anexo i relación de los nombres del medicamento, titulares
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ANEXO I RELACIÓN DE LOS NOMBRES DEL MEDICAMENTO, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, FORMAS FARMACÉUTICAS, DOSIS, VÍAS DE ADMINISTRACIÓN, PRESENTACIÓN Y TAMAÑOS DEL ENVASE EN LOS ESTADOS MIEMBROS 1 Medicamentos que contienen Dexfenfluramina con Autorización de Comercialización en la Unión Europea Estado Miembro Austria Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Servier Pharma GmbH Mariahilfer Str. 20/5 A-1070 Viena Austria Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruselas Bélgica Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 180 Finlandia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Isomeride cápsula 15 mg oral Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Dexfenfluramine Servier cápsula 15 mg oral blíster 20 40 60 80 120 blíster 20 40 60 80 120 Bélgica Dinamarca 2 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Glypolix cápsula 15 mg oral Alemania Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Isomeride cápsula 15 mg oral Grecia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue 17121 Nea Smyrni Atenas Grecia Servier Laboratories Irlanda Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin Irlanda I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Florencia Italia Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT-00163 Roma Italia Isomeran cápsula 15 mg oral blíster 60 Adifax cápsula 15 mg oral blíster 60 Glypolix cápsula 15 mg oral blíster 60 Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 Irlanda Italia Italia 3 blíster 20 40 60 80 120 blíster 60 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex Francia Isomeride cápsula 15 mg oral blíster 60 Portugal Teravix Isomeride Avda Antonio Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Portugal cápsula 15 mg oral blíster 60 Portugal Socofar Avda Antonio Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Portugal Servier SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid España Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Bajos Obedial cápsula 15 mg oral blíster 60 Dipondal cápsula 15 mg oral blíster 60 Isomeride, cápsulas 15 cápsula mg 15 mg oral blíster 60 Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Adifax 15 mg oral blíster 60 España Países Bajos Reino Unido cápsula 4 Medicamentos que contienen Fenfluramina con Autorización de Comercialización en la Unión Europea Estado Miembro Bélgica Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruselas Bélgica Eutherapie Benelux S.A. 57, Boulevard International B-1070 Bruselas Bélgica Servier Benelux 57, Boulevard International B-1070 Bruselas Bélgica Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal comprimido 20 mg oral blíster 100 Ponderal Unicaps cápsula 60 mg oral blíster 30 Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blíster 20 Ponderal comprimido 20 mg oral blíster 40 120 Dinamarca Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blíster 20 60 Finlandia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal comprimido 20 mg oral blíster 40 120 Bélgica Bélgica Dinamarca 5 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Finlandia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal Retard cápsula de liberación prolongada 60 mg oral blíster 20 60 Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal comprimido 20 mg oral blíster 40 Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderal longue action cápsula 60 mg oral Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Fenfluramine Servier comprimido 20 mg oral fenfluramine à action prolongée Servier cápsula 60 mg oral Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderax comprimido recubierto 20 mg oral blíster 10 20 30 40 50 60 blíster 30 40 100 blíster 10 20 30 40 50 60 blíster 30 120 Francia Alemania 6 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Alemania Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Ponderax Retard cápsula 60 mg oral blíster 30 120 Alemania Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Realitor cápsula de liberación prolongada 60 mg oral blíster 30 Grecia Servier Hellas 181 Syngrou Avenue 17121 NEA Smyrni Atenas Grecia Ponderal cápsula de liberación prolongada 60 mg oral blíster 30 Irlanda Servier Laboratories Irlanda Ltd. AMEV House Temple Road Blackrock Co. Dublin Irlanda Servier Laboratories Irlanda Ltd. Amev House Temple Road Blackrock Co. Dublin Irlanda Ponderax comprimido 20 mg oral blíster 100 Ponderax PA Cápsulas cápsula 60 mg oral blíster 30 Irlanda 7 Estado Miembro Italia Italia Italia Italia Italia Italia Luxemburgo Luxemburgo Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Florencia Italia I.F.B. Stroder SrL Via di Ripoli, 207 IT-50126 Florencia Italia Laboratoires Servier 22, rue Garnier F-92200 Neuilly Sur Seine Francia Dimafen comprimido 20 mg oral blíster 60 Dimafen Ritardo cápsula 60 mg oral blíster 30 Ponderal comprimido 20 mg oral blíster 60 Servier Italia SpA Via degli Aldobrendeschi 107 IT-00163 Roma Italia Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milan Italia Valeas SpA Via Vallisneri 10 Milan Italia Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex Francia Ponderal Retard cápsula 60 mg oral blíster 30 Pesos comprimido 20 mg oral blíster 60 Pesos Ritardo cápsula 60 mg oral blíster 30 Fentrate Retard cápsula 60 mg oral blíster 20 Les laboratoires Servier 6, Place des Pléïades FR-92415 Courbevoie Cedex Ponderal Unicaps 60 mg cápsula 60 mg oral blíster 30 8 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Francia Luxemburgo Les laboratoires Servier 6, Place des Pleiades FR-92415 Courbevoie Cedex Francia Portugal Portugal España España Ponderal 20 mg comprimido 20 mg oral blíster 100 Teravix Miniphage Avda Antonio Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Portugal comprimido 20 mg oral blíster 40 Teravix Miniphage retard Avda Antonio Augusto de Aguiar, 128 PT-1050 Lisboa Portugal Danval S.A. Ponderal Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid España cápsula 60 mg oral blíster 30 comprimido 20 mg oral blíster 25 Danval SA Avda de los Madroños 33 ES-28043 Madrid España comprimido revestido 60 mg oral blíster 30 Ponderal retard 9 Estado Miembro Titular de la Autorización de Comercialización Nombre del Medicamento Forma farmacéutica Dosis Vía de administración Presentación y tamaño del envase Países Bajos Centrafarm Services BV Postbus 289 NL-4870 AG Etten-Leur Países Bajos Fenfluramine HCl CF comprimido 20 mg, comprimidoten 20 mg oral frasco de polipropileno 15 50 90 100 200 500 1000 Países Bajos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Bajos Servier Nederland BV Postbus 672 NL-2300 AR Leiden Países Bajos Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Reino Unido Servier Lab. Ltd Fulmer Hall Windermill Road Fulmer Slough Berkshire SL3 6HH Reino Unido Ponderal, comprimidoten 20 mg comprimido 20 mg oral blíster 90 Ponderal retard, cápsulas met gereguleerde afgifte 60 mg Ponderax PA Caps cápsula 60 mg oral blíster 30 cápsula 60 mg oral blíster 60 Ponderax comprimidos comprimido 20 mg oral blíster 100 Países Bajos Reino Unido Reino Unido 10 ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA REVOCACIÓN PRESENTADOS POR LA EMEA 11 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS PRESENTADAS POR LA EMEA RESUMEN GENERAL DE LA VALORACIÓN CIENTÍFICA DE LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN DEXFENFLURAMINA Y FENFLURAMINA El 22 de octubre de 1997, después de que varios Estados Miembros notificaran a la EMEA la suspensión en sus territorios de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina, como resultado de informes sobre alteraciones de las válvulas cardiacas, la cuestión fue remitida al CPMP, de conformidad con el artículo 15a de la Directiva 75/319/CEE del Consejo. SEGURIDAD Las dos principales cuestiones de seguridad sometidas a discusión fueron, en condiciones normales de uso, la hipertensión pulmonar primaria y las alteraciones de las válvulas cardiacas. Hipertensión pulmonar primaria Informe de Reacción Adversa espontánea al Medicamento (ADR) Se han revisado todos los casos de hipertensión pulmonar (PH) en pacientes expuestos a dexfenfluramina o fenfluramina (informes hasta el 31 de diciembre de 1998). Antes del 1 de enero de 1995 (sobre la base de la evaluación de seguridad y eficacia de dexfenfluramina y fenfluramina en la remisión previa de conformidad con el Artículo 12 de la Directiva 75/319 del Consejo) se recogieron en todo el mundo un total de 158 informes de hipertensión pulmonar de los que se sospechaba que eran una reacción adversa al medicamento. Desde entonces se han recogido 212 nuevos casos, la mayor parte de ellos comunicados en los Estados Unidos de Norteamérica. Del total de 370 casos de hipertensión pulmonar notificados, 105 fueron clasificados como Hipertensión Pulmonar Primaria (IPPHS). En cuanto a los demás casos, la información recogida no permitió su posterior clasificación. La incidencia estimada según los informes de ADR es bastante similar, en conjunto, en Estados Unidos (1/301 000 paciente-meses) y en la Unión Europea (1/375 000 paciente-meses). Sin embargo, debe señalarse que la mayor parte de los casos de hipertensión pulmonar producidos en los Estados Unidos se comunicaron después de la comercialización de dexfenfluramina (junio de 1996), y la ausencia de comunicación de casos antes de esta fecha puede ser alta. Por consiguiente, la estimación de la incidencia es probablemente bastante inexacta. Datos Farmacoepidemiológicos En marzo de 1995 el informe del Grupo de Estudio para la Hipertensión Pulmonar Primaria (IPPHS) confirmó que el uso de anorexígenos está fuertemente asociado con un mayor riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria (PPH). Se identificaron factores específicos que aumentan el riesgo de hipertensión pulmonar primaria, como son un IMC>30kg/m2 y una duración acumulada de tratamiento superior a 3 meses. Este riesgo fue objeto de un amplio debate según las normas establecidas en el artículo 12 del procedimiento de remisión previo y quedó reflejado en las consideraciones del Resumen de Características del Producto, según recomienda el CPMP. Según los resultados del IPPHS, la incidencia anual de hipertensión pulmonar primaria en la población general se estima en alrededor de 1-2 casos por 1 000 000 de personas y el riesgo de incidencia de PPH se multiplica por 30 con la exposición a agentes anorexígenos durante más de 3 meses. El informe final del estudio del IPPHS consideraba que todos los agentes anorexígenos pertenecían a un solo grupo, constituido en su mayor parte por las Fenfluraminas. A partir del estudio se han comunicado en la correspondencia científica resultados que quedan restringidos a derivados de la fenfluramina (New England Journal of Medicine, 11 de febrero de 1999). La odds ratio estimada para la asociación de los derivados de la fenfluramina con PPH fue de 6,3 (95% CI 2,5 a 15,6). 12 En la comunidad científica se han suscitado, en relación con el estudio IPPHS, diversas cuestiones para debate (algunas de ellas han sido incluso objeto de publicación) presentadas por los titulares de la autorización de comercialización durante el procedimiento de apelación. No obstante, el CPMP efectuó una nueva evaluación del estudio IPPHS a la luz de los argumentos presentados, y consideró que estas cuestiones no invalidan las conclusiones del estudio. Por lo tanto, el CPMP concluyó que este estudio sigue proporcionando pruebas concluyentes de que existe una asociación causa-efecto entre los anorexígenos y la Hipertensión Pulmonar Primaria (PPH). Alteraciones de las válvulas cardiacas Informe de Reacción Adversa espontánea al Medicamento La frecuencia de alteraciones de las válvulas cardiacas confirmadas mediante estudio ecocardiográfico presenta amplias variaciones en cada país. La frecuencia más alta se da en los Estados Unidos de Norteamérica (1/41 000 paciente-meses; 1/1 396 000 en la UE). Las principales características de los casos de alteraciones de las válvulas cardiacas descritos son: pacientes principalmente de sexo femenino, generalmente tratadas con una combinación de agentes anorexígenos y durante una media de tiempo de 5 meses en el momento del diagnóstico. Los informes señalan principalmente la insuficiencia aórtica, que era sintomática en al menos el 50% de los casos. Datos Epidemiológicos Además de los tres estudios exhaustivos publicados en New England Journal of Medicine (Jick et al., 1998, Weissman et a.l, 1998, Khan et al, 1998), se hizo un amplio análisis de otros estudios disponibles. Debe señalarse que de algunos de estos estudios sólo estaban disponibles los resúmenes. Los estudios epidemiológicos pueden agruparse como sigue: - Estudios que no sugieren la asociación entre dexfenfluramina o fenfluramina y enfermedad valvular cardiaca Hepp (1998), Biro (1998) y Davidoff (1998) realizaron estudios ecocardiográficos comparativos que no pudieron demostrar diferencias entre pacientes expuestos y no expuestos. Sin embargo, estos estudios no eran ciegos (Hepp y Biro, sin datos en el estudio de Davidoff) y/o incluían pacientes tratados durante menos de 3 meses. - • • • • Estudios que sugieren asociación entre dexfenfluramina o fenfluramina y enfermedad valvular cardiaca Entre estos: Jick (1998), al estudiar un grupo de población, encontró un incremento de enfermedad valvular cardiaca sintomática asociado con el tratamiento con dexfenfluramina o fenfluramina. Algunos estudios ecocardiográficos han encontrado asociación entre el uso de dexfenfluramina o fenfluramina y la aparición de regurgitación valvular cardiaca. (Weissman 1998, Gardin, 1998, Ryan, 1998 y Khan, 1998, en estudio realizado con pacientes diabéticos). Algunos de estos estudios demostraron una correlación positiva entre el riesgo y la duración del tratamiento (Jick, 1998, Gardin, 1998, Ryan Wyeth-Ayerst, 1999, estudio inicial de la FDA, Gross, 1998, Ryan, 1998). Algunos de estos estudios han demostrado una correlación positiva entre riesgo y dosis de tratamiento (Gross, 1998, Li, 1998). Estos efectos dependientes de la dosis y duración del tratamiento apoyan la tesis de que existe una relación causal y pueden explicar por qué en algunos estudios de corta duración no se han encontrado anormalidades valvulares o, cuando se encontraron, eran menos severas de lo esperado, según los criterios de la FDA. Otra posible razón de las discrepancias entre estudios puede radicar en la variabilidad de la valoración de la regurgitación cardiaca. 13 Los datos procedentes de los informes de casos y de los estudios epidemiológicos (Jick et al. 1998, Khan et al. 1998, Weissman et al. 1998, Hepp 1998, Biro & Kustas 1998, Gardin 1998, Shively 1998, Davidoff 1998, Ryan T et al. 1999, Kahn et al. 1998, Ryan et al. 1998, Wee et al. 1998, Don Michael et al. 1998, Initial FDA Study, Rasmussen et al. 1997, Orlandi et al. 1998, Gross et al. 1998, Griffen & Anchors 1998, Sander et al. 1998, Fisher & Rudin 1998, Bowen et al. 1998, Fowles et al. 1998, Marinella & Berettoni 1997, Prate et al. 1992, Evrard 1990, Caccitolo et al. 1998, Bowen et al. 1997, Li et al. 1998, Malak et al. 1998, Blackburn et al. 1998, Cannistra et al. 1997, Cannistra et al. 1998, Phinney et al. 1998, Khan et al. 1998) favorecen la idea de que existe una asociación entre el uso de dexfenfluramina y fenfluramina y la incidencia de alteraciones de las válvulas cardiacas, principalmente de la válvula aórtica. Los titulares de las autorizaciones de comercialización presentaron algunos datos recientes, en forma de resúmenes, en relación con el resultado de las alteraciones de las válvulas cardiacas. En estos resúmenes se concluye que las alteraciones de las válvulas comunicadas en asociación con el uso de anorexígenos pueden remitir e incluso pueden no estar asociadas con complicaciones clínicas graves. Sin embargo, unos datos tan limitados no permiten extraer ninguna conclusión clara. Conclusión general sobre las alteraciones de las válvulas cardiacas Los casos clínicos demuestran que: - Estas alteraciones de las válvulas cardiacas pueden ser graves y precisan corrección quirúrgica en algunas ocasiones. - Aunque hasta la fecha no se ha descrito un incremento en la incidencia de endocarditis infecciosa, este riesgo no puede descartarse, incluso en pacientes asintomáticos. - No disponemos de datos definitivos relativos al curso clínico (empeoramiento o regresión) de estas alteraciones cardiacas. Los estudios epidemiológicos demuestran que: - - - - Los estudios comparativos más convincentes señalan la realidad de la asociación entre la aparición de alteraciones de las válvulas cardiacas y el tratamiento con dexfenfluramina y fenfluramina. La asociación es probablemente de naturaleza causal, como se desprende de los efectos dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento, según sugieren algunos estudios. La aparición de alteraciones valvulares pudiera ser sólo ligeramente superior cuando la duración del tratamiento sea breve, por ejemplo, menor de 3 meses. Estos resultados podrían explicar el número reducido de casos comunicados en Europa. Existe una asociación cuando dexfenfluramina o fenfluramina son administradas solas. Sigue sin estar claro si el tratamiento de combinación con otros anorexígenos potencia el riesgo. Algunos datos avalan esta hipótesis pero resultan confusos por la mayor duración del tratamiento cuando se administra la combinación. Las consecuencias clínicas de estas alteraciones de las válvulas cardiacas no pueden establecerse con precisión. En particular, el riesgo de endocarditis infecciosa sigue siendo desconocido. Aunque no se ha establecido un mecanismo sobre la causalidad, y pese a las amplias diferencias en la frecuencia de comunicación de informes espontáneos sobre cardiopatías valvulares asociadas a la utilización de la dexfenfluramina y la fenfluramina, el CPMP concluye que los datos aportados por los informes espontáneos y por numerosos estudios epidemiológicos indican que existe un riesgo de cardiopatías valvulares en los pacientes tratados con dexfenfluramina y fenfluramina. EFICACIA 14 Considerando todos los datos disponibles sobre eficacia puede concluirse que: - La dexfenfluramina y la fenfluramina en combinación con dieta hipocalórica produce una mayor pérdida de peso que el placebo. La media del efecto (diferencia entre pacientes tratados y con placebo) fue moderada, nunca mayor de 3 a 4 kg, cualquiera que fuera la duración. Sin embargo, en el estudio de un año INDEX con dexfenfluramina, los resultados fueron más convincentes cuando se consideraron los respondedores, esto es, aquellos pacientes que perdieron al menos un 10% de su peso inicial, lo cual es considerado como una pérdida de peso relevante respecto a los factores de riesgo. El porcentaje de respondedores fue casi dos veces mayor en el grupo de la dexfenfluramina que en el de placebo. - El mantenimiento de una reducción del peso a largo plazo se ha demostrado con dexfenfluramina o fenfluramina con más de un año de tratamiento. - La disminución del peso no se acompañó de cambios de conducta. - La disminución en el peso no produjo un cambio en la distribución de la grasa, que es un factor de riesgo cardiovascular conocido. - Los efectos sobre factores de riesgo metabólico no fueron superiores a los esperados como resultado de la pérdida de peso, y no pudieron ser atribuidos exclusivamente a la dexfenfluramina o a la fenfluramina individualmente. - Se observó una nueva ganancia de peso tan pronto como se interrumpió el tratamiento. El objetivo del tratamiento de la obesidad es alcanzar una pérdida de peso clínicamente relevante y mantenida, susceptible de disminuir factores de riesgo cardiovascular y otros factores de riesgo conocidos, así como la morbilidad y mortalidad inherentes a estos. Dicho objetivo sólo puede alcanzarse con un tratamiento de larga duración. Esta afirmación está basada en el conocimiento científico acumulado durante años y está establecido en las recomendaciones médicas actuales. Consecuentemente, la limitada eficacia terapéutica de la dexfenfluramina y la fenfluramina debe ser valorada considerando sus perfiles de seguridad. ANÁLISIS DE LA SEGURIDAD Y LA EFICACIA Después de haber examinado los motivos de la apelación presentada por los Titulares de la Autorización de Comercialización, así como la totalidad de los datos disponibles, el CPMP llega a las siguientes conclusiones en relación con la seguridad y la eficacia: Con relación a la seguridad sobre el riesgo de hipertensión pulmonar primaria, que está bien establecido y se valoró adecuadamente en la Resolución de la Comisión Europea de 9 el diciembre de 1996, los informes farmacoepidemiológicos y casos clínicos proporcionan pruebas que demuestran la asociación de dexfenfluramina y fenfluramina con la aparición de alteraciones de las válvulas cardíacas, principalmente de la válvula aórtica. En cuanto a la eficacia, puede considerarse que la dexfenfluramina y la fenfluramina han demostrado un beneficio relativamente modesto en el tratamiento de la obesidad durante todo un año. Dado que el objetivo del tratamiento de la obesidad es la reducción de los factores de riesgos cardiovasculares clínicamente importantes, concretamente la morbilidad y la mortalidad, los efectos de la dexfenfluramina y de la fenfluramina sobre estos parámetros no son claros y probablemente poco importantes. Los titulares de la autorización de comercialización han declarado en su exposición escrita de los motivos de la apelación que no había pruebas que permitan invocar una relación beneficio/riesgo negativa para la fenfluramina y la dexfenfluramina. Este punto de vista fue modificado durante la explicación oral en el curso de la reunión del CPMP en julio de 1999, en la que los titulares de la autorización de comercialización aceptaron que la relación beneficio/riesgo de la dexfenfluramina y de la fenfluramina es negativa actualmente, por lo que han propuesto que se mantenga la suspensión de la utilización de estas sustancias, hasta que no exista nueva información. Sin embargo, los titulares de la 15 autorización de comercialización no han presentado informaciones que puedan justificar la revisión del dictamen del CPMP. Por otra parte, los titulares de la autorización de comercialización no han propuesto la adopción de precauciones suplementarias para abordar las cuestiones relativas a la seguridad en relación con las alteraciones de las válvulas cardiacas. Por consiguiente, teniendo en cuenta el perfil de seguridad y la eficacia terapéutica limitada, el CPMP consideró que el balance beneficio/riesgo de la dexfenfluramina y la fenfluramina es desfavorable por lo que recomienda que se revoque la Autorización de Comercialización para los medicamentos que contienen dexfenfluramina o fenfluramina. FUNDAMENTOS PARA REVOCAR LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN En abril de 1999 el Comité - - valoró la remisión de los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina según normas establecidas en el artículo 15a de la Directiva 75/ 319/CEE del Consejo; estuvo de acuerdo en que el perfil de seguridad de dexfenfluramina y fenfluramina suscitaba una especial preocupación por el riesgo de aparición de hipertensión pulmonar primaria y alteraciones de las válvulas cardiacas, por lo que no es aceptable el perfil de seguridad de la dexfenfluramina y la fenfluramina en condiciones normales de uso; - estuvo de acuerdo en que la eficacia terapéutica de los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina es limitada, considerados los objetivos, ya que el efecto de la pérdida de peso en la disminución de riesgo cardiovascular y otros factores conocidos de riesgo únicamente pueden lograrse con un tratamiento de larga duración; - consideró, en consecuencia, que el balance beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina es desfavorable y concluyó que estos medicamentos no deben comercializarse, por lo que su autorización de comercialización deberá ser revocada. En mayo de 1999, los titulares de la autorización de comercialización presentaron una apelación contra el Dictamen del CPMP. El CPMP examinó los motivos de la apelación y escuchó las explicaciones orales de los titulares de la autorización de comercialización en su reunión de julio de 1999. El CPMP adoptó un Dictamen definitivo el 31 de agosto de 1999, en el que recomendaba la revocación de las autorizaciones de comercialización para todos los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina, así como la revisión del anexo I de su Dictamen de 22 de abril de 1999. En consecuencia, la EMEA ha recomendado la revocación de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen dexfenfluramina y fenfluramina . 16
