USO TERAPÉUTICO DE ANTICUERPOS MONOCLONALES M. Peña Zemsch H. Xeral Calde. Calde. Lugo III Xornadas de Internistas Noveis Sanxenxo 2005 ANTICUERPOS MONOCLONALES z Son moléculas de anticuerpos idénticos específicos para un determinante antigénico. Descritos por primera vez en 1975 ( Köhler y Milstein) z z 1994: primer Ac autorizado para uso clínico. 1 ANTICUERPOS MONOCLONALES z 30% de todos los compuestos en investigación z 17 aprobados por la FDA z 50 en fase de ensayo MÉTODOS DE PRODUCCIÓN z FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS z TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA - Genes híbridos - Fagos 2 TIPOS BIOQUÍMICOS 3 Murine Chimeric Humanized Human MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN 4 INDICACIONES GENERALES z Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de tipos celulares concretos. z Inmunodiagnóstico z Diagnóstico y tratamiento de tumores. z Análisis funcional de moléculas de superficie y secretadas. Investigación inmunológica. z Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. autoinmunes. 5 CLASIFICACIÓN I z BLOQUEADORES DEL TNF: 1. Ac. Ac. Monoclonales: INFLIXIMAB ADALIMUMAB 2. Receptores solubles: ETANERCEPT ONERCEPT z ANTIANTI-INTERLEUKINAS: 1. 2. 3. ILIL-1: ANAKINRA ILIL-6: MRA ILIL-2: DACLIZUMAB BASILIXIMAB CLASIFICACIÓN II z ANTIANTI- CD: 1. ANTIANTI-CD3: VISILIZUMAB ANTI2. ANTI-CD4: cMcM-T412, MAX.16H5, BFBF-5. 3. ANTIANTI-CD20: RITUXIMAB IBRITUMOMAB TOSITUMOMAB 4. ANTIANTI-CD40: IDEC131 z ANTIANTI-INTEGRINAS: 1. ANTIANTI-α4: NATALIZUMAB 2. ANTIANTI-α4β7 3. ANTIANTI-LFALFA-1: ISIS 2302 6 CLASIFICACIÓN III z ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA: 1. HER-2: TRASTUZUMAB 2. MOAB: CETUXIMAB 3. VEGF: BECACIZUMAB ANTICUERPOS MONOCLONALES: INDICACIONES APROBADAS 7 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS: ARTRITIS REUMATOIDE INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR AR moderada-intensa Respuesta inadecuada a fármacos modificadores de la enfermedad (FME) 8 ETANERCEPT (EMBREL®) z ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: Proteina de fusión (receptor TNF II+IgG II+IgG humana). Inhibidor del TNFα TNFα y β circulantes z INDICACIONES: Combinado con MTX en pacientes que no responden a MTX solo z DOSIS: 25 mg (2 veces en el mismo dí día) 1/sem. INFLIXIMAB (REMICADE®) z ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN: MAB quimérico Inhibidor de TNF α z INDICACIONES: Siempre combinado con MTX (HACA 75%) z DOSIS: 3 mg/kg c/8 sem 9 ADALIMUMAB (HUMIRA®) z ESTRUCTURA MAB recombinante humano Inhibidor de TNFα z INDICACIONES Solo o con FME z DOSIS: 40 mg sc en semanas alternas ANAKINRA ( KINERET®) z ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN Molécula de receptor antagonista humano ( ILIL-1Ra) obtenido por recombinación genética. Antagonista de ILIL-1 z INDICACIONES Solo o asociado con otros FME. No con antianti-TNF z DOSIS: 100 mg/ día sc 10 REACCIONES ADVERSAS z z z z z z z z z Bien tolerados. Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Etanercept (Etanercept,, Anakinra, Anakinra, Adalimumab) Adalimumab) Reacciones infusionales por hipersensibilidad (Infliximab) Infliximab) Aumento de la incidencia de TB (Mantoux (Mantoux)) (ningun (ningun caso con Anakinra) Anakinra) y otras infecciones oportunistas ( Listeria, Listeria, Histoplasmosis, Histoplasmosis, Pneumocystis Carinii) Carinii) Enfermedad desmielinizante y empeoramiento de EM Aumento de ANA y AntiDNA (raro EAI) Enfermedad linfoproliferativa Otros: cefalea, neutropenia Usar con precaución en IC CONTRAINDICACIONES Alergia a proteinas de origen murino z Infección activa z Inmunodeficiencia z Antecedente de neoplasia o transornos linfoproliferativos z Enf. Autoinmunes z ICC (III/IV) z Embarazo y lactancia z 11 PRODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO Fase III Abatacept (CTLA4-IG) BMS MabThera Roche/Genentech MRA CDP 870 Roche/ Celltech/ Chugai UCB P38 y Fase I/II Pegsunercept Amgen otros Humax IL15 Amgen 2004 2005 2006 Anti-TNF 2007 2008 Inhibidor de citoquinas Inhibidor del complemento 2009 2010 Depleción selectiva de linfocitos B Moléculas pequeñas ESPONDILITIS ANQUILOSANTE z INFLIXIMAB: Pacientes con síntomas axiales graves Aumento de marcadores serológicos de actividad inflamatoria con respuesta inadecuada a terapia convencional 12 ENF. BEHÇET z INFLIXIMAB: Fracaso de terapias convencionales ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL 13 INFLIXIMAB z Único MAB aprobado z INDICACIONES: Inducción de la remisión en EC activa refractaria Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros inmunomoduladores En fase III en CU z DOSIS:5-10 mg/kg c/8 sem ev. MAB EN FASE DE ENSAYO indicación Fase de ensayo Infliximab CU III Adalimumab EC III EC III EC CU III IIA CU IIa CDP 870 (anti-TNF humanizado) Natalizumab (antiα-4) CDP571(antiTNF humanizado) 14 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRÓNICAS PSORIASIS EFALIZUMAB (XANELIM®) z ESTRUCTURA MAB humanizado AntiAnti-CD11 z INDICACIONES: Psoriasis moderadamoderada-grave en placas DOSIS: 0.30.3-1 mg/ mg/kg sc z EFECTOS SECUNDARIOS: Cefaleas Escalofríos, fiebre Rebrote de psoriasis Infecciones 15 ALEFACEPT (AMEVIVE®) z ESTRUCTURA: Proteina de fusión (LFA(LFA-3+IgG1 humana) Anti CD2 z INDICACIONES: Psoriasis en placas moderadamoderada-severa z DOSIS: 1010-15 mg cs 1vez/sem (12 sem) z EFECTOS SECUNDARIOS: Mareos, dispepsia, mialgias, reacció reacción local en la zona de inyecció ó n inyecci INFLIXIMAB: psoriasis extensa y refractaria a otros tratamientos 5 mg/kg ev 8 sem. Buena respuesta. z ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis psoriasica cuando fracasan otros tratamientos. 25 mg sc 2/sem 12 sem z 16 ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS z RITUXIMAB (MABTHERA®) ESTRUCTURA: MAB quimérico humanizado Anti-CD20 INDICACIONES: 1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo, Miastenia Gravis z z DOSIS: 375 mg/m2 ev. 1 vez/sem 4-8 sem 17 EFECTOS SECUNDARIOS z Reacciones graves a la infusión z z Síndrome de lisis tumoral z z hipotensió hipotensión, angioedema, hipoxia o broncoespasmo se producen 12– 12–24 horas despué después de la primera infusió infusión Reacciones mucocutáneas z pénfigo paraneoplá paraneoplásico, sí síndrome de Stevens– Stevens– Johnson, necró necrólisis epidé epidérmica tó tóxica 1– 1–13 semanas despué después del tratamiento IBRITUMOMAB TIUXETAM z ESTRUCTURA: MAB murino y Itrio-90 (radiofármaco) Anti- CD20 z INDICACIONES: LNH de células B CD20+ folicular recurrente o refractario a Rituximab. z DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 días 18 131I-TOSITUMOMAB ESTRUCTURA: MAB murino anti-CD20+131 I z INDICACIONES: LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab que recidivan tras quimioterapia. z z EFECTOS SECUNDARIOS: - Reacciones anafilacticas y de hipersensibilidad Neutropenia y trombocitopenia Infecciones Mielodisplasia y Aplasia medular (más fc) Astenia, escalofríos, fiedbre, hipotensión, taquicardia, nauseas, vómitos y diarrea Artralgias 19 ONCOLOGÍA TUMORES SOLIDOS 20 TRASTUZUMAB (HERCEPIN®) z ESTRUCTURA: MAB antirantir- HER2 ( 30% de los cánceres expresan HER2) z INDICACIÓN Cancer de mama metastásico Mayor eficacia en combinación con quimioterápia z EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor, escalofrios, escalofrios, astenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitopenia, pancitopenia, pancitopenia, ICC. CETUXIMAB (ERBITUX®) z ESTRUCTURA: MAB anti receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) z INDICACIONES: Cáncer de colon quimiorrefractario Mayor eficacia en combinación con quimioterapia z EFECTOS SECUNDARIOS: Rash cutáneo (predictor (predictor de buena respuesta) 21 BEVACIZUMAB (AVASTIN®) z ESTRUCTURA: MAB humanizado anti factor de crecimiento vasculoendotelial (VEGF) z INDICACIONES: Cancer de colon metastásico z EFECTOS SECUNDARIOS: Hipertensión, proteinuria, proteinuria, epistaxis, tromboembolismo. tromboembolismo. ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES MAB DIANA USO APROBADO USO EXPERIMENTAL trastuzumab HER2 Ca. Ca. Mama Ca. Ca. Pulmón, próstata ovario cetuximab EGFR Ca. Ca. Colorrectal Ca. Ca. Cabeza y cuello, páncreas y pulmón bevaxizumab VEGF Ca. Ca. colorrectal Ca. Ca. Renal, pulmón,mama oregovomab Ca125 Ca. Ca. Colorrectal, Colorrectal, mama, ovario, pulmón, próstata edrecolomab GP17GP17-1a Ca. Ca. Colorrectal, Colorrectal, mama, pulmón, próstata 22 OTROS MAB OMALIZUMAB (XOLAIR®) z ESTRUCTURA: MAB humanizado. Anti IgE Impide la liberación de mediadores de la inflamación z INDICACIONES: Asma moderadomoderado-severo persistente, no controlado con corticoides en mayores de 12 años z DOSIS: 150150-375 mg sc c/2c/2-4 semanas z EFECTOS SECUNDARIOS: Reacciones anafilacticas (urticaria y angioedema), angioedema), rección local en lugar de inyección, infecciones de v. resp. resp. Altas, 23 24