscular se evidenció en un porcentaje de un 86% del ADNmt en el caso de la hermana y en un 61% con respecto al niño autista. Los autores sugerían que la presencia de la mutación G8363A del ADNmt era la causa del autismo en ese niño, y que la variabilidad de expresión clínica en esa misma familia se relacionaba con el grado de carga mutante de ADNmt que condicionaría el tipo de semiología y el tiempo de inicio de la afectación neurológica, con síndrome de Leigh precoz y grave en los casos con alta carga mutada, y regresión autista con epilepsia en los casos con baja carga. En la última década, algunas metabolopatías congénitas asociadas comúnmente con el autismo, como los trastornos de las purinas y las pirimidinas, han ido perdiendo peso específico y, sin embargo, se ha ido conociendo mejor cuál es la importancia de la patología mitocondrial en estos pacientes. Así, algunos autores, como Lerman-Sagie et al [29], han llegado a afirmar que las enfermedades mitocondriales representan la etiología metabólica más frecuente de los TEA. Este mismo autor sugiere que se debe considerar principalmente la etiología mitocondrial en aquellos pacientes que sufren un cuadro de regresión autista asociada con actividad epileptiforme en el electroencefalograma o con epilepsia durante el segundo año de vida. Este mejor conocimiento de la asociación entre autismo, epilepsia y patología mitocondrial llevó al grupo de Filiano et al, en el año 2002 [30], a definir el acrónimo HEADD syndrome para describir a 12 pacientes con autismo sindrómico que asociaban hipotonía (H), epilepsia (E), autismo (A) y retraso psicomotor (DD: developmental delay). En siete de los ocho pacientes con síndrome HEADD en los que se realizó biopsia muscular se encontraron anomalías en los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) con subunidades codificadas por ADNmt. En cinco casos, se encontraron mutaciones bien definidas de ADNmt, pero que no se correspondían con las mutaciones clásicas asociadas con los síndromes de encefa- S82 lomiopatía mitocondrial tipo MELAS, MERRF, Kearns-Sayre o Leigh. Un factor etiopatogénico que ha llamado siempre la atención de los investigadores es la alteración del metabolismo oxidativo en los niños autistas. Los estudios del metabolismo de membrana celular, perioxidación de lípidos, producción de agentes desintoxicantes como el glutatión y la génesis de agentes antioxidantes naturales frente a radicales libres sugieren que existe una alteración del estrés oxidativo en los niños autistas [31]. Esto se ha puesto de manifiesto al identificar un aumento de los marcadores de perioxidación de lípidos; un descenso de las proteínas séricas antioxidantes (principalmente, transferrina y ceruloplasmina); un descenso de las cifras séricas del antioxidante glutatión; una alteración de los fosfolípidos de membrana, con descenso de fosfatidiletanolamina y aumento de fosfatidilserina en la membrana de los eritrocitos; y una alteración de las enzimas antioxidantes, como la superoxidodismutasa, glutatiónperóxidas y catalasa. Con todos estos datos, se ha propuesto una teoría etiopatogénica que implicaría un aumento del estrés oxidativo, una alteración del metabolismo de los lípidos de membrana, una respuesta inmunoinflamatoria anómala y una alteración del balance entre los mecanismos excitadores y supresores de la actividad neuronal. Esta vía etiopatogénica bioenergética supondría un claro nexo entre el autismo, la epilepsia y la disfunción energética mitocondrial, compartiendo los tres pilares una alteración del metabolismo oxidativo. Por otra parte, se ha especulado también mucho con el papel de las alteraciones de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos en niños autistas. Así, Filipek et al publicaron en el año 2004 [32] una serie de 100 niños autistas y analizaron las alteraciones del metabolismo de la carnitina. En el grupo de niños autistas con descenso de las cifras de carnitina total y de carnitina libre, se encontraron aumentos moderados de las cifras de lactato, amonio y alanina, y descenso de las cifras de piruvato. Estas anomalías analíticas sugerían una alteración mitocondrial primaria como responsable de la deficiencia relativa de carnitina en niños autistas. Otros autores, como Clark-Taylor [33], van más allá, al sugerir que la alteración de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos mediada por la enzima acil-coenzima A-deshidrogenasa de cadena larga estaría implicada en la génesis de algunos casos de autismo. Estos autores concluyen que se deben investigar estas anomalías en niños autistas con hiperamoniemia, hiperlactacidemia, deficiencia relativa de carnitina y alteración del metabolismo del colesterol, y realizar un estudio dirigido de ácidos orgánicos en orina y de acilcarnitinas en sangre. Pons et al publicaron en 2004 una serie de cinco niños autistas con anomalías mitocondriales diversas [22]. Tres de los pacientes presentaban semiología autista aislada, y en los otros dos se asociaban otros signos neurológicos como hipotonía, ptosis palpebral o epilepsia. Dos de los pacientes exhibían la mutación A3243G clásicamente asociada con MELAS. En otros dos niños, la mutación no se evidenció en sangre o músculo, pero estaba presente en las muestras de su madre. El quinto paciente presentaba una depleción de ADNmt con un porcentaje de depleción de un 72% en la biopsia muscular. En una completa revisión realizada en el año 2005 por el grupo portugués de Oliveira et al [34], se analizaban los resultados de las pruebas complementarias y las etiologías asociadas en 120 pacientes autistas. En un 76% de ellos, el diagnóstico fue de autismo típico o no sindrómico, y en el 24% restante se trataba de un autismo atípico o sindrómico. Hasta en un 20% de REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 AUTISMO Y EPILEPSIA los pacientes en los que se realizaron estudios metabólicos se evidenció un aumento de las cifras de lactato en sangre, presentando hasta un 82% de éstos un aumento de las cifras del cociente lactato/piruvato. En cinco de los 11 pacientes (45%) en los que se realizaron estudios de función mitocondrial en biopsia muscular, se encontró un defecto metabólico definido con alteración de los complejos I, IV y/o V de la CRM. El hallazgo de patología mitocondrial en cinco de los 69 pacientes autistas en los que se realizaron estudios metabólicos (7,2% de esta población) hizo sugerir a estos autores que la etiología mitocondrial es una de las más frecuentemente implicadas en el autismo sindrómico, aunque probablemente esté infradiagnosticada. Poling et al realizaron en 2006 [35] una revisión de 159 niños con semiología de TEA, analizando los resultados del perfil metabólico básico de enfermedad mitocondrial en ellos y comparándolos con un grupo control de 94 niños de edades similares con trastornos neurológicos distintos del TEA. En esta serie, destaca que hasta un 47% de los niños con TEA presentaba anomalías inespecíficas de lactato y/o creatina-fosfocinasa en sangre, por lo cual los autores sugerían la necesidad de realizar con más frecuencia estudios de función mitocondrial en niños autistas. Los estudios de mutaciones de ADNmt han permitido definir que, mientras que se encuentra con relativa frecuencia asociación entre autismo y determinadas mutaciones familiares bien definidas, como A3243G y G8363A, no se ha encontrado una ligazón totalmente definida entre el autismo sindrómico y la mutación del gen SLC25A12 transportador mitocondrial aspartato/glutamato, incluso en aquellos pacientes con hiperlactacidemia persistente sugerente de enfermedad mitocondrial [36, 37]. Estos hallazgos han puesto en entredicho las publicaciones iniciales que sugerían que uno de los genes candidatos en la génesis del autismo sería el referido SLC25A12, localizado en la región 2q31-q33 [38,39]. A pesar de todas las publicaciones referidas sobre la implicación de los trastornos mitocondriales en la etiopatogenia del autismo, es muy difícil conocer cuál es la incidencia real de esta asociación, dado que los distintos autores no usan los mismos protocolos de estudio etiológico en los TEA y tampoco se realizan los mismos estudios ultraestructurales, bioquímicos y genéticos para cribado de patología mitocondrial en cada país e incluso en cada hospital. En el futuro, será de gran valor la aportación que suponen los trabajos sobre epidemiología y factores etiopatogénicos que se están realizando en determinados países, como Portugal [40]. Los autores portugueses encuentran una tasa de autismo sindrómico hasta en un 20% de los niños autistas. Existen importantes variaciones entre las distintas regiones del país, con una mayor incidencia en las islas Azores, y destaca la patología mitocondrial como el principal factor etiológico metabólico implicado. Autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial: ¿un subgrupo específico? De toda la información acumulada sobre la conexión entre autismo, epilepsia y enfermedad mitocondrial, podemos concluir que la asociación autismo-enfermedad mitocondrial es algo infrecuente y casi anecdótico en los niños con autismo aislado, pero que debe considerarse como posibilidad diagnóstica en aquellos niños autistas con epilepsia (principalmente, en el subgrupo con regresión autista). Esta asociación se muestra con más claridad en los niños con autismo, epilepsia y signos de disfunción neurológica, como retraso mental, hipotonía, movimien- REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 tos anormales, PCI y/o hipoacusia neurosensorial. Estos pacientes presentan con relativa frecuencia datos de semiología sistémica, incluyendo rasgos dismórficos, trastornos digestivos (malnutrición, vómitos cíclicos), alteraciones oculares (cataratas, oftalmoplejía, alteraciones retinianas), anomalías endocrinológicas (talla baja, alteración del control glucémico, disfunción tiroidea), alteraciones renales (síndrome nefrótico, acidosis tubular renal), osteopenia, signos de miocardiopatía (insuficiencia cardíaca, arritmias), accesos de hiperventilación, etc. Sin embargo, debemos ser muy cautos a la hora de pensar que las anomalías mitocondriales pueden ser la etiología inequívoca de estos pacientes con el binomio autismo-epilepsia. Esta reflexión proviene de la observación de una alta tasa de falsos positivos y falsos negativos en el estudio de disfunción mitocondrial en niños con autismo. La primera consideración sobre los falsos positivos deriva de la alta tasa de acidosis láctica que se encuentra en niños autistas. En muchos casos, este aumento de lactato en sangre se debe tan sólo a un problema a la hora de realizar la extracción de sangre, dado que son pacientes que no colaboran y en los que suele ser necesario utilizar un torniquete o manguito para identificar las venas, con lo cual el estasis de sangre venosa y la hemólisis elevan llamativamente las cifras de lactato en sangre venosa. Para evitar esto, es recomendable repetir las extracciones de sangre sin realizar compresión venosa, utilizando fundamentalmente un acceso venoso de calibre adecuado tipo Abbocath o similar. En casos dudosos, puede ser útil realizar determinaciones periódicas de lactato y piruvato tras practicar una sobrecarga de glucosa oral para confirmar un trastorno del metabolismo lactato-piruvato de origen mitocondrial. Otro indicador de ayuda en estos casos dudosos es el cálculo del cociente lactato/piruvato en sangre, que se encuentra habitualmente elevado en las alteraciones de la cadena redox mitocondrial. También puede ser útil determinar la alanina en sangre, dado que este aminoácido se encuentra frecuentemente elevado en las acidosis lácticas de origen mitocondrial. Por otra parte, si pensamos que la asociación autismo-epilepsia deriva de una encefalopatía mitocondrial, será importante comprobar que, aparte de un aumento de las cifras de lactato en sangre, existe un aumento de lactato en el LCR. Con respecto a la determinación de las actividades enzimáticas de los complejos de la CRM en la biopsia muscular, es importante reseñar que estas enzimas son muy sensibles a cómo se procesa la muestra, a qué temperatura se almacena, a cómo se realiza el homogeneizado de tejido muscular y, lo que es más importante, a qué tipo de técnica usamos para medir los complejos. Además, debemos recordar que existen unas variaciones dependientes de la edad en las cifras de las actividades enzimáticas de los distintos complejos de la CRM, y también es fundamental conocer cuál es el porcentaje de descenso de actividad de los distintos complejos de la CRM en cada paciente en concreto antes de etiquetarlo como deficiencia enzimática bien definida. En esta misma línea, es fundamental conocer que algunos fármacos antiepilépticos, como el ácido valproico, pueden disminuir la actividad de los complejos de la CRM (principalmente, complejo IV) y darnos falsos positivos de disfunción enzimática mitocondrial. Por otra parte, el hecho de identificar una alteración de la CRM no implica necesariamente una aberración del ADNmt, dado que varios de los trastornos mitocondriales se deben a mutaciones de genes del genoma nuclear. S83 J.J. GARCÍA-PEÑAS Lo que incluso complica aún más las cosas es la existencia de una posible patología dual en niños con autismo sindrómico. Como modelo práctico al respecto, nos basta la descripción de anomalías mitocondriales que encuentran Filipek et al [41] en el estudio de pacientes con síndrome de inversión-duplicación del cromosoma 15 (inv-dup15). Estos autores constataron la existencia de acidosis láctica moderada, signos de proliferación mitocondrial, anomalías mitocondriales ultraestructurales y déficit parcial del complejo III de la CRM en dos niños autistas con inv-dup15. Queda la duda de si se trata de una asociación casual, de una patología dual o bien de un binomio sindrómico. Filipek sugiere la interesante idea de que se afectarían genes localizados en la región 15q11-13, que codificarían enzimas implicadas en la función mitocondrial, como es el caso del gen ATP10C. Este gen codifica, en concreto, una hidrolasa implicada en el transporte de hierro a nivel mitocondrial. Con respecto a los estudios sobre mutaciones de ADNmt en estos pacientes, es fundamental realizar una adecuada correlación con los antecedentes familiares del probando antes de pensar que a una determinada mutación de presentación familiar se le pueda atribuir un claro valor patógeno. Es muy importante analizar si encontramos esa misma mutación en la madre y/o los hermanos del probando y conocer si éstos presentan algún tipo de clínica neurológica, psiquiátrica y/o sistémica. Incidiendo en lo anteriormente expuesto, Coleman [42] llama la atención sobre la alta incidencia de mutaciones que sufre el ADNmt en comparación con las que experimenta el ADNn, y cómo algunas de estas mutaciones se pueden encontrar con frecuencia en individuos aparentemente sanos. Una de las características más interesantes de las mutaciones del ADNmt es que la expresión fenotípica de la mutación patogénica sólo se produce si el ADN mutante excede un cierto umbral (‘efecto umbral’). Además, es importante conocer el denominado ‘efecto segregación mitótica’ como estrategia dirigida, de forma similar a lo que ocurre con el ‘efecto umbral’, a reducir el porcentaje de mutaciones patogénicas, aumentando el grado de heteroplasmia entre el ADNmt nativo y el ADNmt mutado. CONCLUSIONES A pesar de todas las limitaciones analíticas, bioquímicas, ultraestructurales, histoquímicas y genéticas que condicionan el diagnóstico definitivo de enfermedad mitocondrial en la infancia, debemos considerar esta patología en el diagnóstico diferencial del autismo sindrómico. La etiología mitocondrial se debe tener en cuenta especialmente en aquellos niños autistas con epilepsia de inicio precoz y, sobre todo, en los casos con regresión autista. Consideraremos realizar un estudio de enfermedad mitocondrial en aquellos casos de autismo sindrómico que asocien signos neurológicos diversos, como hipotonía, ataxia, movimientos anormales, espasticidad, atrofia óptica y/o hipoacusia neurosensorial; o bien en los casos asociados a disfunción sistémica con afectación cardíaca, digestiva, respiratoria, renal, endocrinológica y/o ocular. Debemos ser precavidos a la hora de interpretar una posible acidosis láctica en un niño autista y, ante todo, trataremos de confirmar el valor etiopatogénico de dicha alteración antes de ordenar costosas pesquisas bioquímicas o genéticas. En los casos en que confirmemos un perfil bioquímico sugerente de acidosis láctica de origen mitocondrial, realizaremos estudios ultraestructurales, histoquímicos, enzimáticos y genéticos para definir el tipo de alteración de la función mitocondrial. La mera identificación de alteraciones ultraestructurales mitocondriales, de un déficit de complejos enzimáticos de la CRM y/o de una mutación del ADNmt no debe condicionar un diagnóstico inequívoco de enfermedad mitocondrial en los niños autistas. Es fundamental integrar la información aportada por los antecedentes familiares y la semiología clínica con los hallazgos de la analítica, la biopsia y la genética para considerar que una deficiencia enzimática o una determinada mutación tengan un claro valor patogénico. Una mejor correlación entre el fenotipo y el genotipo de las enfermedades mitocondriales en los niños autistas puede ser de gran ayuda a la hora de tener un mejor conocimiento de los genes implicados en el autismo y de la conexión entre ellos. BIBLIOGRAFÍA 1. DSM-IV. Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales. Barcelona: Masson; 1995. 2. Tuchman RF, Rapin I. 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Autism with regression has been reported in one third of autistic children with previously normal development. Epilepsy is quite common in autism spectrum disorders. The rate of comorbidity varies between 20-30% of cases, depending upon the age and type of disorder. Major risk factors for epilepsy in autistic children are mental retardation and additional neurological disorders, as well as some specific associated medical conditions like chromosomal abnormalities, phakomatosis and inherited metabolic disorders. Aim. To review the possible linkage between autism, epilepsy and mitochondrial dysfunction. Development. The hypothesis of a disturbed bioenergetic metabolism underlying autism has been suggested by the detection of high lactate levels in some patients. Although the mechanism of hyperlactacidemia remains unknown, a likely possibility involves mitochondrial oxidative phosphorylation dysfunction in neuronal cells. Reduced levels of respiratory mitochondrial enzymes, ultraestructural mitochondrial abnormalities and a broad range of mitochondrial DNA mutations suggest a linkage between autism, epilepsy and mitochondrial disorders. Conclusions. Though mitochondrial disorders are a rare cause of autism in children, we must keep in mind this etiology in autistic patients with epilepsy and associated signs of neurologic and/or systemic dysfunction. Finding biochemical or structural mitochondrial abnormalities in an autistic child does not necessarily imply a primary mitochondrial disorder but can also be secondary to technical inaccuracies or another genetic disorder. [REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-85] Key words. Autism. Autistic regression. Epilepsy. Mitochondrial disorder. Mitochondrial DNA. Pervasive developmental disorders. REV NEUROL 2008; 46 (Supl 1): S79-S85 S85
