preparacion peroral de un compuesto acido inestable.

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
ES 2 051 919
kInt. Cl. : A61K 31/44
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
A61K 9/20
A61K 9/24
A61K 9/32
A61K 9/36
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 89108492.3
kFecha de presentación : 11.05.89
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 342 522
kFecha de publicación de la solicitud: 23.11.89
T3
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k
54 Tı́tulo: Preparado para vı́a oral de un compuesto de un ácido inestable.
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73 Titular/es: Eisai Co., Ltd.
k
72 Inventor/es: Saeki, Yasuharu;
k
74 Agente: Durán Moya, Luis Alfonso
30 Prioridad: 18.05.88 JP 121233/88
6-10, Koishikawa 4-chome Bunkyo-ku
Tokyo, JP
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.07.94
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.07.94
Aviso:
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k
Koyama, Noritoshi;
Watanabe, Sumio y
Aoki, Shigeru
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
1
2 051 919
DESCRIPCION
La presente invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de un nuevo preparado para vı́a oral o peroral estabilizado, que contiene compuestos de benzimidazol inestables a los
ácidos.
Los derivados de benzimidazol que tienen
efecto inhibidor H+ -K+ ATPasa, que están en
la actualidad en vı́as de desarrollo, son útiles
en el tratamiento de úlceras digestivas puesto
que suprimen intensamente la secreción de ácido
gástrico. Dado que estos compuestos ejercen efectos intensos y persistentes, atraen la atención general como nuevos medicamentos para el tratamiento de úlceras digestivas que sustituyen los
antagonistas receptores de histamina H2 tales
como la cimetidina. Las pruebas con animales han indicado que el 2-[{4-(3-metoxipropoxi)-3metilpiridina-2-il}metilsulfinil] -1H-benzimidazol
sódico, entre estos compuestos tiene un efecto
particularmente intenso de supresión de secreción
de ácido gástrico y una acción con una duración apropiada. Por lo tanto se espera que sea
clı́nicamente útil.
No obstante, los derivados mencionados de
benzimidazol tienen una reducida estabilidad. En
particular se descomponen rápidamente y adoptan coloración en condiciones de humedad o en
una solución acuosa de ácida a neutra. Cuandos estos compuestos se tienen que formular en
un preparado para administración oral, por lo
tanto, deben ser recubiertos con un recubrimiento
entérico para impedir ası́ la descomposición de
los mismos con el ácido gástrico. No obstante,
un recubrimiento entérico es un material ácido
que es insoluble en agua en condiciones ácidas y
que es soluble en agua en condiciones desde neutras a alcalinas. Ası́ pues, el recubrimiento de un
núcleo que comprende un compuesto inestable a
los ácidos, por ejemplo un derivado de benzimidazol con un recubrimiento entérico de este tipo,
puede provocar de manera general la descomposición de dicho compuesto inestable a los ácidos.
Dicha descomposición tiene lugar incluso durante
la fase de recubrimiento entérico por un método
común, por ejemplo, con la utilización de un producto recubrimiento mediante lecho fluidificado,
que tiene como resultado la coloración de la superficie del núcleo. Además, la estabilidad al almacenamiento del núcleo recubierto, ası́ como la
estabilidad en solución ácida del mismo pueden
quedar reducidas.
Para evitar estas dificultades, las patentes japonesas a inspección pública nos 258316/1987
y 258320/1987 dan a conocer respectivamente
métodos que comprenden el recubrimiento intermedio del núcleo conteniendo un compuesto inestable a los ácidos con un material soluble en agua
o que se pueda descomponer en agua y luego
recubriendo de manera adicional el mismo con
un recubrimiento entérico. No obstante, estos
métodos no pueden estabilizar suficientemente un
compuesto inestable a los ácidos y por lo tanto se
requieren otras mejoras.
Los inventores de la presente solicitud han llevado a cabo intensos estudios para estabilizar adicionalmente un compuesto inestable a los ácidos,
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contenido en el núcleo. Como resultado han descubierto que los métodos convencionales pueden
ser mejorados por medio del recubrimiento intermedio de dicho núcleo con partı́culas finas de un
material escasamente soluble en agua y un material que forma pelı́cula y que es escasamente
soluble en agua, consiguiendo ası́ la presente invención.
La presente invención está dirigida a un preparado peroral de un compuesto de benzimidazol, que comprende (1) un núcleo que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva
de un compuesto de benzimidazol inestable a los
ácidos, farmacológicamente eficaz, (2) una primera capa de recubrimiento, aplicada sobre el
núcleo, que comprende un material escasamente
soluble en agua, que forma pelı́cula, del grupo de
la etilcelulosa y acetato de polivinilo y partı́culas
finas de una sustancia escasamente soluble en
agua del grupo del óxido magnésico, anhı́drido
silı́cico, silicato cálcico, hidróxido magnésico, carbonato magnésico, hidróxido de aluminio, estearato cálcico, estearato de magnesio y ésteres de
ácidos grasos de la sacarosa suspendidos en el material formador de pelı́cula y (3) una segunda capa
de recubrimiento, aplicada sobre la primera capa,
formada por una pelı́cula entérica.
Los compuestos de benzimidazol utilizados en
la invención se dan a conocer en la Patente EPA-268 956.
El núcleo contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de benzimidazol inestable a los ácidos. El compuesto
de benzimidazol preferible es la sal sódica del
2[(+{4-(3 -metoxipropoxi)-3-metilpiridina-2-il})metil-sulfinil]-1H-benzimidazol.
Es preferible que la proporción de peso de la
sustancia escasa solamente soluble en agua con
respecto al material formador de pelı́cula que es
soluble en agua, no sea menor de 5%.
A continuación la invención se describirá en
detalle. El término “núcleo” que se utiliza en esta
memoria se refiere a los convencionalmente utilizados para administración oral, tales como tabletas, gránulos y cápsulas. El núcleo puede ser preparado de manera convencional. Por ejemplo, un
núcleo en forma de tabletas puede ser obtenido
mezclando el compuesto de benzimidazol inestable a los ácidos con excipientes tales como manitol
o lactosa y ligantes tales como hidroxipropilcelulosa o pilivinilpirrolidona, granulando la mezcla
obtenida mediante granulación por lecho fluidizado o granulación en tambor y luego transformando los gránulos en tabletas. Como compuesto
inestable a los ácidos se puede utilizar preferentemente un derivado de benzimidazol, en particular 2-[{4-(3-metoxipropoxi)-3 -metilpiridina2-il}metilsulfinil]-1H-benzimidazol sódico, que se
designará simplemente como material S.
El material fino, escasamente soluble en agua,
a utilizar en la capa intermedia de recubrimiento
de la presente invención puede ser: óxido magnésico, anhı́drido silı́cico, silicato cálcico, hidróxido magnésico, carbonato magnésico, hidróxido de
aluminio, estearato cálcico, estearato magnésico
y ésteres de ácidos grasos de sacarosa. Se puede
utilizar en esta invención uno de estos materiales
o una mezcla de los mismos.
3
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Los materiales formadores de lámina escasamente solubles en agua son etilcelulosa y polivinil
acetato. Es preferible utilizar por lo menos 5%
en peso, si bien preferentemente se puede utilizar un mı́nimo de 10% en peso del material fino
escasamente soluble en agua basado en el material formador de pelı́cula escasamente soluble en
agua. Cuando la proporción del material fino con
respecto al material formador de pelı́cula es menor de 5% en peso, la desintegración del núcleo
requiere un tiempo prolongado y por lo tanto se
retrasa la liberación del ingrediente activo. La
proporción del material fino con respecto al material formador de pelı́cula se puede incrementar
hasta un nivel que no inhiba el procedimiento de
recubrimiento.
En la presente invención, la formación de la
capa de recubrimiento intermedia por recubrimiento del núcleo con dicho material fino escasamente soluble en agua y dicho material formador
de pelı́cula escasamente soluble en agua puede ser
realizada de la manera siguiente. A saber, el material formador de pelı́cula es disuelto en un disolvente tal como etanol y luego el material fino
es suspendido de manera completa en su interior
R
. La
con la utilización de, por ejemplo, Politrón
suspensión obtenida puede ser rociada sobre el
núcleo de manera convencional, por ejemplo, con
utilización de un dispositivo de recubrimiento del
lecho fluidizado para formar de esta manera la
capa de recubrimiento intermedia deseada.
A continuación el núcleo recubierto de esta
manera con la capa de recubrimiento intermedia es recubierto adicionalmente con una capa
entérica para proporcionar un preparado peroral
estabilizado de un compuesto inestable al ácido,
según la presente invención. El recubrimiento
con una capa entérica puede ser llevado a cabo
de manera convencional. Es decir, el material
entérico es disuelto o suspendido en un disolvente
opcionalmente junto con un plastificante, y la solución obtenida de esta manera es aplicada sobre
el núcleo inmediatamente recubierto de manera
convencional por ejemplo, con un dispositivo de
recubrimiento de lecho fluidizado.
Se incluyen entre los ejemplos de material
entérico a utilizar en la presente invención el
ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, el acetato
ftalato de celulosa, copolı́mero de ácido metacrı́lico/metil metacrilato y acetato ftalato de
polivinilo.
Para ilustrar adicionalmente la presente invención, pero no de modo limitativo, se indicarán
los siguientes ejemplos, en los que todas las partes
y porcentajes lo serán en peso, si no se indica de
otra manera.
Ejemplo 1.
El material S, manitol y óxido de magnésico
se mezclaron conjuntamente. A la mezcla obtenida de este modo se añadió hidroxipropil celulosa disuelta en etanol. La mezcla fue granulada, secada y pasada por una criba de malla 28,
proporcionando gránulos (A). Separadamente se
mezcló celulosa cristalina con almidón de maı́z y
se añadió hidroxipropil celulosa disuelta en agua
a la misma. La mezcla obtenida fue granulada,
secada y pasada por una criba de malla 28 proporcionando gránulos (B). Los gránulos (A) y (B),
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4
carboximetilcelulosa, talco y estearato magnésico
se mezclaron conjuntamente y se trataron con
una máquina de fabricación de tabletas de disparo único (fabricada por Okada Seiko K.K.). De
este modo se consiguieron tabletas sin recubrimiento con la composición siguiente, con un peso
individual de 120,2 mg.
Composición:
material S
manitol
óxido magnésico
hidroxipropilcelulosa
celulosa cristalina
almidón de maı́z
carboximetilcelulosa cálcica
talco
estearato magnésico
Partes
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45,3
40
2,5
10
10
5
2
0,2.
Se disolvieron 60 g de etilcelulosa en 540 g
de etanol y 40 g de anhı́drido silı́cico se dispersaron en la solución obtenida. Las tabletas sin recubrimiento obtenidas anteriormente se dotaron
de un recubrimiento intermedio con la dispersión
obtenida de este modo, utilizando un dispositivo
de recubrimiento de lecho fluidificado (GLATT
WSG-3). De este modo se obtuvieron tabletas
dotadas de recubrimiento intermedio con pesos
individuales de 122,8 mg.
A continuación, se disolvieron y/o dispersaron
en una mezcla de 80% de etanol con agua, 300 g
de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de
óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de éster
R
9-40T). Las
de ácido graso de glicerol (Myvacet
tabletas anteriormente indicadas fueron dotadas
de recubrimiento con la solución obtenida de este
modo en un dispositivo de recubrimiento de lecho
fluidificado. De este modo se obtuvieron tabletas
entéricas con pesos individuales de 131,7 mg.
Ejemplo 2.
50 g de etilcelulosa se disolvieron en 500 g de
etanol y 50 g de óxido magnésico se dispersaron
en la solución obtenida. Las tabletas sin recubrimiento obtenidas en el ejemplo 1 fueron dotadas
de recubrimiento intermedio con la dispersión anteriormente indicada. De este modo se obtuvieron
tabletas con recubrimiento intermedio con pesos
individuales de 122,6 mg. A continuación, 300 g
de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de
óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de un éster
R
9-40T) se
de ácido graso de glicerol (Myvacet
disolvieron y/o se dispersaron en una mezcla de
80% de etanol con agua. Las tabletas dotadas de
recubrimiento intermedio que se han descrito anteriormente fueron dotadas de recubrimiento con
la solución resultante en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado. De este modo se
obtuvieron tabletas entéricas con pesos individuales de 132,0 mg.
Ejemplo 3.
El material S fue mezclado con manitol. A
la mezcla obtenida se añadió hidroxipropilcelulosa disuelta en etanol. La mezcla resultante fue
granulada, secada y pasada a través de una criba
de malla 28 para proporcionar gránulos (A), que
se mezclaron con celulosa cristalina, almidón de
3
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5
maı́z, carboximetilcelulosa potásica, talco y estearato magnésico. La mezcla fue tratada con una
máquina de tabletas de disparo único para proporcionar de esta manera tabletas sin recubrir de
la siguiente composición y peso individual 99,7
mg.
Composición:
material S
manitol
hidroxipropilcelulosa
celulosa cristalina
almidón de maı́z
carboximetilcelulosa cálcica
talco
estearato magnésico
Partes
5
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2,5
10
10
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2
0,2.
60 g de etilcelulosa se disolvieron en 540 g de
etanol y se dispersaron 6 g de anhı́drido silı́cico
en la solución obtenida. Las tabletas sin recubrimiento obtenidas anteriormente fueron dotadas
de recubrimiento intermedio con esta dispersión
en un dispositivo de recubrimiento mediante lecho fluidificado. De esta manera se obtuvieron
tabletas con recubrimiento intermedio con pesos
individuales de 102,5 mg. A continuación 300 g
de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de
óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de un éster
R
9-40T) se
de ácido graso de glicerol (Myvacet
disolvieron y/o se dispersaron en una mezcla de
80% de etanol con agua. Las tabletas recubiertas de forma intermedia obtenidas anteriormente
se recubrieron de forma adicional con la solución
resultante en el dispositivo de recubrimiento de
lecho fluidificado. De este modo se obtuvieron
tabletas entéricas con pesos individuales de 112,2
mg.
Ejemplo de referencia.
30 g de hidroxipropilcelulosa se disolvieron en
600 g de etanol. Las tabletas sin recubrimiento
obtenidas en el ejemplo 1 fueron dotadas de recubrimiento intermedio con la solución resultante
en el dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado. De este modo se obtuvieron tabletas con
recubrimiento intermedio con pesos individuales
de 122,8 mg. A continuación, 300 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de óxido de titanio, 30 g de
talco y 30 g de un éster de ácido graso de glicerol
R
9-40T) se disolvieron y/o dispersaron
(Myvacet
en una mezcla de 80% de etanol con agua. Las tabletas dotadas de recubrimiento intermedio mencionadas anteriormente se recubrieron de manera
adicional con la solución obtenida de este modo.
De esta manera se obtuvieron tabletas entéricas
con pesos individuales de 131,4 mg.
Ejemplo 4.
60 g de etilcelulosa se disolvieron en 740 g de
etanol y se dispersaron en la solución obtenida 80
g de silicato cálcico especial. Las tabletas sin recubrimiento obtenidas en el ejemplo 3 se recubrieron de manera intermedia con la dispersión resultante. De esta manera se obtuvieron tabletas con
recubrimiento intermedio con pesos individuales
de 101,9 mg. A continuación 300 g de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de éster de ácido graso
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R
de glicerol (Myvacet
9-40T) se disolvieron y/o
se dispersaron en una mezcla de 80% de etanol
con agua. Las tabletas dotadas de recubrimiento
intermedio anteriormente citadas se recubrieron
de forma adicional con la solución resultante. De
este modo se obtuvieron tabletas entéricas con
pesos individuales de 112,0 mg.
Ejemplo 5.
60 g de etilcelulosa se disolvieron en 540 g de
etanol y 30 g de estearato cálcico y 30 g de di- y
tri-estearato de sacarosa se dispersaron en la solución obtenida. Las tabletas sin recubrimiento
obtenidas en el ejemplo 3 fueron dotadas de recubrimiento intermedio con la dispersión resultante.
De este modo se obtuvieron tabletas dotadas de
recubrimiento intermedio con pesos individuales
de 100,8 mg. A continuación, 300 g de ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de un éster de ácido graso
R
9-40T) se disolvieron y/o
de glicerol (Myvacet
se dispersaron en una mezcla de 80% de etanol
con agua. Las tabletas dotadas de recubrimiento
intermedio citadas anteriormente se recubrieron
además con la solución resultante. De este modo
se obtuvieron tabletas entéricas con pesos individuales de 109,5 mg.
Ejemplo 6.
60 g de etilcelulosa fueron disueltos en 540 g
de etanol y 30 g de carbonato magnésico se dispersaron en la solución obtenida. Las tabletas sin
recubrimiento obtenidas en el ejemplo 3 fueron
dotadas de recubrimiento intermedio con la dispersión resultante. De esta forma se obtuvieron
tabletas con recubrimiento intermedio con pesos
individuales de 102,0 mg. A continuación, 300 g
de un copolı́mero de ácido metacrı́lico/metil metacrilato, 15 g de óxido de titanio, 30 g de talco y
30 g de triacetilglicerol se disolvieron y/o se dispersaron en una mezcla de etanol con cloruro de
metileno. Las tabletas anteriormente citadas dotadas de recubrimiento intermedio se recubrieron
adicionalmente con la solución resultante. De esta
forma se obtuvieron tabletas entéricas con pesos
individuales de 112,5 mg.
Ejemplo 7.
Se disolvieron 60 g de polivinil acetato en una
mezcla de etanol con cloruro de metileno (1 : 1)
y se dispersaron 60 g de óxido magnésico en la
solución obtenida. Las tabletas sin recubrimiento
obtenidas en el ejemplo 3 fueron dotadas de recubrimiento intermedio con la dispersión resultante.
De este modo se obtuvieron tabletas dotadas de
recubrimiento intermedio con pesos individuales
de 101,0 mg. A continuación, 300 g de ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, 15 g de óxido de titanio, 30 g de talco y 30 g de un éster de ácido
R
9-40T) se disolvieron
graso de glicerol (Myvacet
y/o se dispersaron en una mezcla de 80% de etanol con agua. Las tabletas anteriormente citadas,
dotadas de recubrimiento intermedio fueron recubiertas adicionalmente con la solución resultante.
De este modo se obtuvieron tabletas entéricas con
pesos individuales de 110,4 mg.
[Efectos de la Invención]
Para ilustrar adicionalmente los efectos de
la presente invención se indicarán los siguientes
ejemplos de prueba.
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Ejemplo de prueba 1.
Las tabletas entéricas obtenidas en los ejemplos anteriores 1 y 2 y en el ejemplo de referencia
fueron agitadas en el primer fluido especificado en
la Farmacopea de Japón y se observó el aspecto
de cada tableta. La tabla 1 muestra los resultados.
Nota:
5
TABLA 1
Muestra/Tiempo (hora)
Ejemplo 1
Ejemplo 2
Ejemplo de referencia
Nota:
-:
±:
+:
2
-
4
±
6
±
8
-
Sin cambio (blanco).
Algún cambio (ligeramente amarillo).
Cambio (amarillo amarronado).
La tabla 1 indica evidentemente que el aspecto
de la tableta del ejemplo de referencia 1 cambió
después de agitación durante 4 horas mientras que
los de los ejemplos 1 y 2 no mostraron cambios
después de agitación durante 8 horas.
Ejemplo de pruebas 2.
Las tabletas entéricas obtenidas en los ejemplos anteriores 1 y 2 y en el ejemplo de referencia
se almacenaron a 25◦ C y una humedad relativa
de 75% o bien a 40◦ C y una humedad relativa de
75% durante una semana y se observó el aspecto
de cada tableta. La tabla 2 muestra los resultados.
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-:
±:
+:
Sin cambio (blanco).
Algún cambio (ligeramente amarillo).
Cambio (negro azulado).
La tabla 2 indica evidentemente que la tableta
conseguida en el ejemplo de referencia mostró
cambio a 25◦ C y humedad relativa de 75% y tomó
coloración significativa a 40◦ C y una humedad relativa del 75%. Por otra parte, las de los ejemplos
1 y 2 no mostraron cambios a 25◦ C y con una
humedad relativa del 75% y adoptaron una coloración ligera a 40◦ C con una humedad relativa
del 75%.
Ejemplo de pruebas 3.
Se determinaron los perı́odos de desintegración de las tabletas obtenidas en los ejemplos
anteriores 1 y 2 y en el ejemplo de referencia de
acuerdo con la prueba de desintegración (con segundo fluido) especificada en la Farmacopea de
Japón. La tabla 3 muestra los resultados.
TABLA 3
25
Muestra
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35
TABLA 2
Muestra/Temperatura/
Condiciones Humedad
25◦ C,
40◦ C,
Relativa
HR 75% HR 75%
Ejemplo 1
±
Ejemplo 2
±
Ejemplo de referencia
±
+
8
Ejemplo 1
Ejemplo 2
Ejemplo de
referencia
Perı́odo de desintegragración (Horas)
7,4 - 7,8
7,7 - 8,0
7,2 - 7,8
La tabla 3 muestra de manera evidente que
las tabletas entéricas de los ejemplos 1 y 2 son
comparables a las del ejemplo de referencia en el
perı́odo de desintegración, sin mostrar ninguna
prolongación del mismo.
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REIVINDICACIONES
1. Método para la fabricación de un preparado
peroral de un compuesto de benzimidazol que
comprende el recubrimiento (1) de un núcleo que
contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de benzimidazol inestable
a los ácidos, farmacológicamente efectivo con (2)
una primera capa formada por un material formador de pelı́cula, escasamente soluble en agua,
del grupo de la etilcelulosa y acetato de polivinilo
y finas partı́culas de una sustancia escasamente
soluble en agua del grupo de óxido magnésico,
anhı́drido silı́cico, silicato cálcico, hidróxido
magnésico, carbonato magnésico, hidróxido de
aluminio, estearato cálcico, estearato magnésico
y ésteres de ácido graso de sacarosa suspendidos
en el material formador de pelı́cula y recubriendo
5
10
15
10
dicha primera capa con (3) una segunda capa de
una pelı́cula entérica.
2. Método según la reivindicación 1, en el
cual el compuesto de benzimidazol es la sal sódica
de 2(-[+{4-(3-metoxipropoxi)-3 -metilpiridina-2il})-metil-sulfinil]-1H-benzimidazol.
3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en
el cual la relación de peso de la sustancia escasamente soluble en agua con respecto al material
formador de pelı́cula escasamente soluble en agua
no es menor de 5%.
4. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el
cual la pelı́cula entérica es obtenida del ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, un copolı́mero de ácido metacrı́lico y metil
metacrilato o acetato ftalato de polivinilo.
5. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el
cual la segunda capa contiene un plastificante.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
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Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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