PAPEL DE LOS BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO

MEDISAN 2000;4(4):42-48
ARTÍCULOS DE REVISIÓN
Instituto Superior de Ciencias Médicas
Facultad No. 1
PAPEL DE LOS BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO EN LA
PREVENCIÓN DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
Dra. Luisa María Boizant Crombet, 1 Dra. Sandra Casas Gross, 1
Dra. Milagros de la Caridad Gross Fernández 2 y Dra. Yolanda Martínez Novellas 3
RESUMEN
Se revisó la evolución del papel que han desempeñado los bloqueadores de
los canales de calcio en la terapéutica, los cuales figuran entre los más
ampliamente usados en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
aunque su superioridad sobre los diuréticos no ha sido probada en ensayos
clínicos controlados. Estos bloqueadores son más caros y no más efectivos
para disminuir las cifras de tensión arterial que los diuréticos y los
bloqueadores adrenérgicos. Se citan y analizan algunos de los ensayos
clínicos controlados, realizados en las décadas de los 80 y 90, así como varios
de los metaanálisis donde intervienen dichos bloqueadores. También se
informan resultados de estudios observacionales analíticos, en los que se
demuestra el riesgo aumentado de sufrir un trastorno cardiovascular por
consumir bloqueadores de los canales de calcio, específicamente nifedipina
de semivida corta, en cuyo caso se quintuplica su probabilidad de ocurrencia
en los hipertensos diabéticos que en los no diabéticos. Se detallan las
diferencias farmacológicas existentes entre los citados bloqueadores.
Descriptores: BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO/uso terapéutico;
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/ prevención & control/mortalidad.
Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) han sido utilizados en pacientes
con enfermedades cardiovasculares por
más de dos décadas. Las autoridades reguladoras han aprobado su empleo en personas con angina de pecho, dolor torácico
o hipertensión arterial (HTA), pues figuran entre las drogas más ampliamente usadas para el tratamiento de los cardiópatas y
también incluso para disminuir la tensión arterial en los hipertensos. 1
----------------------1
2
3
Especialistas de I Grado en Farmacología. Instructoras.
Especialistas de I Grado en Farmacología. Máster en Medicina Natural y Tradicional. Profesora
Asistente.
Especialista de I Grado en Farmacología. Profesora Asistente.
Su uso ha sido promovido con la expectativa de que pueden superar a los diuréticos en cuanto a no producir efectos adversos de tipo metabólico; sin embargo,
sus ventajas con respecto a los segundos
no han sido probadas en ensayos clínicos
controlados (ECC). 2
Estos BCC son más costosos y no más
efectivos para controlar la tensión arterial
que los diuréticos y los bloqueadores adrenérgicos, pero su actual autorización para
el uso clínico se ha sustentado en los resultados de análisis de variables subrogadas, tales como la normalización de las cifras de tensión arterial y la disminución de
la hipertrofia ventricular izquierda o ambas, de la microproteinuria y de la macroproteinuria. 3
Desarrollo
Fuertes evidencias de una relación beneficio/riesgo desfavorable
En la década de los años 80 se realizaron diversos ECC, donde no se demostró
la eficacia de los BCC para disminuir la
morbilidad y mortalidad por cardiopatía
isquémica y accidente cerebrovascular 4
(tabla 1); sin embargo, los resultados de
otros dos ECC de mediano tamaño 5 parecen sugerir que, en efecto, los BCC pueden
ser inferiores a los diuréticos y los IECAS
en la prevención de la mortalidad, a pesar
de una similar reducción de la tensión arterial.
Tabla 1. Ensayos clínicos con BCC
Ensayo
Medicamentos
Nottingan
(1986)
Nifedipina
Placebo
Stone
(19871990)
Shanghai
Placebo
Nifedipina
Nº de pacientes
Duración End point
Resultados
incluidos
9 292
30 meses Mortalidad 6,3 % de los papor
cientes del grupo
IAM
con placebo sufrió
un episodio fatal
de IAM , mientras
que ello fue así en
6,7 % de los integrantes del grupo
que tomó nifedipina.
1 632
30 meses Número de *Ocurrieron 45
de eventos eventos cardiovascardiovas- culares menos en
culares
el grupo tratado
con nifedipina.
Dado que la mayor parte de los ECC
Comentarios
Aunque no son
estadísticamente
significativos, es
evidente que la nifedipina no disminuye la incidencia
de IAM.
El ensayo se realizó en una población con baja incidencia de enfermedad coronaria,
en la cual usó una
nifedipina producida en China, de
semivida larga.
han contemplado un número limitado de
pacientes y carecido de suficiente poder
estadístico para detectar efectos beneficiosos o perjudiciales moderados, se han
llevado a cabo varios metaánalisis, con el
fin de conocer su efecto global. 6
Yusuf et al 7 evaluaron la mortalidad e incidencia de reinfarto en hipertensos a los
cuales se administraron nifedipina y nicardipina, así como placebo al grupo control (tabla 2), mientras Furgherg et al 8
analizaron 19 ECC realizados con hipertensos de mediana edad, quienes recibieron nifedipina a diferentes dosis (tabla 3),
y de todo ello se ha podido concluir que en
los hipertensos tratados con nifedipina
de semivida corta, el riesgo de sufrir un
infarto agudo del miocardio (IAM) aumenta en relación con las dosis del medicamento consumidas.
Tabla 2. Evaluación de la eficacia de nifedipina y nicardipina
Ensayo
Held et al (1989)
Waters et al (1990 )
Litchetlen et al ( 1990)
Total
Chi cuadrado = 1,86
Ensayo
Held et al (1989)
Waters et al (1990 )
Total
Mortalidad
(No. de eventos/ No. de pacientes)
Activo
Control
Odds ratio
365/4731
330/4733
1,13
2/192
3/191
0,66
12/ 214
2/211
4,4
379/5 137
335/5 135*
1,16
(6,5 %)
p = 0,07
Reinfarto
( No. de eventos/ No. de
pacientes)
Activo
Control
Odds ratio
124/3 646
111/3 680
1,14
14/192
8/191
1,77
119/3 871
138/3 834
1,19
(3,1 %)
IC (95%)
0,97-1,32
0,06- 1,9
1,5- 12,6
0,99 – 1,35
IC (95%)
0.68 – 1,92
0,75 – 1,43
0,92 – 1,53
Tabla 3. Resultados de metaanálisis de 19 ECC en hipertensos. Yussufs et al, 1995
No. de ensayos
16
Pacientes incluidos
8 354
End point
Resultados
Incidencia de IAM
Evidencias menos fuertes
Pahort et al 9 desarrollaron un estudio
de cohortes en las ciudades de Boston,
Dosis de nifedipina mg/d
30-50
60
80
RR
IC 95%)
1,06
1,18
2,83
0,89-1,27
0,93-1,50
1,35-5,93
Connecticut, New Haven y 2 condados
de Iowa, donde siguieron durante 4 años a
una cohorte de 906 ancianos, de 71 años o
más, previamente excluidos los conside-
rados con bajo y alto riesgo. La variable
principal de salida (end point) fue la
mortalidad global y se dividió a los pacientes en categorías mutuamente excluyentes, según el tipo de antihipertensivo
que consumían: bloqueadores betaadrenérgicos 515, verapamil 77, diltiazem 92, nifedipina 74, IECAS 148.
Los resultados fueron los siguientes,
tomando los bloqueadores betaadrenérgicos como 1,0: verapamil, 0,8; diltiazem,
1,3; nifedipina, 1,7; IECAS, 0,9. El riesgo
relativo (RR) de la nifedipina con respecto
BCC/diuréticos
BCC/betabloqueadores
a bloqueadores betaadrenérgicos resultó
ser de 4,2 con IC de 95 % (1,1-16,1).
En un estudio de casos-controles efectuado por Psaty et al 10 y publicado en
1996, que se llevó a efecto en una mutualidad de asociados en Seattle para evaluar
la asociación entre la ocurrencia de un
episodio primario de IAM y el uso de drogas antihipertensivas y que además abarcó
a 623 hipertensos con IAM (casos) y 2
032 hipertensos aleatorizados de un registro de pacientes de la mutua (controles), y
se obtuvieron estos resultados:
RR
IC 95%
1,62
1,57
(1,11-2,34)
(1,21-2,04)
En ese estudio se concluyó que el empleo de la nifedipina de semivida corta
estuvo asociado a un incremento del
riesgo de sufrir un IAM.
Más recientemente se ha publicado un
estudio de casos y controles metodológicamente impecable, donde se comprobó la
hipótesis de que los efectos cardiovasculares adversos de los bloqueadores de los canales del calcio son superiores en los diabéticos hipertensos con odds ratio (OR) de
6,85 e IC de 95 % (1,50-31,34), lo que supuso 5 veces el valor de OR en los no diabéticos, dado por: 1,35, IC de 95 % (0,882,07). 11
No todos los BCC son iguales
Un metaanálisis (DAVIT-II) ha reve-
lado que el verapamil y el diltiazem disminuyen la mortalidad y los eventos cardiovasculares, comparados con placebo,
en pacientes con enfermedad coronaria 12
(tabla 4).
Farmacológicamente, los BCC presentan características que los diferencian, razón por la cual han sido divididos en dihidropiridinas y no dihidropiridinas 13, 14
(tabla 5).
Las dihidropiridinas de semivida larga
no parecen condicionar el mismo riesgo de
eventos cardiovasculares que las de acción
corta. En un estudio de casos y controles
anidado en una cohorte de hipertensos se
comprobó que el riesgo se eleva en las de
acción corta: OR de 8,56, IC (1,88-38,97),
p = 0,01. 15
Tabla 4. metaanálisis (DAVIT-II) para evaluar la eficacia de verapamil y diltiazem en la dis
minución de la mortalidad cardiovascular
Mortalidad
Control
Activo
Verapamil Helds
et al (1989)
Davit-II (1990)
Diltiazem Helds
et al (1989)
Total
Verapamil Helds
et al (1989)
Davit-II (1990)
Diltiazem Helds
et al (1989
Total
149/1 766
95/878
180/1 574
424/4 218 (10
%)
Odds ratio
IC 95 %
147/1 752
119/897
1,01
0,79
0,79-1,28
0,06-1,05
181/1 575
447/4 226 (10,6
0,99
0,95
0,08-1,24
0,82-1,09
%)
Reinfarto
54/1 728
84/878
64/1 727
107/897
113/1 557
251/4 163 (6,0 %)
142/1 560
313/4184 (7,5 %)
0,83
0,78
0,57-1,21
0,58-1,05
0,79
0,79
0,61-1,02
0,67-0,94
Tabla 5. Algunas características farmacológicas de los BCC con mayor prevalencia de uso
BCC
Nifedipina
Nicardipina
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Verapamil
Diltiazem
Dilatación
arterial
Dilatación
coronaria
++
++
++
++
++
++
++
Disminución de la
TA
++
++
++
++
++
+
++
++
++
++
++
++
++
++
Aumento de Efecto inola frecuen- tropo nega- Conducción
cia cardíaca
tivo
A-V
++
++
+
+
0/+
-
+
-?
-?
-?
-?
+++
++
=
=
=
=
=
Disminuye
Disminuye
++ Producen una dilatación arterial y coronaria, con disminución de la TA y efecto inotropo negativo.
-? No se conoce o no es importante.
= No modifican la conducción A-V.
Conclusiones
Plausibilidad biológica de las evidencias
Las evidencias son tangibles. Los BCC
aún no han mostrado ser más eficaces y
sí más inseguros y costosos que los diuréticos y bloqueadores betaadrenérgicos. 16, 17
Los estudios observacionales que presentamos, a pesar de los sesgos que les
son inherentes, no dejan de constituir un
instrumento eficaz para dar consistencia a
la teoría de la inefectividad e inseguridad
de los BCC. 18
Ahora bien, esta asociación es real y biol ógicamente plausible.
Algunos BCC como el verapamil tie nen un efecto inotropo y cronotropo negativo, lo que pudiera justificar su acción
beneficiosa en hipertensos con enfermedad
coronaria; 19 en tanto otros como las dih idropiridinas de semivida corta, entre los
cuales figura la nifedipina, ejercen efectos
inotropo negativo, proarritmogénico e i squemiante (robo vascular) y aumentan el
reflejo de la actividad simpática. 20 - 24
Todo esto explicaría el aumento de riesgo
de IAM en hipertensos consumidores de
este medicamento.
También se le atribuye un posible terapéutico insuficiente, derivado de una baja
disponibilidad por pocas dosis al día; un
efecto prohemorrágico y la alteración.de la
apostosis (reparación del materi al del
ADN).
Las guías para el tratamiento de la HTA
y salidas del INC establecen las siguientes
recomendaciones en relación con lo s
BCC. 25
§ Dihidropiridinas de acción prolongada
en el tratamiento de la HTA aislada en
el anciano .
• Diltiazem en la angina vasoespástica
que no responde a otros tratamiento s.
• Verapamilo en el tratamiento de las
arritmias supraventriculares .
ABSTRACT
Role of Calcium Channel Blockers in the Prevention of Cardiovascular
Events
The role played by calcium channel blockers in therapeutics, which are
among those most widely used in cardiovascular diseases was reviewed,
although their advantages on diuretics have not been proven in controlled
clinical trials. These blockers are more expensive and not more effective to
diminish blood pressure than diuretics and adrenergic blockers. Some
controlled clinical trials carried out in the 80's and 90's are quoted and
analyzed, as well as several meta-analysis where such blockers are involved.
Results of analytic observational studies are also reported, showing the
increased risk of suffering a cardiovascular disorder due to the use of
calcium channels blockers, specifically short half-life nifedipine, in which
case its likelihood of ocurrence in diabetic than in non diabetic hypertensive
patients is five-fold. The existing pharmacological differences among such
blockers are detailed.
Subject headings:
CALCIUM CHANNEL B LOCKERS/therapeutic use;
CARD IOVASCULAR DISEASES/prevention & control/mortality.
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