[] Departamento de Genética e Biología Evolutiva

ASESORAMIENTO GENÉTICO Y CÁLCULO DE RIESGOS
Paulo A. Otto [[email protected]]
Departamento de Genética e Biología Evolutiva
Instituto de Biociências
Universidade de São Paulo
Caixa Postal 11461
05422-970 São Paulo SP Brasil
PRIMER CURSO DE GENÉTICA MÉDICA
19-21 Octubre 2005
Laboratorio de Citogenética y Genética Humana
Departamento de Genética
FCEQyN / UNaM
Este material fue vertido del portugués al
castellano por las Doctoras Carola Cheroki y Carina
Francisca Argüelles y se destinó para uso de los
estudiantes del PRIMER CURSO DE GENÉTICA MÉDICA DE
LA FCEQyN de la Universidad Nacional de Misiones,
Posadas, República Argentina, 2005.
EDITORIAL UNIVERSITARIA DE MISIONES
San Luis 1870
Posadas - Misiones – Tel-Fax: (03752) 428601
Correos electrónicos:
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[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Otto, Paulo Alberto
Asesoramiento genético y cáculo de riesgo. - 1a ed. Posadas: EdUNaM - Editorial Universitaria de la
Universidad Nacional de Misiones, 2008.
120 p. ; 28x22 cm.
ISBN 978-950-579-114-9
1. Genética Médica. 2.
CDD 616.042
Genética Humana. I. Título
Fecha de catalogación: 10/10/2008
ISBN: 978-950-579-114-9
Impreso en Argentina
©Editorial Universitaria
Universidad Nacional de Misiones
Posadas, 2008
PAG.
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÉNICO: HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA
ENFERMEDADES
CONDICIONADAS
POR
MECANISMO
MONOGÉNICO:
HERENCIA
6
AUTOSÓMICA
DOMINANTE
14
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÉNICO: HERENCIA LIGADA AL X
17
ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MECANISMO CROMOSÓMICO
23
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MULTIFACTORIAL
25
ENFERMEDADES Y DEFECTOS ETIOLÓGICAMENTE HETEROGÉNEOS
28
DOENÇAS CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÊNICO: HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
32
DOENÇAS CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÊNICO: HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
39
DOENÇAS CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÊNICO: MECANISMO LIGADO AO X
43
DOENÇAS PRODUZIDAS POR MECANISMO CROMOSSÔMICO
48
DOENÇAS CONDICIONADAS POR MECANISMO MULTIFATORIAL
51
DOENÇAS E DEFEITOS ETIOLOGICAMENTE HETEROGÊNEOS
53
RESUMEN DE CLASES (SLIDES)
56
CAPÍTULO “ACONSELHAMENTO GENÉTICO E CÁLCULO DE RISCOS” DEL LIBRO: TRATADO DE
CLÍNICA MÉDICA (Lopes & Amato Neto)
91
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
115
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÉNICO: HERENCIA AUTOSÓMICA
RECESIVA
Un matrimonio normal tiene un hijo afectado con fenilcetonuria,
enfermedad condicionada por mecanismo autosómico recesivo (la frecuencia
del gen que condiciona la enfermedad es del orden del 1%). Explicar por
qué el riesgo de recurrencia de la enfermedad para el próximo hijo es de
1/4.
La enfermedad en el niño afectado puede haber surgido de tres maneras
diferentes: a) los progenitores son homocigotas AA (probabilidad a priori
p2 x p2 = p4) y ambos genes transmitidos al niño sufrieron mutación
(probabilidad condicional µ x µ = µ2): la probabilidad conjunta asociada
al evento es por lo tanto Pa = p4 x µ2; b) un progenitor es homocigota AA
y el otro heterocigota Aa (probabilidad a priori 2 x p2 x 2pq = 4p3q), el
gen transmitido por el homocigota sufre mutación y el heterocigota
transmite el alelo a (probabilidad condicional µ/2): la probabilidad
conjunta asociada al evento es por lo tanto Pb = 2p3q x µ; c) los
progenitores son ambos heterocigotas Aa (probabilidad a priori 4p2q2) y
cada uno transmitió al afectado un gen a (probabilidad condicional 1/4):
la probabilidad conjunta asociada al evento es por lo tanto Pc = p2q2; la
suma de esas tres probabilidades conjuntas es Pa+Pb+Pc = p4µ2 + 2p3qµ +
p2q2 = p2(p2µ2 + 2pqµ + q2) = p2(pµ + q)2. Como los riesgos de repetición
de la enfermedad en un próximo niño del matrimonio son µ2, µ/2 y 1/4
respectivamente en las hipótesis a, b y c, el riesgo de repetición
considerando las tres hipótesis queda siendo R = (Pa x µ2 + Pb x µ/2 + Pc
x 1/4)/(Pa + Pb + Pc); como Pa x µ2 + Pb x µ/2 + Pc x 1/4 = p4 x µ4 + p3q
x µ2 + p2q2/4 = p2(p2µ4 + pqµ2 + q2/4) = p2(pµ2 + q/2)2, la expresión
para el riesgo de recurrencia se simplifica inmediatamente como R = [(pµ2
+ q/2)/(pµ + q)]2, expresión claramente de la orden de magnitud de
[(q/2)/(q)]2 = 1/4.
Dos hermanos se casaron con dos hermanas. Del primer matrimonio nace un
niño afectado con fenilcetonuria y del segundo un niño afectado con
galactosemia. Los dos matrimonios buscan un servicio de asesoramiento
genético. ¿Qué riesgo darías para su futura prole?
El riesgo de fenilcetonuria en la prole del primer matrimonio es 1/4,
siendo que ya tuvieron un niño afectado; como del matrimonio formado por
sus hermanos nació un niño con galactosemia (y por lo tanto el riesgo de
ocurrencia de galactosemia en la prole del segundo matrimonio es también
1/4), marido y mujer del primer matrimonio poseen, cada uno, una
probabilidad de 1/2 de ser heterocigota para el gen de la galactosemia y
un riesgo de 1/4 x 1/4 = 1/16 de niño afectado, ya que con seguridad los
progenitores de cada uno de los matrimonios de hermanos son Ff x FF y Gg
x GG, donde f y g son los genes no alélicos que en homocigosis determinan
cada una de las dos enfermedades. De la misma manera, un niño del segundo
matrimonio posee un riesgo de 1/4 de presentar galactosemia y 1/16 de
presentar fenilcetonuria. Para cada uno de los matrimonios, por lo tanto,
la probabilidad de concebir un niño afectado es 1 - (1-P1)x(1-P2) = 1 - 1
+ P1 + P2 - P1 x P2 = P1 + P2 - P1xP2 = 1/4 + 1/16 - 1/64 = 19/64 =
0.296875 o cerca de 30%.
Existen por lo menos dos formas no alélicas de albinismo universal
recesivo (tirosinasa-positivo y tirosinasa negativo, con frecuencias
respectivas de 1/15.000 y 1/30.000 entre negroides norte-americanos.
6
¿Cuál es la probabilidad de que un niño de un matrimonio de albinos no
consanguíneos nazca igualmente afectado? ¿Y si el matrimonio fuera
consanguíneo? Si un niño de ese matrimonio naciera albino, ¿cuál es el
riesgo para el próximo niño? ¿Y si el niño naciera normal?
La probabilidad de que un albino universal sea recesivo del tipo
tirosinasa-positivo
es
P(tir+|alb)
=
P(alb,tir+)
/
[P(alb,tir+)+P(alb,tir-)] = (1/15000) / (1/15000+1/30000) = 2/3; P(tir|alb) = (1/30000) / (1/15000+1/30000) = 1 - P(tir+|alb) = 1 - 2/3 = 1/3.
Para que el niño del matrimonio nazca albino, es necesario que el tipo de
albinismo del hombre y de la mujer afectados sea el mismo, y la
probabilidad asociada a esto es P = (2/3)2 + (1/3)2 = 4/9 + 1/9 = 5/9. Si
el matrimonio fuera consanguíneo, entretanto, tratamos al albinismo del
matrimonio como siendo del mismo tipo y el riesgo para cualquier niño es
estimado en 1 o 100%. Si un niño del matrimonio nace afectado, es señal
de que el tipo de albinismo de sus padres es el mismo, y el riesgo para
cualquier niño siguiente se fija en 100%. Si el niño nace normal, es
seguro que los progenitores son afectados por formas diferentes, no
alélicas, de albinismo universal: el riesgo para cualquier hijo próximo
se fija entonces en 0%.
La probabilidad de que un gen cualquiera, presente en un individuo, este
en una prima en primer grado es 1/8. Cerca de 1/l00 de todos los niños
que nacen de matrimonios no consanguíneos están afectados con retardo
mental. Alrededor de 1/4 de esos casos de retardo son condicionados por
un mecanismo hereditario autosómico recesivo. Existen en la especie
humana por lo menos l00 genes localizados en loci distintos que en
homocigosis determinan retardo. Suponiendo que todos esos genes ocurran
con frecuencias aproximadamente iguales, se pregunta: ¿Cuál es la
probabilidad de que una persona cualquiera sea heterocigota para por lo
menos uno de esos genes? ¿Cuál es la probabilidad de que el hijo de
primos en primer grado nazca afectado con retardo mental?
Como la frecuencia global de retardo mental autosómico recesivo es del
orden de 1/100 x 1/4 = 1/400 y existen por lo menos 100 loci que
independientemente determinan el defecto, la frecuencia de un tipo
cualquiera dentro de esos 100 es del orden de 1/40000, de donde se
obtiene que la frecuencia promedio de uno de esos genes que en
homocigosis produce retardo es 1/200. La frecuencia poblacional de
heterocigotas para ese gen es por lo tanto 2pq = 2 x 199/200 x 1/200 =
1.99/200 = 0.00995 ≈ 0.01 = 1/100 = 2q. La probabilidad de que una
persona cualquiera no sea heterocigota para ese gen es, por lo tanto,
0.99005 ≈ 0.99; la probabilidad de no ser heterocigota para ninguno de
0.366; y la de ser
los 100 posibles genes es por lo tanto (0.99)100 =
heterocigota para por lo menos uno de esos 100 genes es dada por la
cantidad complementar 1 - 0.366 = 0.634. Como un matrimonio de primos
tiene en promedio 1/8 de los genes por origen común (su coeficiente de
parentesco, r = 2F vale 1/8), eso significa que una estimativa grosera
del riesgo de retardo autosómico recesivo para la prole de primos en
primer grado es dada por 0.634 x 1/8 x 1/4 = 0.0198; sumando a esa cifra
la de 0.0075 referente al retardo por otros mecanismos no influenciables
por la consanguinidad, se llega a un riesgo global del orden de 0.027 o
cerca de 3%.
Empleando las frecuencias estimadas de las dos formas no alélicas de
albinismo universal recesivo (tirosinasa-positivo y tirosinasa negativo),
respectivamente 1/15.000 y 1/30.000 entre negroides norte-americanos,
7
¿Cuál es la frecuencia de albinos entre hijos de individuos no
emparentados? ¿Y entre hijos de primos en primer grado? ¿Cuál es el
riesgo de que un niño nazca afectado con albinismo, siendo que su padre
(normalmente pigmentado) tiene dos hermanos albinos y su madre (también
normal) es hija de un hombre afectado por albinismo tirosinasa-negativo?
¿Cuál es la probabilidad de que un tío de un afectado por albinismo sea
heterocigota para el gen que determina la enfermedad?
Entre hijos de individuos no emparentados entre si, la frecuencia de
albinismo es P(aa o bb|ncon) = q12 + q22. Por lo tanto las frecuencias de
los genes que determinan las dos variantes son q1 = √(q12) y q2 = √(q22).
Entre hijos de primos en primer grado las frecuencias de afectados por
las dos formas serán respectivamente q12 + p1q1F = q12 + q1(1-q1)/16 y
q22 + p2q2F = q22 + q2(1-q2)/16. Los valores numéricos de esas
expresiones, para q12 = 1/15000 q22= 1/30000, obtenidos del código BASIC
anexo, son
p(1) = 0.00816
p(2) = 0.00577
no cons.
pr.pr.gr.
-------------------------------------alb.ty+
0.00007
0.00057
alb.ty0.00003
0.00039
-------------------------------------total
0.00010
0.00096
REM program filename albinism.bas
CLS : DEFDBL A-Z
paa1 = 1 / 15000:pbb1 = 1 / 30000
p(1) = SQR(paa1): p(2) = SQR(pbb1)
paa2 = paa1 + p(1) * (1 - p(1)) / 16:pbb2 = pbb1 + p(2) * (1 - p(2)) / 16
PRINT USING "p(1) = #.#####"; p(1):PRINT USING "p(2) = #.#####"; p(2)
PRINT "
nao-cons.
pr.pr.gr."
PRINT "--------------------------------------"
PRINT "alb.ty+
"; : PRINT USING "#.#####
"; paa1; paa2
PRINT "alb.ty"; : PRINT USING "#.#####
"; pbb1; pbb2
PRINT "--------------------------------------"
PRINT "total
"; : PRINT USING "#.#####
"; paa1 + pbb1; paa2 + pbb2
El riesgo de un niño, de nacer afectado con albinismo, cuyo padre
(normalmente pigmentado) tiene dos hermanos albinos y cuya madre (también
normal) es hija de un hombre afectado por albinismo tirosinasa-negativo,
es calculado de la siguiente manera: si el padre tiene dos hermanos
albinos la probabilidad de que él sea heterocigota para el gen de
albinismo es P(het|nl) = (1/2)/(1/4 + 1/2) = 2/3. Como la madre es
heterocigota cierta para el gen del albinismo tirosinasa-negativo, es
necesario que el padre sea heterocigota (2/3) para el gen de esa forma
(probabilidad 1/3); por lo tanto el riesgo de albinismo para un niño del
matrimonio es R = 1/3 x 2/3 x 1 x 1/4 = 1/18 = 0.0556 o cerca de 5.5%.
Un tío del afectado por albinismo, tiene una probabilidad del 50% de
poseer el gen en heterocigosis que ciertamente está presente en su
hermano o hermana, progenitor/a del afectado.
Cerca de 1/100 de todos los niños que nacen de matrimonios no
consanguíneos son afectadas con retardo mental. Cerca de 1/4 de esos
casos de retardo son condicionados por mecanismo hereditario autosómico
recesivo. Existen, en la especie humana, cerca de l00 genes (situados en
loci distintos) que en homocigosis determinan retardo mental. Suponiendo
que todos esos genes ocurran con frecuencias aproximadamente iguales,
8
¿Cuál es el valor del riesgo de retardo
matrimonios de primos en primer grado?
mental
para
la
prole
de
Como la frecuencia global de retardo mental autosómico recesivo es del
orden de 1/100 x 1/4 = 1/400 y existen por lo menos 100 loci que
independientemente determinan el defecto, la frecuencia de un tipo
cualquiera, dentro de esos 100, es del orden de 1/40000 en la población
general, de donde se obtiene que la frecuencia promedio de uno de esos
genes que en homocigosis produce retardo es 1/200. Para cada uno de esos
loci, la frecuencia de afectados en la prole de primos en primer grado es
q2 + q(1-q)/16 = 1/40000 + (199/16)/40000 = 1/40000 + 12.4375/40000 =
13.4375/40000 = 0.000335938. Como son como mínimo 100 loci, el riesgo de
retardo recesivo en la prole de primos es 0.0335938 o 3.36%. Sumándose a
ello el riesgo referente al retardo por otros mecanismos, 0.75%, se llega
a la cifra global de 0.0413 o cerca de 4%.
¿Qué riesgo (para fenilcetonuria) darías para la prole de un matrimonio
de primos en primer grado si el mismo ya tuviera un niño afectado por esa
enfermedad? ¿Y si el afectado fuese un tío común de los consultantes? ¿Si
el matrimonio se separa y la prima contrae nuevas nupcias con otro primo,
¿Cuál es el valor de riesgo para su prole? ¿Y se ella se casase con una
persona normal no emparentada?
Si ya existe un niño afectado en la prole, el riesgo para cualquier hijo
siguiente se fija en 1/4 o 25%. Si el afectado fuera un tío común de los
consultantes, la probabilidad de cada uno de los progenitores de los dos
primos de ser heterocigota es 2/3. El riesgo de la enfermedad en la prole
del matrimonio es entonces estimado en R1 = (2/3 x 1/2 x 1/2) x (2/3 x
1/2 x 1/2) = (1/3)2 x 1/4 = 1/36 = 0.02778 o cerca de 3%. Si la prima se
casa con otro primo el riesgo continúa siendo el mismo, ya que el tío
referido es hermano de los progenitores del matrimonio. Si ella se casara
con una persona no emparentada, ella continúa con la probabilidad de 1/3
de ser heterocigota, pero la probabilidad de heterocigosis para su
compañero caerá a 2pq ≈ 2q = 2/100 = 1/50, que es la frecuencia
poblacional de heterocigotas para el gen de la fenilcetonuria. Así, el
riesgo para la prole de ese matrimonio queda igual a R2 = 1/3 x 1/50 x
1/4 = 1/600 = 0.0017 o cerca de 0.2%, de modo que R1/R2 = 600/36 = 16.6
(o sea, el riesgo de enfermedad de la prole, en el caso de casamiento con
primo, es cerca de 16-17 veces mayor que para el caso de un casamiento
con una persona no emparentada).
¿Qué es el coeficiente de endocruzamiento F?
El coeficiente de endocruzamiento F es la probabilidad de homocigosis por
origen común (autocigosis) para un locus cualquiera en la prole de un
matrimonio consanguíneo.
Calcular el valor del coeficiente de endocruzamiento F para los
individuos señalados con punto de interrogación en los tres heredogramas
de abajo:
9
Para la primera de las genealogías el valor de F es 1/4. El padre del
matrimonio de hermanos (el abuelo del futuro niño) puede ser AA, Aa o aa
con probabilidades p2, 2pq y q2. Si él fuera AA (que denominaremos ApAm
apenas para distinguir el origen paterno (p) o materno (m) del alelo, la
probabilidad de que el hijo del matrimonio de hermanos nazca AA por
origen común es P(AA,oc|abuelo=ApAm) = P(ApAp)+P(AmAm) = (1/2)4 + (1/2)4
= 1/8; si el abuelo fuera Aa, la probabilidad del niño de nacer AA por
origen
común
es
P(AA,oc|abuelo=Aa)
=
P(AA)
=
(1/2)4
=
1/16.
Probabilidades idénticas se obtienen partiendo de la abuela del futuro
niño. Como las probabilidades del abuelo o de la abuela de ser AA y Aa
son p2 y 2pq respectivamente, la probabilidad final del nieto de nacer AA
por origen común es P(AA,oc) = 2 x P(abuelo=ApAm) x P(AA,oc|abuelo=ApAm)
+ 2 x P(abuelo=Aa) x P(AA,oc|abuelo=Aa) = 2 x p2x 1/8 + 2 x 2pq x 1/16 =
p2/4 + pq/4 = p/4. Por simetría, se deduce que la probabilidad del niño
de nacer homocigota aa por origen común es P(aa,oc) = q/4. Por lo tanto,
la probabilidad del niño de nacer AA o aa por origen común, o sea, la
probabilidad de homocigosis por origen común para el locus (A,a), que es
la definición del coeficiente de endocruzamiento, es F = P(AA,oc) +
P(aa,oc) = P(oc) = p/4 + q/4 = 1/4.
Para la segunda genealogía el coeficiente de endocruzamiento para la
prole señalada es F = 4 x (1/2)6 + 4 x (1/2)4 = 1/16 + 1/4 = 1/4 (1 +
1/4) = 5/16 = 0.3125. En este caso, cuando los ascendientes comunes del
matrimonio de progenitores del niño son también endocruzados (con un
coeficiente de endocruzamiento F), la fórmula del coeficiente de
endocruzamiento puede ser colocada bajo la forma F' = 1/4 (1 + F).
Para la tercer genealogía, en la cual los progenitores del futuro niño
son al mismo tiempo primos en primer y en tercer grado, F' = 1/16 + 1/64
= 5/64 = 0.078125 = 1/16 + 0.015625 ≈ 1/16.
¿Cuál es el riesgo de enfermedad recesiva determinada por un gen de
frecuencia poblacional q = 0.01 en esas proles? ¿Cuál es el parentesco de
los dos matrimonios consanguíneos del heredograma de la derecha?
Como la frecuencia de individuos aa en la prole de consanguíneos es dada
por P(aa|cons) = q2 + pqF = 0.0001 + 0.0099F, se aplican los valores de F
iguales respectivamente a 1/4, 5/16 y 5/64; obtenemos sucesivamente
10
0.0026, 0.0032 y 0.0009. En la última genealogía los matrimonios
consanguíneos son primos en primer grado y primos en primer y tercer
grado.
¿Qué riesgo darías para la prole de un matrimonio de primos en primer
grado sin ningún caso de enfermedad en la familia?
Aplicando el método simplificado por el cual las frecuencias globales de
afectados por enfermedades recesivas son 1% y 7% respectivamente en la
prole de no consanguíneos y consanguíneos:
enfermad rec
qq enfermedad
qq enfermedad + RM
nocons
1%
3%
4%
ppg
7%
9%
13%
-------------------------------------------------------dif
6%
6%
9%
Para las proles con un F cualquiera, el riesgo puede ser calculado a
través de la fórmula R = 1% + dif(drec) + 2% + [1% + dif(rm)]
= 3% +
(99F)% + [1% + (48F)%]. Considerando apenas los defectos físicos, la
fórmula se reduce a R1 = 3% + (99F)%; incluyéndose también retardo
mental, se obtiene
R2 = 4% + (99F)% + (48F)% = 4% + (147)%. La tabla
debajo muestra los valores de esos riesgos para varios valores de F:
F
df
df+rm
----------------------------1/ 4
0.28
0.41
1/ 8
0.15
0.22
1/ 16
0.09
0.13
1/ 32
0.06
0.09
1/ 64
0.05
0.06
1/ 128
0.04
0.05
1/ 256
0.03
0.05
1/ 512
0.03
0.04
0
0.03
0.04
---------------------------La frecuencia de determinada enfermedad autosómica recesiva (genotipo aa)
es
1/40000
=
0.000025
entre
niños
nacidos
de
matrimonios
no
consanguíneos. Sabiendo que en esa población el 99% de los casamientos
ocurren entre personas no emparentadas entre si y el restante entre
primos en primer grado, se pregunta:
a) ¿Cuáles son las frecuencias de individuos AA, Aa y aa entre hijos de
matrimonios no consanguíneos? y entre los hijos de primos en primer
grado?
Las frecuencias de individuos AA, Aa y aa entre hijos de matrimonios no
consanguíneos son respectivamente p2, 2pq y q2, donde p = P(A) es la
frecuencia del gen A y q = P(a) = 1 - p la frecuencia de su alelo a. Como
q2 = 1/40000 = 0.000025, surge que q = √(q2) = 1/200 = 0.005 y p = 1-q =
199/200 = 0.995. Para esos valores de p y q, las frecuencias de los
genotipos AA, Aa y aa son respectivamente d1 = P1(AA) = 39601/40000 =
0.990025, h1 = P1(Aa) = 398/40000 = 0.00995 ≈ 0.01 = 2p y r1 = P1(aa) =
1/40000 = 0.000025. Las frecuencias de individuos AA, Aa y aa entre hijos
de matrimonios de primos en primer grado son respectivamente p2 + pqF =
pF + p2(1-F), 2pq-2pqF = 2pq(1-F) y q2 + pqF = qF + q2(1-F); para F =
11
1/16, que es el coeficiente de endocruzamiento para hijos
primer grado, p = 199/200 y q = 1/200, las frecuencias de
AA, Aa y aa son respectivamente d2 = P2(AA) = 39613.4/40000
h2 = P2(Aa) = 373.1/40000 = 0.00932812 y r2 = P2(aa) =
0.00033594.
de primos en
los genotipos
= 0.99033594,
13.4/40000 =
b) ¿Cuál es la frecuencia de la enfermedad al nacimiento, en el conjunto
de todos los niños que nacen en la población?
Basta ponderar r1 y r2 por las frecuencias poblacionales de casamientos
no consanguíneos y entre primos en primer grado, que son respectivamente
0.99 y 0.01. Obtenemos entonces d3 = P3(aa) = 0.99 x 0.000025 + 0.01 x
0.00033594 = 0.00002475 + 0.0000033594 = 0.000028.
c) ¿Es correcto afirmar que 0.000025 es la frecuencia de la enfermedad al
nacimiento, en la población general? por qué?
Si, porque 28x10-6 es un valor del mismo orden de magnitud que 25x10-6:
d3/d1 = 28.11/25 = 1.12, con error absoluto de 3 x 10-6.
d) ¿Cuántas veces es mas probable que nazca un afectado por esa
enfermedad respectivamente en la prole de matrimonios de tío(a)sobrina(o), medios-hermanos, primos dobles en primer grado y primos
simples en primer grado, en relación a la prole de personas no
emparentadas entre si?
La respuesta es obtenida aplicando los valores de F, p y q en la fórmula
(que podemos llamar de riesgo relativo o RR): RR = (q2 + Fpq)/q2 = 1 +
Fp/q. Para hijos de matrimonios de primos, F = 1/16 y RR = 1 + 199/16 =
13.4375. La prole de todos los otros casamientos mencionados posee un
coeficiente de endocruzamiento F = 1/8, de modo que ahora RR = 1 + 199/8
= 25.875.
e) Sabiendo que el número promedio de hijos por afectado es de 75%, del
promedio de los individuos normales de la misma población, ¿cuál es la
tasa de eliminación de afectados aa por generación? ¿cuál es la tasa de
eliminación de genes a por generación? y ¿cuál es la tasa de mutación µ
del gen a [µ = P(A->a)/generación]?
El número promedio de hijos por afectado dividido por el número promedio
de hijos por control no afectado constituye una estimativa buena del
valor adaptativo de la enfermedad. Por lo tanto, W = 1-s = 3/4 y s = 1/4.
De los q2 = 1/40000 individuos afectados que aparecen por generación, sq2
= 1/160000 son eliminados, de modo que esta es la tasa de eliminación de
individuos aa por generación. La tasa de eliminación de los genes a por
generación tiene un valor idéntico, ya que cada vez que está siendo
eliminado 1 afectado homocigota de entre 160000 individuos, están siendo
eliminados 2 genes a de entre 320000 genes. Por lo tanto sq2 = 2/320000 =
1/160000 representa también la tasa de eliminación de genes a por
generación. Admitiéndose que la población se encuentra en estado de
equilibrio, como debe estar, la cantidad de genes eliminados por
generación debe ser repuesta casi exactamente con igual cantidad de genes
recién-introducidos en la población, por generación. Por lo tanto, la
tasa de mutación del gen a, entendida como la probabilidad, por
generación, de un gen A transformarse en a [µ = P(A->a)/generación], es
también dada por µ = sq2 = 2/320000 = 1/160000.
12
En una población A, el coeficiente promedio de endocruzamiento es cero,
mientras
que
en
otra
población
B
el
coeficiente
promedio
de
endocruzamiento es F = 0.3. Una determinada enfermedad autosómica
recesiva ocurre con frecuencia de 1/10000 en la población A. Conociéndose
que en ambas poblaciones los números promedios de hijos de afectados y no
afectados son respectivamente 1.40 y 1.75, se pregunta:
a) ¿Cuál es el coeficiente de selección (s = 1-W) de la enfermedad?
El coeficiente de selección de la enfermedad es obtenido de s = 1 - W = 1
- 1.40/1.75 = 1 - 0.8 = 0.2.
b) ¿Cuál es la tasa de mutación del gen que determina la enfermedad?
La tasa de mutación del gen, que para genes recesivos es dada por µ =
s.x, donde x es la frecuencia de afectados, es obtenida inmediatamente de
µ = 0.2 x 1/10000 = 2 x 10-6, utilizando la frecuencia conocida de
afectados en la población A.
c) ¿Cuál es la frecuencia de afectados en la población B?
Como en la población B el coeficiente de selección es el mismo que en la
población A y como se trata del mismo gen en ambas poblaciones, es obvio
que la tasa de mutación es la misma. Deducimos por lo tanto que la
frecuencia de afectados en la población 2 sólo puede ser 1/10000.
d) ¿Cuál es la frecuencia del gen en la población A?
La frecuencia del gen recesivo en la población A, que se encuentra en
régimen de panmixia, es qA = √(1/10000) = 1/100 = 0.01.
e) ¿Cuál es la frecuencia del gen en la población B?
En la población B la frecuencia de afectados no es dada por qB2 =
1/10000, ya que esa población presenta un coeficiente promedio de
endocruzamiento F = 0.3, y si, por qB2 + qB(1-qB)F = qB2 - qB2F + qBF =
qB2(1-F) + qBF = 0.7 qB2 + 0.3 qB = 1/10000. Resolviéndose la ecuación
cuadrática 7000 qB2 + 3000 qB - 1 = 0 y despreciando la raíz negativa,
obtenemos qB = [√(9028000)-3000]/14000 = 0.000333074 ≈ 1/3002.
f) Interprete el por qué de la diferencia, si esta existe.
En la población B la frecuencia del gen recesivo es 30 veces menor que la
observada en la población A. Esto ocurrió porque la endogamia favorece la
aparición de homocigotas afectados, provocando al inicio
una elevada
eliminación de ellos; esto a su vez genera una disminución de la
frecuencia génica, la eliminación de los afectados va atenuándose con el
pasar de las generaciones hasta llegar exactamente a los mismos niveles
preexistentes, desde que el equilibrio depende de las fuerzas antagónicas
de mutación y de selección. La frecuencia génica, que era qA en panmixia,
de a poco se reduce a qB con la vigencia de endogamia.
g) ¿Qué se concluye sobre la eficacia de las leyes o costumbres que
prohíben o limitan los casamientos consanguíneos, a nivel poblacional?
Con o sin endogamia la frecuencia de cualquier enfermedad recesiva será
la misma, de modo que las leyes que limitan los casamientos consanguíneos
13
no tienen sentido alguno en el ámbito poblacional. Obviamente a nivel
familiar la historia es otra y existen argumentos (que veremos
oportunamente) que desaconsejan uniones consanguíneas.
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÉNICO: HERENCIA AUTOSÓMICA
DOMINANTE
El valor de la tasa de penetrancia del gen R de retinoblastoma es K =
0.8; el valor adaptativo de los afectados fue estimado en alrededor de
0.6. Mientras que el genotipo de todos los afectados con tumor bilateral
es Rr, apenas 20% de los casos unilaterales son producidos por el mismo
gen. Un matrimonio normal tiene un hijo afectado por el tumor. Se
pregunta:
a) ¿Cuál es el valor adaptativo promedio W de los heterocigotas Rr?
Si W' = 0.6 es el valor adaptativo de los afectados y la penetrancia del
gen dominante que lo determina es K = 0.8, el valor adaptativo W de todos
los heterocigotas Rr es W = W'.K + 1.(1-K) = 0.6 x 0.8 + 1 x 0.2 = 0.68.
b) ¿Cuál sería el valor de W si todos los afectados murieran sin dejar
descendencia?
Si todos los afectados murieran sin dejar descendencia, el valor
adaptativo de los afectados seria W' = 0 y el valor adaptativo promedio
de los heterocigotas se reduciría a W = 1-K y s = 1-W tomaría el valor K.
Se concluye por lo tanto que si el gen fuera letal todas las veces que
penetrase, el coeficiente de selección de los heterocigotas tomaría
exactamente el valor de la tasa de penetrancia K.
c) ¿Cuál es la probabilidad (valor literal) de que una persona
cualquiera, normal, sea heterocigota para el gen R, suponiéndose que
exista información sobre la normalidad de todos los ascendientes directos
del individuo hasta siete generaciones atrás? Esa información ¿ya es
suficiente para rotular el caso de un niño afectado como aislado?
La probabilidad de que una persona cualquiera sea heterocigota Rr normal
es dada por P(het,nl) = 2µ(1-K)/K. Esa fórmula es deducida sumando los
términos 2µ(1-K), 2µ(1-K)2, 2µ(1-K)3, 2µ(1-K)4, ... . Como 1-K = 0.2, la
suma de 2µ(1-K)i, de i = 1 a 8 (hasta siete generaciones atrás) es 2µ x
0.2499968, que no difiere en el orden de magnitud de 2µ x 0.25, valor
exacto dado por la fórmula 2µ(1-K)/K. Por lo tanto, la información sobre
la normalidad de los ascendientes directos durante siete generaciones nos
permite tratar el caso como aislado. Es posible obtener la fórmula
P(het,nl) = 2µ(1-K)/K aplicando el siguiente razonamiento: como un
individuo heterocigota normal sólo puede serlo por haber recibido el gen
(con probabilidad 1/2) que no penetró (con probabilidad 1-K) de un
progenitor también heterocigota (padre o madre), o por ser el resultado
de una mutación nueva (que ocurre con probabilidad 2µ por haberse
originado en el cromosoma paterno o en el materno), podemos escribir la
ecuación de recurrencia Pt+1(het,nl) = 2.Pt(het,nl).1/2.(1-K) + 2µ(1-K).
Haciendo Pt+1(het,nl) = Pt(het,nl) = P(het,nl), se obtiene inmediatamente
la fórmula P(het,nl) = 2µ(1-K)/K.
14
d) ¿y si se trata de una persona adoptada, sin ninguna información sobre
sus ascendientes directos?
En esta situación, en la fórmula de recurrencia de arriba tendremos
todavía que considerar la posibilidad de que el individuo heterocigota
normal haya recibido el gen de un progenitor afectado, que se reprodujo
con probabilidad W' (valor adaptativo de los afectados) y transmitió el
gen no penetrante al hijo: Pt+1(het,nl) = 2.Pt(het,nl).1/2.(1-K) +
2.Pt(het,af).W'.1/2.(1-K) + 2µ(1-K). Retirando los subscritos (en la
hipótesis
de
equilibrio)
y
haciendo
P(het,nl)/P(het,af)=(1-K)/K,
obtenemos
sucesivamente
P(het,nl)
=
2.Pt(het,nl).1/2.(1-K)
+
2.Pt(het,nl).W'.1/2.K + 2µ(1-K) , P(het,nl).K.(1-W') = 2µ(1-K) y,
finalmente, P(het,nl) = 2µ(1-K)/Ks' = 2µ(1-K)/s, ya que W = 1-s = W'K +
(1-K) = (1-s')K + 1-K y por lo tanto Ks' = s.
e) ¿Cuál es el valor de esa probabilidad para un individuo cuyo hijo es
afectado por la forma bilateral? ¿y si el niño hubiera tenido la forma
unilateral?
La probabilidad de que un caso aislado cualquiera sea heredado es 1-K. De
hecho, siendo A y B los progenitores de un afectado aislado, surge que
(método de Bayes):
A y B homoc.
A o B het.
Prob. a priori
1-4µ(1-K)/K ≈ 1
4µ(1-K)/K
Prob. cond. (hijo af.)
2µK
K/2
Prob. conjuntas
P1 = 2µK
P2 = 2µ(1-K)
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(A,B hom|f af)
P(A,B het|f af)
= P1/(P1+P2) = K
= P2/(P1+P2) = 1-K
Por lo tanto, la probabilidad de que el individuo A sea heterocigota es
ahora P(het,nl) = (1-K)/2. Si el niño tuviera la forma unilateral del
tumor, con probabilidad de 20% = 1/5 de ser producido por el mismo gen
que provoca retinoblastoma bilateral, la probabilidad detallada arriba se
reduce ahora a P(het,nl) = (1-K)/10.
f) ¿y si existieran dos hijos afectados por la forma bilateral?, ¿y si
uno tuviera la forma bilateral y el otro la forma unilateral?, ¿y si los
dos tuvieran el tipo de tumor unilateral?
En esa situación hay seguridad de que el gen fue heredado (o sea, está
presente con seguridad en uno de los dos progenitores, A o B) y la
probabilidad de A (de la misma manera que B) de ser heterocigota es ahora
1/2.
g) Para el caso de un niño afectado, ¿Cuál es el riesgo para un nuevo
niño que tenga el matrimonio, en el caso de tratarse de un tumor
bilateral? ¿Y si el tumor fuera unilateral?
En el caso de un tumor bilateral, el riesgo es dado por R = K(1-K)/2,
expresión que da el valor de 0.08 o 8% para una tasa de penetrancia K =
0.8. En el caso de tratarse de retinoblastoma unilateral, el riesgo R se
reduce a 1/5 de esa cantidad o sea cerca de 0.016 o 1.6%.
h) ¿y si el afectado tuviera un hermano normal? ¿Y si existieran n
hermanos normales?
15
Para resolver este problema, basta adicionar una probabilidad condicional
mas (de ocurrencia de n hermanos normales sobre las hipótesis {A y B
homoc.} y {A o B het.}:
A y B homoc.
A o B het.
Prob. a priori
1-4µ(1-K)/K ≈ 1
4µ(1-K)/K
Prob. cond. 1 (hijo af.)
2µK
K/2
Prob. cond. 2 (n hij. nl.) 1n = 1
[1/2 + (1-K)/2]n = [(2-K)/2]n
Prob. conjuntas
P1 = 2µK
P2 = 2µ(1-K).[(2-K)/2]n
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(A,B hom|1 af,n nl) P(A,B het|1 af,n nl)
= P1/(P1+P2)
= P2/(P1+P2)
= K /
= (1-K).[(2-K)/2]n /
{K+(1-K).[(2-K)/2]n}
{K+(1-K).[(2-K)/2]n}
Como era de esperar, la fórmula para P(A,B het) se reduce a (1-K) si n =
0. Para n = 1 la fórmula para R se reduce a R = K.(1-K).[(2-K)/2]
/2{K+(1-K).[(2-K)/2]}. Para K = 0.8 el valor de R es entonces 0.052 .
i) ¿Qué tipo de informaciones sobre riesgo podría darse en caso de que el
valor de la tasa de penetrancia del gen de retinoblastoma no fuese
conocido?
Podría decirse que, a pesar que el valor de la tasa de penetrancia no es
conocido, es posible calcular el riesgo máximo de repetición de la
enfermedad. En el caso de tratarse de un afectado aislado sin hermanos
ese riesgo máximo es de 12.5%, que corresponde a un valor intermedio (K =
0.5) de la tasa de penetrancia. Como generalmente los valores de la tasa
de penetrancia son altos, ese valor constituye en la práctica
generalmente una sobre-estimación del riesgo real.
Un matrimonio normal tiene un niño afectado por retinoblastoma. El
casamiento se disuelve y el padre contrae nuevas nupcias con una mujer
también normal no emparentada. Se pregunta:
a) ¿Cuál es la probabilidad de que el nuevo matrimonio tenga un niño que
presente retinoblastoma, y en el caso del niño del casamiento anterior
¿cuál es la probabilidad presente la forma bilateral?
El riesgo ahora es dado por R = K(1-K)/4 en
reduciéndose por lo tanto a cerca de 0.04 o 4%.
vez
de
R
=
K(1-K)/2,
b) ¿Y si el tumor fuera unilateral?
Si el tumor fuera unilateral la fórmula se reduce a R = 1/5 . K(1-K)/4 =
K(1-4)/20 = 0.008 o 0.8%, cantidad despreciable inferior a 1%.
c) ¿Y si del primer casamiento hubieran nacido dos niños afectados?
En este caso el hombre tiene una probabilidad de 1/2 de ser heterocigota
no penetrante del par original. El riesgo de un niño afectado en su prole
se eleva entonces a R = 1/2 . 1/2 . K = 0.2 o 20%.
16
Un hombre es afectado por retinoblastoma. Se pregunta:
a) ¿Cuál es el riesgo de ocurrencia de retinoblastoma en su prole, en el
caso de tratarse de la forma bilateral del tumor?
En caso de tratarse de la forma bilateral y el propósito no tiene todavía
hijos, el riesgo de retinoblastoma en su prole es estimado como R = K/2 =
0.4 o 40%, ya que todos los casos de retinoblastoma bilateral son
determinados por un gen autosómico dominante con tasa de penetrancia K =
0.8.
b) ¿Y si el tumor hubiera sido unilateral?
En caso de un tumor unilateral el riesgo se reduce a 1/5 del calculado
arriba, ya que para que el niño del propósito nazca afectado es necesario
que el hombre sea heterocigota, que transmita el gen, siendo que es
heterocigota, y que el gen penetre, siendo que fue transmitido: R = 1/5 x
1/2 x K = K/10 = 0.08 o 8%.
c) ¿Y si el hombre ya tuviera un niño normal?
Si ya existe un niño normal, ello pudo haber ocurrido de dos maneras
diferentes: a) el hombre es homocigota rr con probabilidad igual a 80% y
transmitió a su hijo el gen r con probabilidad 1, dado que es homocigota
rr: la probabilidad conjunta favoreciendo la ocurrencia de esa primera
hipótesis toma por lo tanto el valor P1 = 0.8 x 1 = 0.8; b) el hombre es
un heterocigota Rr con probabilidad igual a 20% y su hijo es normal
porque heredó el gen r de su padre con probabilidad condicional 1/2 o
porque heredó el gen R y este no penetró, evento con probabilidad
condicional (1-K)/2: la probabilidad conjunta P2 favoreciendo esa segunda
hipótesis toma el valor P2 = 0.2 x (2-K)/2 = 0.12. La probabilidad a
posteriori (final) de que el hombre es heterocigota toma por lo tanto el
valor P(het|hijo nl) = P2/(P1+P2) = 0.12/0.92 = 3/23 = 0.1304 o cerca de
13%. Acabamos de constatar de esta forma, que la ocurrencia de un niño
normal en su prole disminuye la probabilidad a priori de heterocigosis de
20 a 13%. El riesgo de afección para un futuro hijo de ese hombre queda
determinado entonces como R = 3/23 x 1/2 x 4/5 = 12/230 = 0.052 o cerca
de 5%.
d) ¿Y si ese primer niño también fuera afectado?
En ese caso queda demostrado que el hombre es en verdad un heterocigota
Rr. Se impone un nuevo asesoramiento y el riesgo para cualquier niño
subsiguiente se fija en K/2 = 0.4 o 40%.
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÉNICO: HERENCIA LIGADA AL X
En un heredograma, existen dos hermanos (un hombre y una mujer) afectados
por una enfermedad que puede ser producida por mecanismo autosómico
dominante o ligado al X dominante. La madre de los afectados es también
portadora de la enfermedad. El hombre afectado tiene cinco niños: un niño
normal y cuatro niñas afectadas. La mujer afectada tiene dos hijos: un
niño afectado y una niña normal. Cual de los dos mecanismos explica con
mayor probabilidad la ocurrencia de los afectados en esa familia? Por
qué?
La prole de la mujer afectada no indica con probabilidad mayor uno de los
dos mecanismos, dado que ha ocurrido, pueden perfectamente suceder bajo
ambas hipótesis. La descendencia del hombre afectado indica, con una
17
probabilidad mayor, que se trata de mecanismo ligado al X dominante. De
hecho, respecto a la combinación de sexos en los afectados y normales
puede ocurrir por pura probabilidad bajo la hipótesis autosómica
dominante, con probabilidad (1/2).(1/2)4 = (1/2)5 = 1/32, en caso de la
hipótesis de mecanismo ligado al X dominante todos los niños tienen que
ser normales mientras que todas las niñas tienen que ser afectadas: la
probabilidad asociada al evento condicional es por lo tanto 1.(1)4 = 15 =
1. Por lo tanto, dada la configuración del heredograma, es 32 veces mas
probable que se trate de un defecto dominante ligado al X que de un
defecto autosómico. Normalizándose las probabilidades conjuntas 1/32 y 1,
obtenemos inmediatamente P(ad) = 1/33 ≈3% y P(xd) = 32/33 ≈ 97%.
La distrofia muscular progresiva de tipo Duchenne es una enfermedad
producida por un gen letal recesivo ligado al cromosoma X. Siendo µ la
tasa de mutación de ese gen,
a) ¿Cuál es la probabilidad de que una mujer cualquiera sea heterocigota
para ese gen?
Esa probabilidad es obtenida de la ecuación de recurrencia Pt+1(het) =
Pt(het)/2 + 2µ. En equilibrio, Pt+1(het) = Pt(het) = P(het) y la ecuación
arriba se reduce a P(het) = P(het)/2 + 2µ, de donde se obtiene que P(het)
= 4µ
b) ¿Cuál es la frecuencia, al nacimiento,
distrofia muscular progresiva tipo Duchenne?
de
niños
afectados
con
Esa probabilidad es obtenida, ahora, de la ecuación de recurrencia
Pt+1(afe) = Pt(het)/2 + µ. En equilibrio, Pt+1(het) = Pt(het) = P(het) y
Pt+1(afe) = Pt(afe) = P(afe) y la ecuación de arriba se reduce a P(afe) =
P(het)/2 + µ, de donde se obtienen que P(afe) = P(het)/2 + µ = 2µ + µ = 3
µ.
c) ¿Cuál es la probabilidad de que un heterocigota, para el gen de la
DMD, lo sea por mutación nueva?
Como P(het) = 4µ = P(het)/2 + 2µ = 2µ + 2µ, concluimos inmediatamente que
del total de heterocigotas (4µ), la mitad (2µ) lo son por haber heredado
el gen (de una madre que también era heterocigota) y la mitad por (2µ)
por mutación nueva ocurrida en un o otro cromosoma X que recibió de sus
progenitores. Por lo tanto, P(her|het) = P(het,her) / [P(het,her) +
P(het,mut)] = P(het,her)/P(het) = 2µ/(2µ + 2µ) = 1/2 y P(mut|het) = 1 P(her|het) = 1/2.
d) ¿Cuál es la probabilidad de que una hermana de esa mujer sea también
heterocigota?
Dado que la propósito inicial es heterocigota, la probabilidad de su
madre lo sea es de 1/2, como lo observado arriba. La probabilidad de que
la hermana de la mujer sea heterocigota es por lo tanto 1/2 x 1/2 = 1/4.
e) ¿Y de su madre?
1/2, como fue visto en los ítems anteriores.
f) ¿Cuál es la probabilidad de que un afectado aislado, lo sea por
mutación nueva?
18
Como fue visto más arriba, P(afe) = P(het)/2 + µ = 2µ + µ = 3µ. Por lo
tanto, del total de afectados (3µ), una proporción 2µ heredó el gen,
mientras que en la proporción restante µ la enfermedad fue producida por
una mutación nueva ocurrida en el cromosoma X recibido de la madre.
Luego, P(her|afe) = 2µ/(2µ + µ) = 2µ/3µ = 2/3 y P(mut|afe) = µ/(2µ + µ) =
µ/3µ = 1/3.
En el caso de la hemofilia clásica (deficiencia del factor VIII) o de la
distrofia muscular progresiva tipo Becker, el valor adaptativo de los
afectados fue estimado en alrededor del 70%. Responda a las preguntas a)
hasta f) para ese caso.
a) ¿Cuál es la probabilidad de que una mujer cualquiera sea heterocigota
para los genes que producen esas enfermedades?
Esta probabilidad es obtenida de las ecuaciones de recurrencia Pt+1(het)
= Pt(het)/2 + 2µ + Pt(afe).W y Pt+1(afe) = Pt(het)/2 + µ. En la primera,
W es el valor adaptativo de los afectados (probabilidad de éxito
reproductivo de los afectados, en relación al de controles normales), que
ahora es diferente de cero (como ocurría en el caso de la distrofia de
Duchenne). Para obtener la expresión P(het), que ahora será una función
de la tasa de mutación y del coeficiente de selección, formamos un
sistema de dos ecuaciones a dos incógnitas [P(het) y P(afe)] utilizando
las formas sobre hipótesis de equilibrio, P(het)/2 = 2µ + P(afe).W y
P(afe) = P(het)/2 + µ. De esas dos ecuaciones surge que P(het)/2 = 2µ +
P(afe).W = P(afe) - µ y, finalmente, P(afe).(1-W) = P(afe).s = 3µ, donde
obtenemos que P(afe) = 3µ/s. Substituyendo ese valor en la expresión
P(afe) = P(het)/2 + µ obtenemos P(het)/2 = 3µ/s - µ = µ(3-s)/s y P(het)
= 2µ(3-s)/s. Nótese que las fórmulas recién deducidas, P(het) = 2µ(3-s)/s
y P(afe) = 3µ/s, se aplican hasta en el caso s = 1, cuando se reducen
respectivamente a P(het) = 2µ(3-1)/1 = 4µ y a P(afe) = 3µ/1 = 3µ. La
respuesta a la pregunta es por lo tanto P(het) = 2µ(3-s)/s, que se reduce
a P(het) = 2µ(3-0.3)/0.3 = 18µ cuando W = 1-s = 0.7, como en los casos de
la hemofilia A y de la distrofia muscular de Becker.
b) ¿Cuál es la frecuencia, al nacimiento, de niños afectados por la
distrofia muscular progresiva tipo Becker (DMB)?
Esta probabilidad ya fue deducida en el ítem anterior, tomando el valor
literal P(afe) = 3µ/s. En el caso de la DMB, W = 1-s = 0.7 y la fórmula
se reduce a P(afe) = 3µ/s = 3µ/0.3 = 10µ.
c) ¿Cuál es la probabilidad de que una heterocigota para el gen de la
DMB, lo sea por mutación nueva?
Como P(het) = 18µ = P(het)/2 + 2µ = 16µ + 2µ, concluimos inmediatamente
que del total de heterocigotas (18µ), una proporción 16µ hereda el gen
(de una madre que también era heterocigota) y una proporción 2µ posee el
gen por haber ocurrido mutación nueva en uno u otro cromosoma X que
recibió de sus progenitores. Por lo tanto, P(her|het) = 16µ/(16µ + 2µ) =
8/9 y P(mut|het) = 1 - P(her|het) = 1/9. En el caso genérico de
coeficiente de selección cualquiera de esas expresiones se reducen
respectivamente a P(her|het) = (3-2s)/(3-s) y P(mut|het) = s/(3-s).
19
Nótese que realmente esas expresiones se reducen a P(her|het) = (32s)/(3-s) = (3-0.6)/(3-0.3) = 2.4/2.7 = 8/9 y P(mut|het) = s/(3-s) =
0.3/(3-0.3) = 0.3/2.7 = 1/9 cuando W = 1-s = 0.7. Además de eso, las
fórmulas son válidas para el caso extremo de genes letales (s=1), ya que
para s=1 se reducen respectivamente a P(her|het) = (3-2s)/(3-s) = (32)/(3-1) = 1/2 y P(mut|het) = s/(3-s) = 1/(3-1) = 1/2.
d) ¿Cuál es la probabilidad de que una hermana de esa mujer sea también
heterocigota?
Dado que la propósito inicial es heterocigota, la probabilidad de su
madre lo sea es 8/9, como se vio arriba. La probabilidad de que la
hermana de la mujer sea heterocigota es por lo tanto 8/9 x 1/2 = 4/9.
e) ¿Y de su madre?
8/9, como fue visto en los ítems anteriores.
f) ¿Cuál es la probabilidad de que un afectado aislado, lo sea por
mutación nueva?
Como ya fue visto arriba, P(afe) = P(het)/2 + µ = 9µ + µ = 10µ. Por lo
tanto, del total de afectados (10µ), una proporción 9µ heredó el gen,
mientras que en la proporción restante µ, la enfermedad fue producida por
mutación nueva ocurrida en el cromosoma X recibido de la madre. Luego,
P(her|afe) = 9µ/(9µ + µ) = 9µ/10µ = 9/10 y P(mut|afe) = µ/(9µ + µ) = µ/10µ
= 1/10. En el caso genérico del coeficiente de selección cualquiera de
esas expresiones se reducen respectivamente a P(her|afe) = (3-s)/3 y
P(mut|afe) = s/3. Nótese que realmente esas expresiones se reducen a
P(her|afe) = (3-s)/3 = (3-0.3)/3 = 2.7/3 = 9/10 y P(mut|afe) = s/3 =
0.3/3 = 1/10 cuando W = 1-s = 0.7. Además de eso, las fórmulas son
válidas para el caso extremo de genes letales (s=1), ya que para s=1 se
reducen respectivamente a P(her|afe) = (3-s)/3 = (3-1)/3 = 2/3 y
P(mut|afe) = s/3 = 1/3.
La penetrancia del gen del síndrome de Martin-Bell entre niños de mujeres
normales portadoras de la premutación del gen fue estimada en 80% para
individuos hemicigotas para el gen y en 35% para heterocigotas. Una mujer
normal tiene un hermano y un hijo afectados con el síndrome.
¿Cuál es el riesgo de que un niño cualquiera que tenga sea nuevamente
afectado?
Como la madre es una heterocigota verdadera para la premutación (X'X) y
el padre normal (XY), los genotipos posibles en la prole, cada uno
ocurriendo con probabilidad de 0.25 o 1/4, son XY, X'Y, XX y X'X. Como
las tasas de penetrancia son K(X'Y) = 0.80 y K(X'X) = 0.35 para
hemicigotos y heterocigotas hijos de una mujer portadora de la
premutación, el riesgo de afección en la prole de esa mujer es R =
P(X'Y,afe) + P(X'X,afe) = P(X'Y).K(X'Y) + P(X'X).K(X'X) = 0.25 x 0.80 +
0.25 x 0.35 = 1.15/4 = 0.2875 o cerca del 29%.
Para niños descendientes de mujeres afectadas o no pero portadoras de la
mutación completa, los valores de la penetrancia suben para 100 y 50%, en
niños y niñas respectivamente. ¿Cuál es el riesgo de un niño afectado en
la prole de tales mujeres?
20
Como la madre (afectada o no) es heterocigota verdadera para la mutación
completa (X"X) y el padre es normal (XY), los genotipos posibles en la
prole, cada uno ocurriendo con probabilidad de 0.25 o 1/4, son XY, X"Y,
XX y X"X. Como las tasas de penetrancia son K(X"Y) = 1 y K(X"X) = 0.5
para hemicigotas y heterocigotas hijos de una mujer portadora de la
mutación completa, el riesgo de afección en la prole de esa mujer es R =
P(X"Y,afe) + P(X"X,afe) = P(X"Y).K(X"Y) + P(X"X).K(X"X) = 0.25 x 1.00 +
0.25 x 0.50 = 0.375 o 37.5%.
Sabiendo que el valor adaptativo de los afectados por hemofilia es del
orden de w = 7/10, ¿Cuál es el riesgo de repetición de la enfermedad en
una hermana con un afectado y un niño y una niña normales? Calcule ese
riesgo bajo las hipótesis alternativas de presencia y ausencia de
información sobre la normalidad de ascendientes y colaterales del
afectado.
Bajo la hipótesis de presencia de información sobre la normalidad de
ascendientes y de colaterales del afectado, las probabilidades finales
favoreciendo las hipótesis de madre homocigota normal y heterocigota,
dado que existen 1 hijo afectado, 1 hijo normal y 1 hija normal, son
obtenidas aplicando el método de Bayes, partiendo de una probabilidad a
priori P(het) = 4µ favoreciendo la hipótesis de heterocigosis para la
madre:
madre homoc.
madre heter.
Prob. a priori
1-4µ ≈ 1
4µ
Prob. cond. 1 (hijo af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (hijo nl.)
1
1/2
Prob. cond. 3 (hija nl.)
1
1
Prob. conjuntas
P1 = µ
P2 = µ
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(madre hom|cond)
P(madre het|cond)
= P1/(P1+P2) = 1/2
= P2/(P1+P2) = 1/2
El riesgo para un próximo niño es evidentemente dado por R = P(madre
het|cond).1/4 = 1/2 x 1/4 = 1/8 = 0.125 o 12.5%.
Bajo la hipótesis de ausencia de información sobre la normalidad de
ascendientes y colaterales del afectado, las probabilidades finales
favoreciendo las hipótesis de madre homocigota normal y heterocigota,
dado que existen 1 hijo afectado, 1 hijo normal y 1 hija normal, son
obtenidas aplicando inmediatamente el método de Bayes exactamente como
arriba, partiendo ahora de una probabilidad a priori P(het) = 18µ
favoreciendo la hipótesis de heterocigosis para la madre:
madre homoc.
madre heter.
Prob. a priori
1-18µ ≈ 1
18µ
Prob. cond. 1 (hijo af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (hijo nl.)
1
1/2
Prob. cond. 3 (hija nl.)
1
1
Prob. conjuntas
P1 = µ
P2 = 9µ/2
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(madre hom|cond)
P(madre het|cond)
= P1/(P1+P2) = 2/11 = P2/(P1+P2) = 9/11
21
El riesgo para un próximo niño es evidentemente dado por R = P(madre
het|cond).1/4 = 9/11 x 1/4 = 9/44 = 0.2045 o poco mas de 20%.
Un individuo hemofílico se casa con su sobrina (hija de una hermana del
afectado). Sabiendo que el valor adaptativo de la hemofilia es w = 0,7,
responda las preguntas siguientes bajo las hipótesis alternativas de
presencia y ausencia de información sobre la normalidad de ascendientes y
colaterales del afectado:
¿Cuáles es la probabilidad de que la enfermedad en el afectado resulte de
una mutación nueva?
P(mut|afe) = 1/3 y P(mut|afe) = 1/10, respectivamente bajo las hipótesis
de presencia o ausencia de informaciones sobre la normalidad de los
ascendientes y colaterales del afectado.
¿Cuáles son las probabilidades de que
heterocigota para el gen de la hemofilia?
la
madre
del
afectado
sea
P(het|niño afe) = 2/3 y P(het|niño afe) = 9/10, respectivamente bajo las
hipótesis de presencia o ausencia de informaciones sobre la normalidad de
los ascendientes y colaterales del afectado. Obviamente esas también son
las probabilidades de que la enfermedad en el afectado resulte de un gen
transmitido: por eso son exactamente complementarias a las cifras de la
pregunta anterior.
¿Cuáles son las probabilidades(en las dos hipótesis del enunciado) de que
la sobrina del afectado sea heterocigota para ese mismo gen?
Esas probabilidades son dadas respectivamente por P(het|niño afe).1/2.1/2
= 2/3 x 1/4 = 1/6 y P(het|niño afe).1/2.1/2 = 9/10 x 1/4 = 9/40 = 0.225 o
22.5%.
¿Cuál es la probabilidad de que un nuevo hijo sea afectado por la
enfermedad? ¿Cuál es el riesgo de que una nueva hija nazca afectada?
¿Cuál es el riesgo de que un hijo nazca afectado por hemofilia?
Las probabilidades de niño afectado, niña afectada o hijo afectado son
iguales, tomando el valor 1/6 x 1/2 = 1/12 = 0.083 y 9/40 x 1/2 = 9/80 =
0.1125 respectivamente en las dos situaciones del enunciado.
Un matrimonio tiene tres niños y dos niñas. Dos de ellos (los más viejos)
son normales y el más joven es afectado por distrofia muscular progresiva
de Duchenne (DMD). Es realizado un dosaje de las enzimas séricas CK
(creatino-quinasa) y PK (piruvato-quinasa) en la madre de los tres niños.
Sabiendo que estas dos enzimas se encuentran elevadas en el 80% de las
heterocigotas verdaderas para el gen de la DMD y en un 5% de las mujeres
homocigotas normales, se pregunta:
¿Cuál es la probabilidad de que la madre sea heterocigota si sus enzimas
estuvieran en niveles normales? Y si las enzimas estuvieran en niveles
elevados?
Bajo la hipótesis de niveles enzimáticos normales, las probabilidades
finales favoreciendo las hipótesis de que la madre sea homocigota normal
y heterocigota, dado que existen 1 hijo afectado, 2 hijos normales y 2
hijas normales, son obtenidas aplicando el método de Bayes, partiendo de
22
una probabilidad a priori P(het)
heterocigosis para la madre:
=
4µ
favoreciendo
la
hipótesis
de
madre homoz.
madre heter.
Prob. a priori
1-4µ ≈ 1
4µ
Prob. cond. 1 (hijo af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (2 hijo nls.)
12 = 1
(1/2)2
Prob. cond. 3 (2 hijas nls.)
12 = 1
12 = 1
Prob. cond. 4 (enz. nls.) 95/100 = 19/20
1/3
Prob. conjuntas
P1 = 19µ/20
P2 = µ/6
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(madre hom|cond)
P(madre het|cond)
= P1/(P1+P2) = 0.851
= P2/(P1+P2) = 0.149
En la hipótesis de niveles enzimáticos elevados, las probabilidades
finales favoreciendo las hipótesis de madre homocigota normal y
heterocigota, dado que existen 1 hijo afectado, 2 hijos normales y 2
hijas normales, son obtenidas, como se mostró arriba, aplicando el método
de Bayes, partiendo de una probabilidad a priori P(het) = 4µ favoreciendo
la hipótesis de heterocigosis para la madre y ahora utilizando las
probabilidades condicionales de enzimas elevadas en el suero:
madre homoc.
madre heter.
Prob. a priori
1-4µ ≈ 1
4µ
Prob. cond. 1 (hijo af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (2 hijo nls.)
12 = 1
(1/2)2
Prob. cond. 3 (2 hijas nls.)
12 = 1
12 = 1
Prob. cond. 4 (enz. ele.)
5/100 = 1/20
2/3
Prob. conjuntas
P1 = µ/20
P2 = µ/3
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(madre hom|cond)
P(madre het|cond)
= P1/(P1+P2) = 0.130
= P2/(P1+P2) = 0.870
¿Cuáles son las probabilidades de que un nuevo niño que el matrimonio
tenga nazca afectado en las dos situaciones anteriores?
En ambos casos el riesgo es dado evidentemente por R = P(madre
het|cond).1/4, que se reduce respectivamente a 0.149/4 = 0.037 en el
primero y a 0.870/4 = 0.217 en el segundo.
ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR MECANISMO CROMOSÓMICO
Cerca de 15% (aproximadamente 1/7) de todos los embarazos terminan en
abortos espontáneos. Tres parejas procuran un servicio de asesoramiento
genético. El único embarazo del primer matrimonio terminó en aborto
espontáneo en el primer trimestre. La segunda y la tercera pareja
tuvieron dos embarazos cada una, que resultaron en un niño normal y en un
aborto; y en dos abortos respectivamente. ¿Cuáles son las probabilidades
asociadas a las tres historias reproductivas descriptas? ¿Está indicado
el estudio citogenético de alguna de esas parejas? Por qué?
Las probabilidades asociadas a las tres historias reproductivas son
=
0.150,
P(2)
=
respectivamente
P(1)
=
C(1,1).(0.15)1.(0.85)0
1
1
C(1,2).(0.15) .(0.85) = 0.255 y P(3) = C(2,2).(0.15)2.(0.85)0 = 0.022,
que obtenemos inmediatamente de la tabla de abajo (Otto y cols., 1998).
23
Apenas en el último matrimonio está indicado el estudio citogenético, ya
que P(3) < 0.05.
Probabilidad de ocurrencia de n abortos espontáneos en N embarazos, tomando
como 0.15 la probabilidad de ocurrencia en la población de un aborto espontáneo.
N
n
1
2
3
4
5
6
7
8
1
0,150
2
0,255
0,022
3
0,325
0,057
0,005
4
0,368
0,098
0,011
0,001
5
0,392
0,138
0,024
0,002
0,000
6
0,400
0,176
0,041
0,005
0,000
7
0,396
0,210
0,062
0,011
0,001
0,000
0,000
8
0,385
0,238
0,084
0,018
0,003
0,000
0,000
0,000
9
0,368
0,259
0,107
0,028
0,005
0,001
0,000
0,000
9
0,000
0,000
La probabilidad de un embarazo cualquiera de terminar en aborto
reconocible en la población general es alta, habiendo sido estimada en
cerca de 1/7 o cerca de 15%. Por otro lado, el cariotipo 45,X es el más
frecuentemente encontrado en abortos espontáneos. Cuando más temprana es
la pérdida gestacional, mayor es la probabilidad de que el concepto
eliminado presente esa constitución cromosómica. Eso permitió estimar que
la frecuencia del cariotipo 45,X en el estadio de cigoto es del orden de
2% (o sea, aproximadamente 1/50 de todas las fecundaciones originan
cigotos con el cariotipo encontrado en el síndrome). La frecuencia del
síndrome de Turner al nacimiento fue estimada en cerca de 1 afectado
entre cada 10000 niños de ambos sexos. La literatura, por otro lado,
registra cerca de 60 casos de mujeres con síndrome de Turner que,
probablemente por ser casos de mosaicismo 45,X/46,XX, consiguieron quedar
embarazadas. Supongamos que una mujer con un mosaicismo 45,X/46,XX con
20% de células monosómicas y 80% de células normales se embarace. Se
pregunta: ¿Cuál es la probabilidad de que un óvulo de esta mujer no
contenga ningún cromosoma X (haga el cálculo suponiendo que los ovocitos
X tienen la misma probabilidad de completar la división meiótica que los
ovocitos con dos X)? ¿Cuál es el riesgo de que una niña que nazca de esa
mujer sea portadora de cariotipo 45,X? Teniendo en vista todo esto,
¿indicarías la aplicación de técnicas de diagnóstico prenatal durante la
gestación de esa mujer? Por qué?
Las probabilidades de óvulos X y 0 son 0.8 + 0.2/2 = 0.9 y 0.2/2 = 0.1.
Cigotos normales (XX o XY), monosómicos para el X (XO) y conteniendo
apenas el cromosoma Y (Y0) ocurrirán, en el momento de la fecundación,
con probabilidades respectivas 0.9, 0.05 y 0.05. Como las viabilidades de
esos cigotos son respectivamente 0.85, (1/1000)/(1/50) = 50/1000 = 1/200
= 0.005 y 0, al nacimiento ocurrirán apenas niños cariotípicamente
normales y portadoras del síndrome de Turner con probabilidades
respectivas 0.9 x 0.85 /(0.9 x 0.85 + 0.05 x 0.005) = 0.765 / (0.765 +
0.00025) = 0.765/0.76525 = 0.99967 y 0.00025 / (0.765 + 0.00025) =
0.00033 o cerca de 3%, riesgo de un orden de magnitud despreciable.
¿Por qué se estudia de rutina el cariotipo de niños con sospecha de
síndrome de Down, si su diagnóstico es de los menos problemáticos desde
el punto de vista clínico?
24
Porque en casos de síndrome de Down producidos
heredadas de uno de los progenitores el riesgo
aumentado.
por translocaciones
de repetición está
¿Qué tipos de gametas puede, teóricamente, producir un portador de una
translocación equilibrada 21/D? ¿Con qué probabilidades? ¿Por qué el
riesgo de repetición del síndrome de Down es menor en la prole de hombres
portadores de translocación que en la de mujeres en la misma condición?
¿Cuáles son esos riesgos? ¿Por qué los riesgos empíricos del ítem
anterior son menores que el riesgo teórico? ¿Cuál es el valor de este?
¿Por qué?
Gametas (21, D), (21/D), (21, 21/D), (D), (D, 21/D) y (21) con
probabilidades iguales de 1/6 cada una. El riesgo de repetición en la
prole de hombres portadores de la translocación equilibrada (cerca de 5%)
es menor que el de mujeres en la misma condición (riesgo de 15 a 20%)
porque los espermatozoides (70 a 80 x 106 por ml de eyaculación promedio
total de 3 a 3.5 ml) son el elemento activo en la fecundación y
probablemente los portadores de aneusomias poseen desventajas frente a
los normales. Ambos riesgos descritos arriba son empíricos y difieren del
teórico, estimado en 1/3, probablemente porque la viabilidad de cigotos,
embriones y fetos con trisomía del 21 es menor que la de conceptos
cariotípicamente normales. El riesgo teórico es 1/3 porque, de los seis
tipos de cigotos resultantes de la combinación de las gametas producidas
por portadores de la translocación en estado equilibrado con lo producido
por su compañero (21, D), apenas tres son viables [(21,21,D,D),
(21,21/D,D) y (21,21,21/D,D)] y uno de ellos (21,21,21/D,D) resulta en
niño afectado con síndrome de Down.
¿Cuál es el riesgo de repetición de un caso de síndrome de Down cuya
análisis cariotípico mostró la presencia de una translocación 15/21?
Depende. Si la translocación fuera esporádica (presente apenas en el
niño), el riesgo de repetición es cerca de 1%. Si el padre fuera portador
de la translocación equilibrada, el riesgo de repetición es estimado en
5%; si la translocación estuviera presente en la madre, el riesgo se
establece en 15%.
¿Por qué los riesgos de recurrencia de síndrome de Down son siempre
mayores que los de ocurrencia en la prole de mujeres de la misma franja
etaria?
Porque entre las mujeres que ya tuvieron niños afectadas por síndrome de
Down por trisomía simple, existen evidentemente más casos de mosaicismo y
de portadoras de genotipos que favorecen la no disyunción, que entre las
mujeres de la misma edad que no tuvieron niños con el defecto. Si
admitimos que las frecuencias de mujeres portadoras de mosaicismo y de
genes para no disyunción sean ambas del orden de 1/1000 y que la
probabilidad de un niño afectado por este síndrome en la prole de esas
mujeres sea de cerca de 1/10, surge que el riesgo en la población de que
nazca un niño con síndrome de Down es de 0.001 x 0.1 + 0.001 x 0.1 + 0.98
x 1/500 = 0.0001 + 0.0001 + 0.00196. Dado, ahora, que ya nació un niño
con síndrome de Down, la probabilidad de que la madre sea portadora de
mosaicismo o de genes para no disyunción queda determinada como
0.0002/(0.0002+0.00196) = 0.0926. El riesgo de repetición del síndrome de
Down en la prole de tales mujeres queda siendo, entonces, 0.0926 x 0.1 +
0.9074 x 1/500 = 0.011 o cerca del 1%.
25
Un matrimonio tiene un primer niño afectado por síndrome de Down con
trisomía por translocación 21/21. Esta misma translocación está presente
en estado equilibrado en el padre del niño. El médico del matrimonio
aconsejó a la mujer someterse a una biopsia de vellosidades coriónicas en
la eventualidad de un nuevo embarazo. ¿Qué piensas de esta orientación?
Si la translocación es 21/21 y si estuviera en estado equilibrado en el
padre del niño, es señal de que los espermatozoides que producirá tendrán
el cromosoma 21 en dosis doble o no tendrán ningún cromosoma 21.
Espermatozoides nulisómicos para el 21 originaran cigotos monosómicos
inviables para el 21. Concluimos por lo tanto que toda vez que esta mujer
se embarace el concepto será fatalmente trisómico para el cromosoma 21.
Es claro que si fueras el médico dueño de un servicio de diagnóstico prenatal podrías decirle a la familia que es importante hacer el examen para
verificar si todo esto es en verdad cierto.
ENFERMEDADES CONDICIONADAS POR MECANISMO MULTIFACTORIAL
¿Qué entiendes por umbral de predisposición?
Se admite que los sistemas poligénicos, cuando son íntegros, protegen
adecuadamente el desarrollo embrionario contra factores ambientales
nocivos; pero que, si varios genes deletéreos estuvieran presentes, tal
protección puede debilitarse al punto de que los factores ambientales
adversos,
banales
en
condiciones
normales,
desencadenen
defectos
congénitos. En el mecanismo multifactorial existe, por lo tanto, un
umbral de predisposición hereditaria, que, si fuera superado como
consecuencia del acumulo de poligenes detrimentales, torna propenso al
individuo a desarrollar determinada malformación congénita, en la
dependencia de la existencia de factores ambientales nocivos.
La estenosis hipertrófica de píloro y la luxación congénita de cadera?
son dos enfermedades con umbrales bastante diferentes en los dos sexos.
¿Por qué el riesgo de ocurrencia de la enfermedad en la prole de un
afectado perteneciente al sexo menos frecuentemente afectado por el
defecto es mayor que en la situación inversa? ¿Por qué el riesgo es mayor
cuando el defecto en el progenitor es mas grave?
Como los umbrales son diferentes en los dos sexos, individuos
pertenecientes al sexo menos frecuentemente afectado en la población
están de alguna forma mas protegidos contra el defecto, de modo que
necesitan, para ser afectados, recibir una carga de genes deletéreos
mayor que los individuos pertenecientes al sexo mas comúnmente afectado.
Eso explica el hecho de que el riesgo de repetición en la familia sea
mayor cuando el propósito pertenece al sexo menos frecuentemente afectado
en la población. De igual manera, cuanto más grave el defecto, más genes
deletéreos recibió el afectado de sus progenitores; debido a eso,
progenitores de casos más graves poseen riesgo mayor de repetición del
defecto en su prole que el de progenitores de casos de defectos más
leves.
¿Cómo se calcula el riesgo de recurrencia en enfermedades condicionadas
por mecanismo multifactorial? ¿Qué nombre recibe ese riesgo y por qué? De
que orden de magnitud es ese riesgo generalmente?
El riesgo de recurrencia es calculado verificando la frecuencia de
afectados entre todos los hermanos nacidos después de los propósitos de
26
las familias. Ese riesgo recibe el nombre de empírico porque es calculado
directamente de datos muestrales, sin tener que echar mano a ningún
modelo teórico. Generalmente el orden de magnitud de ese riesgo se sitúa
entre 1-2 y 10%, con frecuencia modal del orden de 4-5%.
¿Cómo orientarías a un matrimonio que ya tuvo
anencefalia? ¿Cuál es la causa de ese defecto?
un
niño
portador
de
Las anomalías resultantes de defectos de cierre del tubo neural
(anencefalia, meningomielocele y espina bífida) están relacionadas, ya
que las familias que presentan casos de una de ellas son más propensas a
presentar casos de la otra. La incidencia de la anencefalia es de 1-2 por
1.000 nacimientos y de la espina bífida, de 3 por 1.000. Los dos defectos
ocurren con frecuencia dos veces mayor en niños del sexo femenino. El
riesgo de recurrencia de una u otra anomalía para un nuevo niño hermano
del afectado aislado es del orden de 4%. Cuando existen dos afectados en
la hermandad, el riesgo sube a 10%. Se recomienda todavía que las mujeres
que ya tuvieron un niño con ese defecto se sometan a una suplementación
de ácido fólico, en la dosis de 4mg/día, durante por lo menos un mes
antes de embarazarse nuevamente y que mantengan la medicación durante los
tres primeros meses de la gestación. Con eso el riesgo de repetición se
reduce a la mitad aproximadamente.
¿Y un matrimonio con un hijo con hidrocefalia? ¿Cuál es la causa de ese
defecto?
El riesgo de recurrencia de la hidrocefalia multifactorial para un nuevo
niño hermano del propósito es de 5%. En contraste, la incidencia en la
población general es de 3 por mil, sin contar los casos infecciosos y
debidos a un tumor intracraneano. Es importante recordar, entretanto, que
hay tipos de hidrocefalia que son producidos por genes autosómicos
recesivos (hidrocefalia debida a la atresia del orificio de Luschka o de
Magendie) y otro tipo determinado por un gen recesivo ligado al X
(hidrocefalia por estenosis congénita del acueducto de Sylvius). En ambos
casos, el riesgo de recurrencia se eleva a cifras del orden de 25%.
¿Y un matrimonio con un pariente afectado por retardo mental? ¿Cuáles son
las causas de ese problema?
Los orígenes del retardo mental (RM) son varios y, con frecuencia,
difíciles de descubrir. Pueden ser genéticos (anomalías cromosómicas,
monogenes dominantes, recesivos, ligados al cromosoma X, poligenes) o
ambientales (prenatales, perinatales y postnatales). Casi todas las
alteraciones estructurales de los cromosomas, sea por falta o por exceso
de material genético, desequilibran el delicado sistema poligénico que
condiciona la inteligencia. El RM es raro y, cuando existe, es leve en
los síndromes de un X o tres X en mujeres, en la del doble Y en el
hombre, en las translocaciones equilibradas y en algunos mosaicismos. En
las
otras
anomalías
trisomías,
deleciones,
duplicaciones,
translocaciones no equilibradas - el RM ocurre en grado diverso. De entre
las trisomías autosómicas, la de pronóstico menos sombrío para la
rehabilitación es la del cromosoma 21 (síndrome de Down). Varían, de caso
a caso, el grado del RM y las posibilidades de educación. Muchos
síndromes hereditarios, mal formativos o no, incluyen el RM entre sus
señales. Varios, como la fenilcetonuria y la galactosemia, derivan de
defectos metabólicos autosómicos recesivos. Otras son autosómicas
dominantes. La afección de RM mas frecuente después del síndrome de Down
27
es el síndrome del X frágil, debido a un gen dominante con penetrancia
incompleta ligado al cromosoma X. Varias substancias tóxicas o
medicamentosas, usadas en los tres primeros meses de gestación, pueden
producir afecciones. Gestantes alcohólicas pueden tener niños con el
síndrome fetal alcohólico en el que una reducción del CI (50 a 80)
acompaña las señales físicas, como atraso de crecimiento, microcefalia
discreta,
compromiso
de
movimientos
delicados,
irritabilidad
e
hiperactividad, soplo cardíaco. Infecciones en la gestante por virus
pueden perjudicar al niño. El síndrome de la rubéola fetal es el más
importante.
Produce
defectos
variados,
especialmente
microcefalia,
oligofrenia, sordera, catarata, estenosis pulmonar. Toda mujer que nunca
tuvo rubéola debe vacunarse antes de la primera gestación. Entre las
causas perinatales, están la prematuridad, el parto distócico con hipoxia
o
anoxemia,
la
incompatibilidad
materno-fetal
Rh
y
la
hiperbilirrubinemia, que puede lesionar centros encefálicos. Las causas
postnatales son traumatismos con lesión del sistema nervioso central,
envenenamientos, perturbaciones vasculares o degenerativas cerebrales,
convulsiones. Es causa significativa de RM, en los países en desarrollo,
la desnutrición, tanto de la gestante como del propio niño. La carencia
emocional interfiere con la manifestación de la inteligencia explícita,
produciendo desempeño retardado en niños intrínsecamente normales. Otras
veces se atribuye un atraso de aprendizaje o RM, cuando deriva, de hecho,
de dificultades de audición o de visión. Delante de un caso aislado de RM
sin indicación alguna de su etiología, se aplican riesgos empíricos de
recurrencia, que son del orden de 6% para parientes en primer grado
(hijos, hermanos) de afectados y de 2.5% para parientes en segundo grado
(sobrinos). Para parientes mas alejados el riesgo no difiere en orden de
magnitud de aquel de la población general, que es del orden de 1%.
¿Por qué la tasa de concordancia en gemelos dicigóticos (5%) es
ligeramente superior al riesgo de recurrencia de labio leporino para
hermanos de afectados (4%)?
La tasa de concordancia entre gemelos DZ es ligeramente superior al
riesgo de recurrencia para hermanos porque el ambiente prenatal de los
gemelos DZ es más homogéneo de aquel de dos hermanos nacidos en épocas
diferentes.
ENFERMEDADES Y DEFECTOS ETIÓLÓGICAMENTE HETEROGÉNEOS
Existen cerca de 30 loci capaces de albergar genes autosómicos recesivos
para sordera. Suponiendo que todos esos genes ocurran con frecuencias
aproximadamente iguales y que la frecuencia de sordera autosómica
recesiva sea del orden de 0.00075 al nacimiento en la población general,
¿cuántas veces es más probable que nazca un niño con ese tipo de sordera
en la prole de primos en primer grado que en la de matrimonios no
consanguíneos?
La frecuencia al nacimiento de cada uno de los 30 tipos diferentes de
sordera autosómica recesiva es 0.00075/30 = 0.000025. De ahí obtenemos
que la frecuencia de cualquiera de esos genes es q = √(0.000025) = 0.005
= 1/200. Por lo tanto, en relación a cualquiera de esos tipos de sordera
recesiva (y también en relación al total de casos de sordera recesiva)
existirán (q2+pqF)/q2 = 1+pF/q = 1+199/16 = 13.4375 veces mas afectados en
la prole de primos de que en la prole de personas no emparentadas entre
si.
28
Cerca de 25% de los casos de una determinada enfermedad son producidos
por mecanismo autosómico recesivo y los restantes por mecanismo
autosómico dominante con penetrancia incompleta (K = 0.80). Sabiendo que
en la población cerca del 1% de los casamientos ocurren entre primos en
primer grado y el restante entre personas no emparentadas, se pregunta:
¿cuál es el riesgo de repetición de la enfermedad en la prole de un
matrimonio no consanguíneo que ya tiene un niño afectado? ¿Y si el
matrimonio fuera de primos en primer grado? ¿Y si nace un segundo niño
también afectado?
Si el matrimonio fuera no consanguíneo, el riesgo de repetición de la
enfermedad es calculado según R = 25% x 1/4 + 75% x K(1-K)/2 = 1/16 + 3/4
x 2/25 = 1/16 + 3/50 = 98/800 = 0.1225 o 12.25%. Si el matrimonio fuera
de primos en primer grado, las probabilidades a priori 0.25 y 0.75
favoreciendo las hipótesis de mecanismo recesivo y dominante se alteran,
ya que la ocurrencia de consanguinidad parental aumenta la probabilidad
de tratarse de la variante recesiva. De hecho, en esa eventualidad, para
una frecuencia q = 0.01 como la obtenida, la probabilidad de ocurrencia
de prole afectada está 7.1875 veces aumentada en relación a la situación
de ausencia de consanguinidad. Por lo tanto, las probabilidades a priori
favoreciendo las hipótesis recesiva y dominante no estarán mas entre si
como 1/4 = 0.25 y 3/4 = 0.75, pero si como 7.1875 x 1/4 = 1.796875 para 1
x 3/4 = 0.75, de modo que ahora P(rec) y P(dom) valen 0.7055 y 0.2945. El
riesgo de repetición de la enfermedad es entonces calculado según R =
0.7055 x 0.25 + 0.2945 x 0.08 = 0.1999 o cerca de 20%. Si nace un segundo
niño afectado (probabilidad 1/4 = 0.25 en la hipótesis de mecanismo
recesivo y probabilidad 2/5 = 0.40 en la hipótesis dominante) esas dos
tasas de segregación van a interferir en las probabilidades a priori 0.25
y 0.75 favoreciendo las hipótesis AR y AD: las probabilidades
favoreciendo esos dos mecanismos quedan entonces entre si así como 1/4 x
1/4 = 0.0625 y 3/4 x 2/5 = 0.30, de modo que P(rec) = 0.0625/0.3625 =
0.1724 y P(dom) = 0.30/0.3625 = 0.8276. El riesgo para un niño siguiente
queda determinado por lo tanto como R = P(rec).R(rec) + P(dom).R(dom) =
0.1724 x 0.25 + 0.8276 x 0.4 = 0.3741. En la hipótesis de consanguinidad
parental presente, las probabilidades 0.7055 y 0.2945 anteriormente
determinadas quedan entre si como 0.7055 x 1/4 = 0.176375 y 0.2945 x 2/5
= 0.1178, de modo que ahora P'(rec) = 0.176375/0.294175 = 0.5996 y
P'(dom) = 0.1178/0.294175 = 0.4004. El riesgo para un nuevo niño del
matrimonio es R = P'(rec).R(rec) + P'(dom).R(dom) = 0.5596 x 0.25 +
0.4004 x 0.4 = 0.3001 o cerca de 30%.
De un matrimonio normal nace un niño afectado con una enfermedad
genéticamente heterogénea y letal. Se sabe que 1/10 de los casos de la
enfermedad son producidas por mecanismo hereditario autosómico dominante
de penetrancia igual a 4/5, 1/5 por mecanismo autosómico recesivo, 3/10
por mecanismo ligado al X recesivo y 2/5 constituyen fenocopias con
riesgo despreciable de repetición. ¿Cuál es el riesgo de repetición de la
enfermedad en un próximo niño que el matrimonio tenga? Suponiéndose que
un nuevo hijo (un niño) nazca igualmente afectado, ¿Cuál es el riesgo
para un tercer niño? ¿Y si el segundo hijo afectado fuera una niña?
El riesgo para un segundo niño afectado es obtenido ponderando los
riesgos apropiados a cada mecanismo (Rx) por las probabilidades a priori
favoreciendo cada uno de los mecanismos (Px) y sumando esos productos:
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
1/10
K(1-K)/2 = 0.08
0.0080
AR
1/5
1/4 = 0.25
0.0500
29
XR
3/10
2/3.1/4 = 0.17
0.0500
fenoc. 2/5
0
0.0000
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.1080
Si nace un segundo niño afectado, la posibilidad de ser una fenocopia es
alejada (quedando como posibles apenas los mecanismos AD, AR y XR, cuyas
probabilidades a priori se tornan 1/6, 2/6 y 3/6) y los riesgos en las
hipótesis de AD y XR se fijan en K/2 y 1/4 respectivamente. La propia
ocurrencia del segundo afectado, en tanto, distorsiona las probabilidades
favoreciendo los diversos mecanismos, ya que las tasas de segregación
(0.40, 0.25 y 0.25) son diferentes. Teniendo esto en cuenta, las
probabilidades favoreciendo las hipótesis de enfermedad AD, AR y AX
quedan siendo respectivamente (1/6 x 2/5)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x
1/4) = 24/99, (2/6 x 1/4)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x 1/4) = 30/99 y
(3/6 x 1/4)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x 1/4) = 45/99. Como en el caso
anterior, el riesgo final para un próximo niño es mostrado al pié de la
tabla siguiente
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
24/99
K/2 = 0.40
0.0970
AR
30/99
1/4 = 0.25
0.0758
XR
45/99
1/4 = 0.25
0.1136
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.2864
Si nace un segundo niño afectado y este es una niña, las posibilidades de
mecanismo recesivo ligado al X y de fenocopia son alejadas (quedando
posibles apenas los mecanismos AD y AR, cuyas probabilidades a priori se
tornan 1/3 y 2/3) y el riesgo en la hipótesis de AD se fija en K/2. La
propia ocurrencia de la segunda afectada, en tanto, distorsiona las
probabilidades favoreciendo los mecanismos AD y AR, ya que las tasas de
segregación (0.40 e 0.25) son diferentes. Considerando esto, las
probabilidades favoreciendo las hipótesis de enfermedad AD y AR quedan
siendo respectivamente (1/3 x 2/5)/(1/3 x 2/5 + 2/3 x 1/4) = 24/54 y (2/3
x 1/4)/(1/3 x 2/5 + 2/3 x 1/4) = 30/54. Como en el caso anterior, el
riesgo final para un próximo niño es mostrado al pié de la tabla
siguiente
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
24/54
K/2 = 0.40
0.1778
AR
30/54
1/4 = 0.25
0.1389
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.3167
30
ACONSELHAMENTO GENÉTICO E CÁLCULO DE RISCOS
Paulo A. Otto [[email protected]]
Departamento de Genética e Biologia Evolutiva
Instituto de Biociências
Universidade de São Paulo
Caixa Postal 11461
05422-970 São Paulo SP Brasil
TEXTO ORIGINAL EM PORTUGUÊS
PRIMER CURSO DE GENÉTICA MÉDICA
19-21 Octubre 2005
Laboratorio de Citogenética y Genética Humana
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA
FCEQyN / UNaM
31
DOENÇAS CONDICIONADAS
RECESSIVA
POR
MECANISMO
MONOGÊNICO:
HERANÇA
AUTOSSÔMICA
Um casal normal tem um filho afetado por fenilcetonúria, doença
condicionada por mecanismo autossômico recessivo (a freqüência do gene
que condiciona a doença é da ordem de 1%). Explicar por que o risco de
recorrência da doença para um próximo filho é 1/4.
A doença na criança afetada pode ter surgido de três maneiras diferentes:
a) os genitores são homozigotos AA (probabilidade a priori p2 x p2 = p4)
e ambos os genes transmitidos à criança sofreram mutação (probabilidade
condicional µ x µ = µ2): a probabilidade conjunta associada ao evento é
portanto Pa = p4 x µ2; b) um genitor é homozigoto AA e o outro
heterozigoto Aa (probabilidade a priori 2 x p2 x 2pq = 4p3q), o gene
transmitido pelo homozigoto sofre mutação e o heterozigoto transmite o
alelo a (probabilidade condicional µ/2): a probabilidade conjunta
associada ao evento é portanto Pb = 2p3q x µ; c) os genitores são ambos
heterozigotos Aa (probabilidade a priori 4p2q2) e cada um transmitiu ao
afetado um gene a (probabilidade condicional 1/4): a probabilidade
conjunta associada ao evento é portanto Pc = p2q2; a soma dessas três
probabilidades conjuntas é Pa+Pb+Pc = p4µ2 + 2p3qµ + p2q2 =
= p2(p2µ2 + 2pqµ + q2) = p2(pµ + q)2. Como os riscos de repetição da
doença numa próxima criança do casal são µ2, µ/2 e 1/4 respectivamente
nas hipóteses a, b e c, o risco de repetição considerando-se as três
hipóteses fica sendo R = (Pa x µ2 + Pb x µ/2 + Pc x 1/4)/(Pa + Pb + Pc);
como Pa x µ2 + Pb x µ/2 + Pc x 1/4 = p4 x µ4 + p3q x µ2 + p2q2/4 = p2(p2µ
4 + pqµ2 + q2/4) = p2(pµ2 + q/2)2, a expressão para o risco de
recorrência simplifica imediatamente para R = [(pµ2 + q/2)/(pµ + q)]2,
expressão claramente da ordem de grandeza de [(q/2)/(q)]2 = 1/4.
Dois irmãos casam-se com duas irmãs. Do primeiro casal nasce uma criança
afetada por fenilcetonúria e do segundo uma criança afetada por
galactosemia. Os dois casais procuram um serviço de aconselhamento
genético. Que risco você daria para a futura prole deles?
O risco de fenilcetonúria na prole do primeiro casal é 1/4, pois já
tiveram uma criança afetada; como do casal formado por seus irmãos nasceu
uma criança com galactosemia (e portanto o risco de ocorrência de
galactosemia na prole do segundo casal é também 1/4), marido e mulher do
primeiro casal possuem, cada um, uma chance de 1/2 de ser heterozigoto
quanto ao gene da galactosemia e um risco de 1/4 x 1/4 = 1/16 de criança
afetada, pois com certeza os progenitores de cada um dos casais de irmão
são Ff x FF e Gg x GG, em que f e g são os genes não alelos que em
homozigose determinam cada uma das duas doenças. De igual maneira, uma
criança do segundo casal corre risco de 1/4 de apresentar galactosemia e
1/16 de apresentar fenilcetonúria. Para cada um dos casais, portanto, a
chance de criança afetada é 1 - (1-P1)x(1-P2) = 1 - 1 + P1 + P2 - P1 x P2
= P1 + P2 - P1xP2 = 1/4 + 1/16 - 1/64 = 19/64 = 0.296875 ou cerca de
30%.
Existem pelo menos duas formas não-alélicas de albinismo universal
recessivo (tirosinase-positivo e tirosinase negativo, com freqüências
32
respectivas de 1/15.000 e 1/30.000 entre negróides norte-americanos).
Qual a chance de uma criança de um casal de albinos não-consangüíneos
nascer igualmente afetada? E se o casal for consangüíneo? Se uma criança
desse casal nascer albina, qual o risco para uma outra criança? E se a
criança nascer normal?
A probabilidade de um albino universal recessivo ser do tipo tirosinasepositivo é P(tir+|alb) = P(alb,tir+) / [P(alb,tir+)+P(alb,tir-)] =
(1/15000) / (1/15000+1/30000) = 2/3; P(tir-|alb) = (1/30000) /
(1/15000+1/30000) = 1 - P(tir+|alb) = 1 - 2/3 = 1/3. Para nascer albina a
criança do casal, é preciso que o tipo de albinismo do homem e da mulher
afetados seja o mesmo, e a probabilidade associada a isso é P = (2/3)2 +
(1/3)2 = 4/9 + 1/9 = 5/9. Se o casal for consangüíneo, no entanto,
tratamos o albinismo do casal como sendo do mesmo tipo e o risco para
qualquer criança é estimado em 1 ou 100%. Se uma criança do casal nascer
afetada, é sinal de que o tipo de albinismo de seus pais é o mesmo, e o
risco para qualquer criança subseqüente fixa-se em 100%. Se a criança
nascer normal, é certo que os genitores são afetados por formas
diferentes, não-alélicas, de albinismo universal: o risco para qualquer
criança subseqüente fixa-se então em 0%.
A chance de um gene qualquer presente num indivíduo estar em uma prima em
primeiro grau é 1/8. Cerca de 1/l00 de todas as crianças que nascem de
casais não consangüíneos são afetadas por retardo mental. Cerca de 1/4
desses casos de retardo são condicionados por mecanismo hereditário
autossômico recessivo. Existem na espécie humana pelo menos l00 genes
situados em locos distintos que em homozigose determinam retardo. Supondo
que todos esses genes ocorram com freqüências aproximadamente iguais,
pergunta-se: Qual a chance de uma pessoa qualquer ser heterozigota quanto
a pelo menos um desses genes? Qual a chance de um filho de primos em
primeiro grau nascer afetado por retardo mental?
Como a freqüência global de retardo mental autossômico recessivo é da
ordem de 1/100 x 1/4 = 1/400 e existem pelo menos 100 locos que
independentemente determinam o defeito, a freqüência de um tipo qualquer
dentre esses 100 é da ordem de 1/40000, de onde se tira que a freqüência
média de um desses genes que em homozigose produz retardo é 1/200. A
freqüência populacional de heterozigotos quanto a esse gene é portanto
2pq = 2 x 199/200 x 1/200 = 1.99/200 = 0.00995 ≈ 0.01 = 1/100 = 2q. A
probabilidade de uma pessoa qualquer não ser heterozigota quanto a esse
gene é, portanto, 0.99005 ≈ 0.99; a probabilidade de não ser heterozigota
quanto a nenhum dos 100 possíveis genes é portanto (0.99)100 = 0.366; e
a de ser heterozigoto quanto a pelo menos um desses 100 genes é dada pela
quantidade complementar 1 - 0.366 = 0.634. Como um casal de primos tem em
média 1/8 dos genes por origem comum (o seu coeficiente de parentesco, r
= 2F vale 1/8), isso significa que uma estimativa grosseira do risco de
retardo autossômico recessivo para a prole de primos em primeiro grau é
dada por 0.634 x 1/8 x 1/4 =
0.0198; somando-se a essa cifra a de
0.0075 referente a retardo por outros mecanismos não influenciáveis pela
consangüinidade, chega-se a um risco global da ordem de 0.027 ou cerca de
3%.
Empregando as freqüências estimadas das duas formas não-alélicas de
albinismo
universal
recessivo
(tirosinase-positivo
e
tirosinase
negativo), respectivamente 1/15.000 e 1/30.000 entre negróides norteamericanos, qual a freqüência de albinos entre filhos de indivíduos nãoaparentados? E entre filhos de primos em primeiro grau? Qual o risco de
nascer afetada por albinismo uma criança cujo pai (normalmente
33
pigmentado) tem dois irmãos albinos e cuja mãe (também normal) é filha de
um homem afetado por albinismo tirosinase-negativo? Qual a chance de um
tio de um afetado por albinismo ser heterozigoto quanto ao gene que
determina a doença?
Entre filhos de indivíduos não-aparentados entre si, a freqüência de
albinismo é P(aa ou bb|ñcon) = q12 + q22. Portanto as freqüências dos
genes que determinam as duas variantes são q1 = √(q12) e q2 = √(q22).
Entre filhos de primos em primeiro grau as freqüências de afetados pelas
duas formas serão respectivamente q12 + p1q1F = q12 + q1(1-q1)/16 e q22
+ p2q2F = q22 + q2(1-q2)/16. Os valores numéricos dessas expressões, para
q12 = 1/15000 q22= 1/30000, obtidos do código BASIC anexo, são
p(1) = 0.00816
p(2) = 0.00577
nao-cons.
pr.pr.gr.
-------------------------------------alb.ty+
0.00007
0.00057
alb.ty0.00003
0.00039
-------------------------------------total
0.00010
0.00096
REM program filename albinism.bas
CLS : DEFDBL A-Z
paa1 = 1 / 15000:pbb1 = 1 / 30000
p(1) = SQR(paa1): p(2) = SQR(pbb1)
paa2 = paa1 + p(1) * (1 - p(1)) / 16:pbb2 = pbb1 + p(2) * (1 - p(2)) / 16
PRINT USING "p(1) = #.#####"; p(1):PRINT USING "p(2) = #.#####"; p(2)
PRINT "
nao-cons.
pr.pr.gr."
PRINT "--------------------------------------"
PRINT "alb.ty+
"; : PRINT USING "#.#####
"; paa1; paa2
PRINT "alb.ty"; : PRINT USING "#.#####
"; pbb1; pbb2
PRINT "--------------------------------------"
PRINT "total
"; : PRINT USING "#.#####
"; paa1 + pbb1; paa2 + pbb2
Quanto ao risco de nascer afetada por albinismo uma criança cujo pai
(normalmente pigmentado) tem dois irmãos albinos e cuja mãe (também
normal) é filha de um homem afetado por albinismo tirosinase-negativo,
ele é calculado da seguinte maneira: se o pai tem dois irmãos albinos a
chance de ele ser heterozigoto quanto ao gene do albinismo é P(het|nl) =
(1/2)/(1/4 + 1/2) = 2/3. Como a mãe é heterozigota certa quanto ao gene
do albinismo tirosinase-positivo, é preciso que o pai seja heterozigoto
(2/3) quanto ao gene dessa forma (probabilidade 1/3); portanto o risco de
albinismo para uma criança do casal é R = 1/3 x 2/3 x 1 x 1/4 = 1/18 =
0.0556 ou cerca de 5.5%.
Um tio de afetado por albinismo tem chance de 50% de possuir em
heterozigose o gene que certamente está presente em seu irmão ou irmã,
genitor do afetado.
Cerca de 1/100 de todas as crianças que nascem de casais nãoconsangüíneos são afetadas por retardo mental. Cerca de 1/4 desses casos
de retardo são condicionados por mecanismo hereditário autossômico
recessivo. Existem cerca de l00 genes (situados em locos distintos) que
em homozigose determinam retardo mental na espécie humana. Supondo que
todos esses genes ocorram com freqüências aproximadamente iguais, qual é
o valor do risco de retardo mental para a prole de casais de primos em
primeiro grau?
34
Como a freqüência global de retardo mental autossômico recessivo é da
ordem de 1/100 x 1/4 = 1/400 e existem pelo menos 100 locos que
independentemente determinam o defeito, a freqüência de um tipo qualquer
dentre esses 100 é da ordem de 1/40000 na população geral, de onde se
tira que a freqüência média de um desses genes que em homozigose produz
retardo é 1/200. Para cada um desses locos, a freqüência de afetados na
prole de primos em primeiro grau é q2 + q(1-q)/16 = 1/40000 +
(199/16)/40000 = 1/40000 + 12.4375/40000 = 13.4375/40000 = 0.000335938.
Como são no mínimo 100 locos, o risco de retardo recessivo na prole de
primos é 0.0335938 ou 3.36%. Somando-se a isso o risco referente a
retardo por outros mecanismos, 0.75%, chega-se à cifra global de 0.0413
ou cerca de 4%.
Que risco (para fenilcetonúria) você daria para a prole de um casal de
primos em primeiro grau se o casal já tiver tido uma criança afetada por
essa doença? E se o afetado fosse um tio comum dos consulentes? Se o
casal se separar e a prima contrair novas núpcias com um outro primo,
qual o valor desse risco para a sua prole? E se ela se casasse com pessoa
normal não-aparentada?
Se já existir uma criança afetada na prole, o risco para qualquer uma
seguinte fixa-se em 1/4 ou 25%. Se o afetado for um tio comum dos
consulentes, a chance de cada um dos genitores dos dois primos ser
heterozigoto é 2/3. O risco da doença na prole do casal é então estimado
em R1 = (2/3 x 1/2 x 1/2) x (2/3 x 1/2 x 1/2) = (1/3)2 x 1/4 = 1/36 =
0.02778 ou cerca de 3%. Se a prima se casar com outro primo o risco
continua o mesmo, pois o tio referido é irmão dos genitores do casal. Se
ela vier a se casar com pessoa não aparentada, ela continua com a chance
de 1/3 de ser heterozigota, mas a chance de heterozigose para o seu
parceiro cairá para 2pq ≈ 2q = 2/100 = 1/50, que é a freqüência
populacional de heterozigotos para o gene da fenilcetonúria. Assim sendo,
o risco para a prole desse casal fica igual a R2 = 1/3 x 1/50 x 1/4 =
1/600 = 0.0017 ou cerca de 0.2%, de modo que R1/R2 = 600/36 = 16.6 (ou
seja, o risco de doença na prole no caso de casamento com primo é cerca
de 16-17 vezes maior do que no caso de casamento com pessoa não
aparentada).
Que é coeficiente de endocruzamento F?
Coeficiente de endocruzamento F é a probilidade de homozigose por origem
comum (autozigose) quanto a um loco qualquer para a prole de um casal
consangüíneo.
Calcular o valor do coeficiente de endocruzamento F para os indivíduos
assinalados por ponto de interrogação nos três heredogramas abaixo:
35
Para a primeira das genealogias o valor de F é 1/4. O pai do casal de
irmãos (o avô da futura criança) pode ser AA, Aa ou aa com probabilidades
p2, 2pq e q2. Se ele for AA (que denominaremos ApAm apenas para
distinguir a origem paterna (p) ou materna (m) do alelo, a chance do
filho do casal de irmãos nascer AA por origem comum é P(AA,oc|avô=ApAm) =
P(ApAp)+P(AmAm) = (1/2)4 + (1/2)4 = 1/8; se o avô for Aa, a chance de a
criança nascer AA por origem comum é P(AA,oc|avô=Aa) = P(AA) = (1/2)4 =
1/16. Probabilidades idênticas são obtidas partindo-se da avó da futura
criança. Como as chances do avô ou da avó ser AA e Aa são p2 e 2pq
respectivamente, a chance final do neto nascer AA por origem comum é
P(AA,oc) = 2 x P(avô=ApAm) x P(AA,oc|avô=ApAm) + 2 x P(avô=Aa) x
P(AA,oc|avô=Aa) = 2 x p2x 1/8 + 2 x 2pq x 1/16 = p2/4 + pq/4 = p/4. Por
simetria, deduz-se que a probabilidade da criança nascer homozigota aa
por origem comum é P(aa,oc) = q/4. Portanto, a probabilidade da criança
nascer AA ou aa por origem comum, ou seja, a probabilidade de homozigose
por origem comum quanto ao loco (A,a), que é a definição do coeficiente
de endocruzamento, é F = P(AA,oc) + P(aa,oc) = P(oc) = p/4 + q/4 = 1/4.
Para a segunda genealogia o coeficiente de endocruzamento para a prole
assinalada é F = 4 x (1/2)6 + 4 x (1/2)4 = 1/16 + 1/4 = 1/4 (1 + 1/4) =
5/16 = 0.3125. Nesse caso, ou seja quando os ascendentes comuns do casal
de genitores da criança são também endocruzados (com um coeficiente de
endocruzamento F), a fórmula do coeficiente de endocruzamento pode ser
colocada sob a forma F' = 1/4 (1 + F).
Para a terceira genealogia, na qual os genitores da futura criança são ao
mesmo tempo primos em primeiro e em terceiro grau, F' = 1/16 + 1/64 =
5/64 = 0.078125 = 1/16 + 0.015625 ≈ 1/16.
Qual o risco de doença recessiva determinada por gene de freqüência
populacional q = 0.01 nessas proles? Qual o parentesco dos dois casais
consangüíneos do heredograma da direita?
Como a freqüência de indivíduos aa na prole de consangüíneos é dada por
P(aa|cons) = q2 + pqF = 0.0001 + 0.0099F, aplicando-se os valores de F
iguais respectivamente a 1/4, 5/16 e 5/64, obtemos sucessivamente 0.0026,
0.0032 e 0.0009. Na última genealogia os casais consangüíneos são primos
em primeiro grau e primos em primeiro e terceiro graus.
36
Que risco você daria para a prole de um casal de primos em primeiro grau
sem nenhum caso de doença na família?
Aplicando-se o método simplificado segundo o qual as freqüências globais
de afetados por doenças recessivas são 1% e 7% respectivamente na prole
de não-consangüíneos e consangüíneos:
doenças rec
qq doença
qq doença + RM
ñcons
1%
3%
4%
ppg
7%
9%
13%
-------------------------------------------------------dif
6%
6%
9%
Para proles com F qualquer o risco pode ser calculado através da fórmula
R = 1% + dif(drec) + 2% + [1% + dif(rm)] = 3% + (99F)% + [1% + (48F)%].
Considerando-se apenas defeitos físicos, a fórmula reduz-se a R1 = 3% +
(99F)%; incluindo-se também retardo mental, fica sendo R2 = 4% + (99F)% +
(48F)% = 4% + (147)%. A tabela abaixo mostra os valores desses riscos
para vários valores de F:
F
df
df+rm
----------------------------1/ 4
0.28
0.41
1/ 8
0.15
0.22
1/ 16
0.09
0.13
1/ 32
0.06
0.09
1/ 64
0.05
0.06
1/ 128
0.04
0.05
1/ 256
0.03
0.05
1/ 512
0.03
0.04
0
0.03
0.04
---------------------------A freqüência de determinada doença autossômica recessiva (genótipo aa) é
1/40000 = 0.000025 entre crianças nascidas de casais não-consangüíneos.
Sabendo-se que nessa população 99% dos casamentos ocorrem entre pessoas
não aparentadas entre si e o restante entre primos em primeiro grau,
pergunta-se:
a) quais as freqüências de indivíduos AA, Aa e aa entre filhos de casais
não-consangüíneos? e entre os filhos de primos em primeiro grau?
As freqüências de indivíduos AA, Aa e aa entre filhos de casais nãoconsangüíneos são respectivamente p2, 2pq e q2, onde p = P(A) é a
freqüência do gene A e q = P(a) = 1 - p a freqüência de seu alelo a. Como
q2 = 1/40000 = 0.000025, vem que q = √(q2) = 1/200 = 0.005 e p = 1-q =
199/200 = 0.995. Para esses valores de p e q, as freqüências dos
genótipos AA, Aa e aa são respectivamente d1 = P1(AA) = 39601/40000 =
0.990025, h1 = P1(Aa) = 398/40000 = 0.00995 ≈ 0.01 = 2p e r1 = P1(aa) =
1/40000 = 0.000025. As freqüências de indivíduos AA, Aa e aa entre filhos
de casais de primos em primeiro grau são respectivamente p2 + pqF = pF +
p2(1-F), 2pq-2pqF = 2pq(1-F) e q2 + pqF = qF + q2(1-F); para F = 1/16,
que é o coeficiente de endocruzamento para filhos de primos em primeiro
grau, p = 199/200 e q = 1/200, as freqüências dos genótipos AA, Aa e aa
são respectivamente d2 = P2(AA) = 39613.4/40000 = 0.99033594, h2 = P2(Aa)
= 373.1/40000 = 0.00932812 e r2 = P2(aa) = 13.4/40000 = 0.00033594.
37
b) qual a freqüência da doença ao nascimento, no conjunto de todas as
crianças que nascem na população?
Basta ponderarmos r1 e r2 pelas freqüências populacionais de casamentos
não-consangüíneos
e
entre
primos
em
primeiro
grau,
que
são
respectivamente 0.99 e 0.01. Obtemos então d3 = P3(aa) = 0.99 x 0.000025
+ 0.01 x 0.00033594 = 0.00002475 + 0.0000033594 = 0.000028.
c) é correto afirmar-se que 0.000025
nascimento, na população geral? por quê?
é
a
freqüência
da
doença
ao
Sim, porque 28x10-6 é um valor de mesma ordem de grandeza que 25x10-6:
d3/d1 = 28.11/25 = 1.12, com erro absoluto de 3 x 10-6.
d) quantas vezes é mais provável nascer um afetado por essa doença
respectivamente na prole de casais de tio(a)-sobrinha(o), meio-irmãos,
primos duplos em primeiro grau e primos simples em primeiro grau, em
relação à prole de pessoas não-aparentadas entre si?
A resposta é obtida aplicando-se os valores de F, p e q na fórmula (que
podemos chamar de risco relativo ou RR): RR = (q2 + Fpq)/q2 = 1 + Fp/q.
Para filhos de casais de primos, F = 1/16 e RR = 1 + 199/16 = 13.4375. A
prole de todos os outros casamentos mencionados possui um coeficiente de
endocruzamento F = 1/8, de modo que agora RR = 1 + 199/8 = 25.875.
e) sabendo-se que o número médio de filhos/afetado é 75% do de indivíduos
normais da mesma população, qual a taxa de eliminação de afetados aa por
geração? g) qual a taxa de eliminação de genes a por geração? h) qual a
taxa de mutação µ do gene a [µ = P(A->a)/geração]?
O número médio de filhos por afetado dividido pelo número médio de filhos
por controle não-afetado constitui uma estimativa boa do valor adaptativo
da doença. Portanto, W = 1-s = 3/4 e s = 1/4. Dos q2 = 1/40000 indivíduos
afetados que aparecem por geração, sq2 = 1/160000 são eliminados, de modo
que esta é a taxa de eliminação de indivíduos aa por geração. A taxa de
eliminação de genes a por geração tem valor idêntico, pois cada vez que
está sendo eliminado 1 afetado homozigoto dentre 160000 indivíduos estão
sendo eliminados 2 genes a dentre 320000 genes. Portanto sq2 = 2/320000 =
1/160000 representa também a taxa de eliminação de genes a por geração.
Admitindo-se que a população se encontra em estado de equilíbrio, como
deve estar, a quantidade de genes eliminados por geração deve ser reposta
mais ou menos exatamente por igual quantidade de genes recém-introduzidos
na população por geração. Portanto, a taxa de mutação do gene a,
entendida como a probabilidade, por geração, de um gene A se transformar
em a [µ = P(A->a)/geração], é também dada por µ = sq2 = 2/320000 =
1/160000.
Numa população A, o coeficiente médio de endocruzamento é zero, enquanto
numa outra população B o coeficiente médio de endocruzamento é F = 0.3.
Uma determinada doença autossômica recessiva ocorre com freqüência de
1/10000 na população A. Sabendo-se que em ambas as populações os números
médios de filhos de afetados e não-afetados são respectivamente 1.40 e
1.75, pergunta-se:
a) qual o coeficiente de seleção (s = 1-W) da doença?
O coeficiente de seleção da doença é obtido de s = 1 - W = 1 - 1.40/1.75
= 1 - 0.8 = 0.2.
38
b) qual a taxa de mutação do gene que determina a doença?
A taxa de mutação do gene, que para genes recessivos é dada por µ = s.x,
onde x é a freqüência de afetados, é obtida imediatamente de µ = 0.2 x
1/10000 = 2 x 10-6, utilizando-se a freqüência conhecida de afetados,
explicitada acima para a população A.
c) qual a freqüência de afetados na população B?
Como na população B o coeficiente de seleção é o mesmo da população A e
como se trata do mesmo gene em ambas as populações, é óbvio que a taxa de
mutação é a mesma. Deduzimos portanto que a freqüência de afetados na
população 2 só pode ser 1/10000.
d) qual a freqüência do gene na população A?
A freqüência do gene recessivo na população A, que se encontra em regime
de pan-mixia, é qA = √(1/10000) = 1/100 = 0.01.
e) qual a freqüência do gene na população B?
Na população B a freqüência de afetados não é dada por qB2 = 1/10000, uma
vez que essa população apresenta coeficiente médio de endocruzamento F =
0.3, e sim por qB2 + qB(1-qB)F = qB2 - qB2F + qBF = qB2(1-F) + qBF = 0.7
qB2 + 0.3 qB = 1/10000. Resolvendo-se a equação quadrática 7000 qB2 +
3000 qB - 1 = 0 e desprezando-se a raiz negativa, obtemos qB = [√
(9028000)-3000]/14000 = 0.000333074 ≈ 1/3002.
f) interprete o porquê da diferença, se houver.
Na população B a freqüência do gene recessivo é 30 vezes menor que a
observada na população A. Isso ocorreu porque a endogamia favorece o
aparecimento de homozigotos afetados, de início provocando uma elevada
eliminação deles; como isso por sua vez provoca uma diminuição da
freqüência gênica, a eliminação dos afetados vai se atenuando com o
passar das gerações até atingir exatamente os mesmos níveis préexistentes, uma vez que o equilíbrio depende das forças antagônicas de
mutação e de seleção. A freqüência gênica, que era qA em pan-mixia, aos
poucos reduz-se a qB na vigência de endogamia.
g) o que você conclui sobre a eficácia de leis ou costumes que proíbam ou
limitem os casamentos consangüíneos, ao nível populacional?
Com ou sem endogamia a freqüência de qualquer doença recessiva será a
mesma, de modo que leis que limitem os casamentos consangüíneos não fazem
o menor sentido no âmbito populacional. Obviamente ao nível familiar a
história é outra e existem argumentos (que veremos oportunamente) que
desaconselham uniões consangüíneas.
DOENÇAS CONDICIONADAS
DOMINANTE
POR
MECANISMO
MONOGÊNICO:
HERANÇA
AUTOSSÔMICA
O valor da taxa de penetrância do gene R do retinoblastoma é K = 0.8; o
valor adaptativo dos afetados foi estimado em cerca de 0.6. Enquanto o
genótipo de todos os afetados com tumor bilateral é Rr, apenas 20% dos
39
casos unilaterais são produzidos pelo mesmo gene. Um casal normal tem um
filho afetado pelo tumor. Pergunta-se:
a) qual o valor adaptativo médio W dos heterozigotos Rr?
Se W' = 0.6 é o valor adaptativo dos afetados e a penetrância do gene
dominante que o determina é K = 0.8, o valor adaptativo W de todos os
heterozigotos Rr é W = W'.K + 1.(1-K) = 0.6 x 0.8 + 1 x 0.2 = 0.68.
b) Qual seria o valor de W se todos os afetados morressem sem deixar
descendência?
Se todos os afetados morressem sem deixar descendência, o valor
adaptativo dos afetados seria W' = 0 e o valor adaptativo médio dos
heterozigotos reduzir-se-ia a W = 1-K e s = 1-W tomaria o valor K.
Conclui-se portanto que se o gene fosse letal toda vez que penetrasse, o
coeficiente de seleção dos heterozigotos tomaria exatamente o valor da
taxa de penetrância K.
c) qual a chance (valor literal) de uma pessoa qualquer, normal, ser
heterozigota quanto ao gene R, supondo-se que exista informação sobre a
normalidade de todos os ascendentes diretos do indivíduo até 7 gerações
atrás? essa informação já é suficiente para se rotular o caso de uma
criança afetada como isolado?
A probabilidade de uma pessoa qualquer ser heterozigota Rr normal é dada
por P(het,nl) = 2µ(1-K)/K. Essa fórmula é deduzida somando-se os termos 2
µ(1-K), 2µ(1-K)2, 2µ(1-K)3, 2µ(1-K)4, ... . Como 1-K = 0.2, a soma de 2µ
(1-K)i, de i = 1 a 8 (até sete gerações atrás) é 2µ x 0.2499968, que não
difere em ordem de grandeza de 2µ x 0.25, valor exato dado pela fórmula 2
µ(1-K)/K. Portanto, a informação sobre a normalidade dos ascendentes
diretos durante sete gerações permite-nos tratar o caso como isolado. É
possível obter-se a fórmula P(het,nl) = 2µ(1-K)/K aplicando-se o
raciocínio seguinte: como um indivíduo heterozigoto normal só pode sê-lo
ou por haver recebido o gene (com probabilidade 1/2) que não penetrou
(com probabilidade 1-K) de um progenitor também heterozigoto (pai ou mãe)
ou por ser o resultado de uma mutação nova (que ocorre com probabilidade
2µ por poder ter se originado no cromossomo paterno ou no materno),
podemos
escrever
a
equação
de
recorrência
Pt+1(het,nl)
=
2.Pt(het,nl).1/2.(1-K) + 2µ(1-K). Fazendo-se Pt+1(het,nl) = Pt(het,nl) =
P(het,nl), obtém-se imediatamente a fórmula P(het,nl) = 2µ(1-K)/K.
d) e se se tratar de uma pessoa adotada, sem nenhuma informação sobre
seus ascendentes diretos?
Nessa situação, na fórmula de recorrência acima teremos ainda que
considerar a possibilidade de o indivíduo heterozigoto normal haver
recebido o gene de um progenitor afetado, que se reproduziu com
probabilidade W' (valor adaptativo dos afetados) e transmitiu o gene nãopenetrante
ao
filho:
Pt+1(het,nl)
=
2.Pt(het,nl).1/2.(1-K)
+
2.Pt(het,af).W'.1/2.(1-K) + 2µ(1-K). Retirando-se os subscritos (na
hipótese de equilíbrio) e fazendo-se P(het,nl)/P(het,af)=(1-K)/K, obtemos
sucessivamente P(het,nl) = 2.Pt(het,nl).1/2.(1-K) + 2.Pt(het,nl).W'.1/2.K
+ 2µ(1-K) , P(het,nl).K.(1-W') = 2µ(1-K) e, finalmente, P(het,nl) = 2µ(1K)/Ks' = 2µ(1-K)/s, pois W = 1-s = W'K + (1-K) = (1-s')K + 1-K e portanto
Ks' = s.
40
e) qual o valor dessa chance para um indivíduo cujo filho é afetado pela
forma bilateral? e se a criança tiver tido a forma unilateral?
A chance de um caso isolado qualquer ser herdado é 1-K. De fato, sendo A
e B os progenitores de um afetado isolado, vem que (método de Bayes):
A e B homoz.
A ou B het.
Prob. a priori
1-4µ(1-K)/K ≈ 1
4µ(1-K)/K
Prob. cond. (filho af.)
2µK
K/2
Prob. conjuntas
P1 = 2µK
P2 = 2µ(1-K)
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(A,B hom|f af)
P(A,B het|f af)
= P1/(P1+P2) = K
= P2/(P1+P2) = 1-K
Portanto, a chance do indivíduo A ser heterozigoto é agora P(het,nl) =
(1-K)/2. Se a criança tiver a forma unilateral do tumor, com
probabilidade de 20% = 1/5 de ser produzido pelo mesmo gene que produz o
retinoblastoma bilateral, a chance acima reduz-se agora a P(het,nl) = (1K)/10.
f) e se existirem dois filhos afetados pela forma bilateral? e se um
tiver a forma bilateral e o outro a forma unilateral? e se os dois
tiverem tumor unilateral?
Nessa situação tem-se certeza de que o gene foi herdado (ou seja, está
presente com certeza num dos dois progenitores, A ou B) e a probabilidade
de A (da mesma maneira que B) ser heterozigoto é agora 1/2.
g) no caso de apenas uma criança afetada, qual o risco para uma nova
criança que o casal venha a ter, no caso de tratar-se de tumor bilateral?
e se o tumor for unilateral?
No caso de tumor bilateral, o risco é dado por R = K(1-K)/2, expressão
que fornece o valor 0.08 ou 8% para uma taxa de penetrância K = 0.8. No
caso de tratar-se de retinoblastoma unilateral, o risco R reduz-se a 1/5
dessa quantidade ou seja cerca de 0.016 ou 1.6%.
h) e se o afetado tiver um irmão normal? e se existirem n irmãos normais?
Para resolvermos esse problema, basta adicionarmos mais uma probabilidade
condicional (de ocorrência de n irmãos normais sob as hipóteses {A e B
homoz.} e {A ou B het.}:
A e B homoz.
A ou B het.
Prob. a priori
1-4µ(1-K)/K ≈ 1
4µ(1-K)/K
Prob. cond. 1 (filho af.)
2µK
K/2
Prob. cond. 2 (n fil. nl.)
1n = 1
[1/2 + (1-K)/2]n = [(2-K)/2]n
Prob. conjuntas
P1 = 2µK
P2 = 2µ(1-K).[(2-K)/2]n
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(A,B hom|1 af,n nl) P(A,B het|1 af,n nl)
= P1/(P1+P2)
= P2/(P1+P2)
= (1-K).[(2-K)/2]n /
= K /
{K+(1-K).[(2-K)/2]n}
{K+(1-K).[(2-K)/2]n}
41
Como era de se esperar, a fórmula para P(A,B het) reduz-se a (1-K) se n =
0. Para n = 1 a fórmula para R reduz-se a R = K.(1-K).[(2-K)/2] /2{K+(1K).[(2-K)/2]}. Para K = 0.8 o valor de R é então 0.052 .
i) que tipo de informação sobre risco você poderia dar caso o valor da
taxa de penetrância do gene do retinoblastoma não fosse conhecido?
Poderia ser dito que, apesar do valor da taxa de penetrância não ser
conhecido, é possível calcular o risco máximo de repetição da doença. No
caso de se tratar de afetado isolado sem irmãos esse risco máximo é de
12.5%, que corresponde a um valor intermediário (K = 0.5) da taxa de
penetrância. Como geralmente os valores da taxa de penetrância são altos,
esse valor constitui na prática geralmente uma superestimativa do risco
real.
Um casal normal tem uma criança afetada por retinoblastoma. O casamento
se desfaz e o pai contrai novas núpcias com uma mulher também normal nãoaparentada. Pergunta-se:
a) qual a chance de que uma criança que o casal venha a ter apresente
retinoblastoma, no caso de a criança do casamento anterior apresentar a
forma bilateral?
O risco agora é dado por R = K(1-K)/4 em vez de R = K(1-K)/2, reduzindose portanto a cerca de 0.04 ou 4%.
b) e se o tumor for unilateral?
Se o tumor for unilateral a fórmula reduz-se a R = 1/5 . K(1-K)/4 = K(14)/20 = 0.008 ou 0.8%, quantidade desprezível inferior a 1%.
c) e se do primeiro casamento tivessem nascido duas crianças afetadas?
Nesse caso o homem tem uma chance de 1/2 de ser o heterozigoto não
penetrante do par original. O risco de criança afetada em sua prole
eleva-se então para R = 1/2 . 1/2 . K = 0.2 ou 20%.
Um homem é afetado pelo retinoblastoma. Pergunta-se:
a) qual o risco de ocorrência de retinoblastoma em sua prole, no caso de
tratar-se da forma bilateral do tumor?
No caso de tratar-se da forma bilateral e o propósito não tiver ainda
filhos, o risco de retinoblastoma em sua prole é estimado em R = K/2 =
0.4 ou 40%, pois todos os casos de retinoblastoma bilateral são
determinados por um gene autossômico dominante com taxa de penetrância K
= 0.8.
b) e se o tumor tiver sido unilateral?
No caso de tumor unilateral o risco reduz-se a 1/5 do acima, pois
que a criança do propósito nasça afetada é preciso que o homem
heterozigoto, que transmita o gene, dado que é heterozigoto, e que o
penetre, dado que foi transmitido: R = 1/5 x 1/2 x K = K/10 = 0.08 ou
para
seja
gene
8%.
c) e se o homem já tiver uma criança normal?
42
Se já existir uma criança normal, isso pode ter acontecido de duas
maneiras diferentes: a) o homem é um homozigoto rr com probabilidade
igual a 80% e transmitiu a seu filho o gene r com probabilidade 1, dado
que é homozigoto rr: a probabilidade conjunta favorecendo a ocorrência
dessa primeira hipótese toma portanto o valor P1 = 0.8 x 1 = 0.8; b) o
homem é um heterozigoto Rr com probabilidade igual a 20% e seu filho é
normal ou porque herdou o gene r de seu pai com probabilidade condicional
1/2 ou porque herdou o gene R e este não penetrou, evento com
probabilidade
condicional
(1-K)/2:
a
probabilidade
conjunta
P2
favorecendo essa segunda hipótese toma portanto o valor P2 = 0.2 x (2K)/2 = 0.12. A probabilidade a posteriori (final) de que o homem é
heterozigoto toma portanto o valor P(het|filho nl) = P2/(P1+P2) =
0.12/0.92 = 3/23 = 0.1304 ou cerca de 13%. Acabamos de constatar portanto
que a ocorrência de uma criança normal na sua prole diminui a
probabilidade a priori de heterozigose de 20 para 13%. O risco de afecção
para uma futura criança que esse homem venha a ter fica sendo então R =
3/23 x 1/2 x 4/5 = 12/230 = 0.052 ou cerca de 5%.
d) e se essa primeira criança também for afetada?
Nesse caso fica demonstrado que o homem é na verdade um heterozigoto Rr.
Novo aconselhamento se impõe e o risco para qualquer criança subseqüente
fixa-se em K/2 = 0.4 ou 40%.
DOENÇAS CONDICIONADAS POR MECANISMO MONOGÊNICO: MECANISMO LIGADO AO X
Num heredograma, existem dois irmãos (um homem e uma mulher) afetados por
uma doença que pode ser produzida por mecanismo autossômico dominante ou
ligado ao X dominante. A mãe dos afetados é também portadora da doença. O
homem afetado tem cinco crianças: um menino normal e quatro meninas
afetadas. A mulher afetada tem duas crianças: um menino afetado e uma
menina normal. Qual dos dois mecanismos explica com maior probabilidade a
ocorrência dos afetados nessa família? Por quê?
A prole da mulher afetada não indica com probabilidade maior um dos dois
mecanismos, uma vez que o ocorrido pode acontecer perfeitamente sob ambas
as hipóteses. Já a prole do homem afetado indica com probabilidade muito
grande tratar-se de mecanismo ligado ao X dominante. De fato, enquanto a
combinação de sexos nos afetados e normais poder ocorrer por pura chance
na hipótese autossômica dominante, com probabilidade (1/2).(1/2)4 =
(1/2)5 = 1/32, na hipótese de mecanismo ligado ao X dominante todos os
meninos têm que ser normais enquanto todas as meninas têm que ser
afetadas: a probabilidade associada ao evento condicional é portanto
1.(1)4 = 15 = 1. Portanto, dada a configuração do heredograma, é 32 vezes
mais provável tratar-se de defeito dominante ligado ao X do que
autossômico. Normalizando-se as probabilidades conjuntas 1/32 e 1,
obtemos imediatamente P(ad) = 1/33 ≈3% e P(xd) = 32/33 ≈ 97%.
A distrofia muscular progressiva tipo Duchenne é uma doença produzida por
um gene letal recessivo ligado ao cromossomo X. Seja µ a taxa de mutação
desse gene,
a) qual a probabilidade de que uma mulher qualquer seja heterozigota
quanto a esse gene?
43
Essa probabilidade é tirada da equação de recorrência Pt+1(het) =
Pt(het)/2 + 2µ. Em equilíbrio, Pt+1(het) = Pt(het) = P(het) e a equação
acima reduz-se a P(het) = P(het)/2 + 2µ, de onde se tira que P(het) = 4µ
b) qual a freqüência, ao nascer, de meninos afetados pela distrofia
muscular progressiva tipo Duchenne?
Essa probabilidade é tirada, agora, da equação de recorrência Pt+1(afe) =
Pt(het)/2 + µ. Em equilíbrio, Pt+1(het) = Pt(het) = P(het) e Pt+1(afe) =
Pt(afe) = P(afe) e a equação acima reduz-se a P(afe) = P(het)/2 + µ, de
onde se tira que P(afe) = P(het)/2 + µ = 2µ + µ = 3µ.
c) qual a chance de uma heterozigota quanto ao gene da DMD sê-lo por
mutação nova?
Como P(het) = 4µ = P(het)/2 + 2µ = 2µ + 2µ, concluímos imediatamente que
do total de heterozigotas (4µ), metade (2µ) o são por haverem herdado o
gene (de uma mãe que também era heterozigota) e metade (2µ) por mutação
nova ocorrido num ou noutro cromossomo X que recebeu de seus genitores.
Portanto, P(her|het) = P(het,her) / [P(het,her) + P(het,mut)] =
P(het,her)/P(het) = 2µ/(2µ + 2µ) = 1/2 e P(mut|het) = 1 - P(her|het) =
1/2.
d) qual a chance de uma irmã dessa mulher ser também heterozigota?
Dado que a propósita inicial é heterozigota, a chance de sua mãe sê-lo é
1/2, como visto acima. A chance de a irmã da mulher ser heterozigota é
portanto 1/2 x 1/2 = 1/4.
e) e de sua mãe?
1/2, como já visto nos itens anteriores.
f) qual a chance de um afetado isolado sê-lo por mutação nova?
Como já visto acima, P(afe) = P(het)/2 + µ = 2µ + µ = 3µ. Portanto, do
total de afetados (3µ), uma proporção 2µ herdou o gene, enquanto que na
proporção restante µ a doença foi produzida por mutação nova ocorrida no
cromossomo X recebido da mãe. Logo, P(her|afe) = 2µ/(2µ + µ) = 2µ/3µ =
2/3 e P(mut|afe) = µ/(2µ + µ) = µ/3µ = 1/3.
No caso da hemofilia clássica (deficiência do fator VIII) ou da distrofia
muscular progressiva tipo Becker, o valor adaptativo dos afetados foi
estimado em cerca de 70%. Responda às perguntas a) a f) para esse caso.
a) qual a probabilidade de que uma mulher qualquer seja heterozigota
quanto aos genes que produzem essas doenças?
Essa probabilidade é tirada das equações de recorrência Pt+1(het) =
Pt(het)/2 + 2µ + Pt(afe).W e Pt+1(afe) = Pt(het)/2 + µ. Na primeira, W é
o valor adaptativo dos afetados (probabilidade de sucesso reprodutivo dos
afetados, em relação ao de controles normais), que agora é diferente de
zero (como acontecia no caso da distrofia de Duchenne). Para obtermos a
expressão P(het), que agora será uma função da taxa de mutação e do
coeficiente de seleção, formamos um sistema de duas equações a duas
44
incógnitas [P(het) e P(afe)] utilizando as formas sob hipótese de
equilíbrio, P(het)/2 = 2µ + P(afe).W e P(afe) = P(het)/2 + µ. Dessas duas
equações vem que P(het)/2 = 2µ + P(afe).W = P(afe) - µ e, finalmente,
P(afe).(1-W) = P(afe).s = 3µ, donde tiramos que P(afe) = 3µ/s.
Substituindo esse valor na expressão P(afe) = P(het)/2 + µ obtemos
P(het)/2 =
3µ/s - µ = µ(3-s)/s e P(het) = 2µ(3-s)/s. Note-se que as
fórmulas recém-deduzidas, P(het) = 2µ(3-s)/s e P(afe) = 3µ/s, aplicam-se
mesmo no caso s = 1, quando se reduzem respectivamente a P(het) = 2µ(31)/1 = 4µ e a P(afe) = 3µ/1 = 3µ. A resposta ao quesito é portanto P(het)
= 2µ(3-s)/s, que se reduz a P(het) = 2µ(3-0.3)/0.3 = 18µ quando W = 1-s =
0.7, como nos casos da hemofilia A e da distrofia muscular de Becker.
b) qual a freqüência, ao nascer, de meninos afetados pela distrofia
muscular progressiva tipo Becker (DMB)?
Essa probabilidade já foi deduzida no item anterior, tomando valor
literal P(afe) = 3µ/s. No caso da DMB, W = 1-s = 0.7 e a fórmula reduz-se
a P(afe) = 3µ/s = 3µ/0.3 = 10µ.
c) qual a chance de uma heterozigota quanto ao gene da DMB sê-lo por
mutação nova?
Como P(het) = 18µ = P(het)/2 + 2µ = 16µ + 2µ, concluímos imediatamente
que do total de heterozigotas (18µ), uma proporção 16µ herda o gene (de
uma mãe que também era heterozigota) e uma proporção 2µ possui o gene por
haver ocorrido mutação nova num ou noutro cromossomo X que recebeu de
seus genitores. Portanto, P(her|het) = 16µ/(16µ + 2µ) = 8/9 e P(mut|het)
= 1 - P(her|het) = 1/9. No caso genérico de coeficiente de seleção
qualquer essas expressões reduzem-se respectivamente a P(her|het) = (32s)/(3-s) e P(mut|het) = s/(3-s). Note-se que realmente essas expressões
reduzem-se a P(her|het) = (3-2s)/(3-s) = (3-0.6)/(3-0.3) = 2.4/2.7 = 8/9
e P(mut|het) = s/(3-s) = 0.3/(3-0.3) = 0.3/2.7 = 1/9 quando W = 1-s =
0.7. Além disso, as fórmulas são válidas para o caso extremo de genes
letais (s=1), pois para s=1 reduzem-se respectivamente a P(her|het) = (32s)/(3-s) = (3-2)/(3-1) = 1/2 e P(mut|het) = s/(3-s) = 1/(3-1) = 1/2.
d) qual a chance de uma irmã dessa mulher ser também heterozigota?
Dado que a propósita inicial é heterozigota, a chance de sua mãe sê-lo é
8/9, como visto acima. A chance de a irmã da mulher ser heterozigota é
portanto 8/9 x 1/2 = 4/9.
e) e de sua mãe?
8/9, como já visto nos itens anteriores.
f) qual a chance de um afetado isolado sê-lo por mutação nova?
Como já visto acima, P(afe) = P(het)/2 + µ = 9µ + µ = 10µ. Portanto, do
total de afetados (10µ), uma proporção 9µ herdou o gene, enquanto que na
proporção restante µ a doença foi produzida por mutação nova ocorrida no
cromossomo X recebido da mãe. Logo, P(her|afe) = 9µ/(9µ + µ) = 9µ/10µ =
9/10 e P(mut|afe) = µ/(9µ + µ) = µ/10µ = 1/10. No caso genérico de
coeficiente
de
seleção
qualquer
essas
expressões
reduzem-se
45
respectivamente a P(her|afe) = (3-s)/3 e P(mut|afe) = s/3. Note-se que
realmente essas expressões reduzem-se a P(her|afe) = (3-s)/3 = (3-0.3)/3
= 2.7/3 = 9/10 e P(mut|afe) = s/3 = 0.3/3 = 1/10 quando W = 1-s = 0.7.
Além disso, as fórmulas são válidas para o caso extremo de genes letais
(s=1), pois para s=1 reduzem-se respectivamente a P(her|afe) = (3-s)/3 =
(3-1)/3 = 2/3 e P(mut|afe) = s/3 = 1/3.
A penetrância do gene da síndrome de Martin-Bell entre crianças de
mulheres normais portadoras do gene foi estimada em 80% para indivíduos
hemizigotos quanto ao gene e em 35% para heterozigotas. Uma mulher normal
tem um irmão e um filho afetados pela síndrome.
Qual o risco de que uma criança qualquer que venha a ter seja novamente
afetada?
Como a mãe é uma heterozigota certa quanto à pre-mutação (X'X) e o pai
normal (XY), os genótipos possíveis na prole, cada um ocorrendo com
probabilidade de 0.25 ou 1/4, são XY, X'Y, XX e X'X. Como as taxas de
penetrância são K(X'Y) = 0.80 e K(X'X) = 0.35 para hemizigotos e
heterozigotas filhos de mulher portadora da pré-mutação, o risco de
afecção na prole dessa mulher é R = P(X'Y,afe) + P(X'X,afe) =
P(X'Y).K(X'Y) + P(X'X).K(X'X) = 0.25 x 0.80 + 0.25 x 0.35 = 1.15/4 =
0.2875 ou cerca de 29%.
Para crianças oriundas de mulheres afetadas, os valores da penetrância
sobem para 100 e 50%, respectivamente para meninos e meninas. Qual o
risco de criança afetada na prole de tais mulheres?
Como a mãe (afetada) é uma heterozigota certa quanto à mutação (X"X) e o
pai é normal (XY), os genótipos possíveis na prole, cada um ocorrendo com
probabilidade de 0.25 ou 1/4, são XY, X"Y, XX e X"X. Como as taxas de
penetrância são K(X"Y) = 1 e K(X"X) = 0.5 para hemizigotos e
heterozigotas filhos de mulher portadora da mutação completa, o risco de
afecção na prole dessa mulher é R = P(X"Y,afe) + P(X"X,afe) =
P(X"Y).K(X"Y) + P(X"X).K(X"X) = 0.25 x 1.00 + 0.25 x 0.50 = 0.375 ou
37.5%.
Sabendo-se que o valor adaptativo de afetados por hemofilia é da ordem de
w = 7/10, qual o risco de repetição da doença numa irmandade com um
afetado e um menino e uma menina normais? Calcule esse risco nas
hipóteses alternativas de presença e ausência de informação sobre a
normalidade de ascendentes e colaterais do afetado.
Na hipótese de presença de informação sobre a normalidade de ascendentes
e colaterais do afetado, as probabilidades finais favorecendo as
hipóteses de mãe homozigota normal e heterozigota, dado que existem 1
filho afetado, 1 filho normal e 1 filha normal, são obtidas aplicando-se
o método de Bayes, partindo-se de uma probabilidade a priori P(het) = 4µ
favorecendo a hipótese de heterozigose para a mãe:
Prob.
Prob.
Prob.
Prob.
Prob.
a priori
cond. 1 (filho af.)
cond. 2 (filho nl.)
cond. 3 (filha nl.)
conjuntas
mãe homoz.
1-4µ ≈ 1
µ
1
1
P1 = µ
mãe heter.
4µ
1/2
1/2
1
P2 = µ
46
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(mãe hom|cond)
P(mãe het|cond)
= P1/(P1+P2) = 1/2
= P2/(P1+P2) = 1/2
O risco para uma próxima criança é evidentemente dado por R = P(mãe
het|cond).1/4 = 1/2 x 1/4 = 1/8 = 0.125 ou 12.5%.
Na hipótese de ausência de informação sobre a normalidade de ascendentes
e colaterais do afetado, as probabilidades finais favorecendo as
hipóteses de mãe homozigota normal e heterozigota, dado que existem 1
filho afetado, 1 filho normal e 1 filha normal, são obtidas aplicando-se
o método de Bayes exatamente como imediatamente acima, partindo-se no
entanto agora de uma probabilidade a priori P(het) = 18µ favorecendo a
hipótese de heterozigose para a mãe:
mãe homoz.
mãe heter.
Prob. a priori
1-18µ ≈ 1
18µ
Prob. cond. 1 (filho af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (filho nl.)
1
1/2
Prob. cond. 3 (filha nl.)
1
1
Prob. conjuntas
P1 = µ
P2 = 9µ/2
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(mãe hom|cond)
P(mãe het|cond)
= P1/(P1+P2) = 2/11 = P2/(P1+P2) = 9/11
O risco para uma próxima criança é evidentemente dado por R = P(mãe
het|cond).1/4 = 9/11 x 1/4 = 9/44 = 0.2045 ou pouco mais de 20%.
Um indivíduo hemofílico casa-se com sua sobrinha (filha de uma irmã do
afetado). Sabendo-se que o valor adaptativo da hemofilia é w = 0,7,
responda às perguntas seguintes nas hipóteses alternativas de presença e
ausência de informação sobre a normalidade de ascendentes e colaterais do
afetado:
Quais as chances de que a doença no afetado resulte de uma mutação nova?
P(mut|afe) = 1/3 e P(mut|afe) = 1/10, respectivamente nas hipóteses de
presença ou ausência de informações sobre a normalidade dos ascendentes e
colaterais do afetado.
Quais as chances de que a mãe do afetado seja heterozigota quanto ao gene
da hemofilia?
P(het|cça afe) = 2/3 e P(het|cça afe) = 9/10, respectivamente nas
hipóteses de presença ou ausência de informações sobre a normalidade dos
ascendentes e colaterais do afetado. Obviamente essas também são as
chances de que a doença no afetado resulte de gene transmitido: por isso
são exatamente complementares às cifras do quesito anterior.
Quais as probabilidades (nas duas hipóteses do enunciado) de
sobrinha do afetado seja heterozigota quanto a esse mesmo gene?
que
a
47
Essas probabilidades são dadas respectivamente por P(het|cça afe).1/2.1/2
= 2/3 x 1/4 = 1/6 e P(het|cça afe).1/2.1/2 = 9/10 x 1/4 = 9/40 = 0.225 ou
22.5%.
Qual é a probabilidade de que um menino que venham a ter seja afetado
pela doença? Qual é o risco de que uma menina que venham a ter nasça
afetada? Qual é o risco de que uma criança que venham a ter nasça afetada
por hemofilia?
As chances de menino afetado, menina afetada ou criança afetada são
iguais, tomando o valor 1/6 x 1/2 = 1/12 = 0.083 e 9/40 x 1/2 = 9/80 =
0.1125 respectivamente nas duas situações do enunciado.
Um casal tem três meninos e duas meninas. Dois deles (os mais velhos) são
normais e o mais jovem é afetado por distrofia muscular progressiva de
Duchenne (DMD). É realizada uma dosagem das enzimas séricas CK (creatinoquinase) e PK (piruvato-quinase) na mãe dos três meninos. Sabendo-se que
estas duas enzimas encontram-se elevadas em 80% das heterozigotas certas
quanto ao gene da DMD e em 5% de mulheres homozigotas normais, perguntase:
Qual é a probabilidade de que a mãe seja heterozigota se suas enzimas
tiverem níveis normais? E se as enzimas tiverem níveis elevados?
Na hipótese de níveis enzimáticos normais, as probabilidades finais
favorecendo as hipóteses de mãe homozigota normal e heterozigota, dado
que existem 1 filho afetado, 2 filhos normais e 2 filhas normais, são
obtidas aplicando-se o método de Bayes, partindo-se de uma probabilidade
a priori P(het) = 4µ favorecendo a hipótese de heterozigose para a mãe:
mãe homoz.
mãe heter.
Prob. a priori
1-4µ ≈ 1
4µ
Prob. cond. 1 (filho af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (2 filho nls.) 12 = 1
(1/2)2
Prob. cond. 3 (2 filha nls.) 12 = 1
12 = 1
Prob. cond. 4 (enz. nls.) 95/100 = 19/20
1/3
Prob. conjuntas
P1 = 19µ/20
P2 = µ/6
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(mãe hom|cond)
P(mãe het|cond)
= P1/(P1+P2) = 0.851
= P2/(P1+P2) = 0.149
Na hipótese de níveis enzimáticos elevados, as probabilidades finais
favorecendo as hipóteses de mãe homozigota normal e heterozigota, dado
que existem 1 filho afetado, 2 filhos normais e 2 filhas normais, são
obtidas, como acima, aplicando-se o método de Bayes, partindo-se de uma
probabilidade a priori P(het) = 4µ favorecendo a hipótese de heterozigose
para a mãe e agora utilizando as probabilidades condicionais de enzimas
elevadas no soro:
mãe homoz.
mãe heter.
Prob. a priori
1-4µ ≈ 1
4µ
Prob. cond. 1 (filho af.)
µ
1/2
Prob. cond. 2 (2 filho nls.) 12 = 1
(1/2)2
Prob. cond. 3 (2 filha nls.) 12 = 1
12 = 1
Prob. cond. 4 (enz. ele.)
5/100 = 1/20
2/3
Prob. conjuntas
P1 = µ/20
P2 = µ/3
------------------------------------------------------------Prob. a posteriori
P(mãe hom|cond)
P(mãe het|cond)
48
= P1/(P1+P2) = 0.130
= P2/(P1+P2) = 0.870
Quais as chances de que uma nova criança que o casal venha a ter nasça
afetada nas duas situações anteriores?
Em ambos os casos o risco é dado evidentemente por R = P(mãe
het|cond).1/4, que se reduz respectivamente a 0.149/4 = 0.037 no primeiro
e a 0.870/4 = 0.217 no segundo.
DOENÇAS PRODUZIDAS POR MECANISMO CROMOSSÔMICO
Cerca de 15% (aproximadamente 1/7) de todas as gravidezes terminam em
abortamentos
espontâneos.
Três
casais
procuram
um
serviço
de
aconselhamento genético. A única gravidez do primeiro casal terminou em
abortamento espontâneo de primeiro trimestre. O segundo e o terceiro
casais tiveram duas gravidezes cada, que resultaram respectivamente em
uma criança normal e um abortamento; em dois abortamentos. Quais as
probabilidades associadas às três histórias reprodutivas acima? Está
indicado o estudo citogenético de algum desses casais? Por quê?
As
probabilidades
associadas
às
três
histórias
reprodutivas
são
respectivamente
P(1)
=
C(1,1).(0.15)1.(0.85)0
=
0.150,
P(2)
=
C(1,2).(0.15)1.(0.85)1 = 0.255 e P(3) = C(2,2).(0.15)2.(0.85)0 = 0.022,
que tiramos imediatamente da tabela abaixo (Otto e cols., 1998). Apenas
no último casal está indicado o estudo citogenético, pois P(3) < 0.05.
Probabilidade de ocorrência de n abortamentos espontâneos em N gestações, tomando como 0,15
a probabilidade de ocorrência na população de um abortamento espontâneo.
N
n
1
2
3
4
5
6
7
8
1
0,150
2
0,255
0,022
3
0,325
0,057
0,005
4
0,368
0,098
0,011
0,001
5
0,392
0,138
0,024
0,002
0,000
6
0,400
0,176
0,041
0,005
0,000
0,000
7
0,396
0,210
0,062
0,011
0,001
0,000
0,000
8
0,385
0,238
0,084
0,018
0,003
0,000
0,000
0,000
9
0,368
0,259
0,107
0,028
0,005
0,001
0,000
0,000
9
0,000
A chance de uma gestação qualquer terminar em aborto reconhecível na
população geral é alta, tendo sido estimada em cerca de 1/7 ou cerca de
15%. Por outro lado, o cariótipo 45,X é o mais freqüentemente encontrado
em abortos espontâneos. Quanto mais precoce é a perda gestacional, maior
a
chance
de
o
concepto
eliminado
apresentar
essa
constituição
cromossômica . Isso permitiu estimar-se que a freqüência do cariótipo
45,X no estágio de zigoto é da ordem de 2% (ou seja, aproximadamente 1/50
de todas as fecundações originam zigotos com o cariótipo encontrado na
síndrome). A freqüência da síndrome de Turner ao nascimento foi estimada
em cerca de 1 afetado entre cada 10000 crianças de ambos os sexos. A
literatura, por outro lado, registra cerca de 60 casos de mulheres com
síndrome de Turner que, provavelmente por serem casos de mosaicismo
45,X/46,XX, conseguiram engravidar. Suponhamos que uma mulher com um
mosaicismo 45,X/46,XX com 20% de células monossômicas e 80% de células
normais engravide. Pergunta-se : Qual a chance de que um óvulo desta
mulher não contenha nenhum cromossomo X (faça o cálculo supondo que
49
ovócitos X têm a mesma chance de completar a divisão meiótica que
ovócitos com dois X)? Qual o risco de que uma criança que venha a nascer
dessa mulher seja portadora de cariótipo 45,X? Tendo em vista tudo isso,
você indicaria a aplicação de técnica de diagnóstico pré-natal durante a
gestação dessa mulher? Por quê?
As chances de óvulos X e 0 são 0.8 + 0.2/2 = 0.9 e 0.2/2 = 0.1. Zigotos
normais (XX ou XY), monossômicos quanto ao X (XO) e contendo apenas o
cromossomo Y (Y0) ocorrerão, à época da fecundação, com probabilidades
respectivas 0.9, 0.05 e 0.05. Como as viabilidades desses zigotos são
respectivamente 0.85, (1/1000)/(1/50) = 50/1000 = 1/200 = 0.005 e 0, ao
nascimento
ocorrerão
apenas
crianças
cariotípicamente
normais
e
portadoras da síndrome de Turner com probabilidades respectivas 0.9 x
0.85 /(0.9 x 0.85 + 0.05 x 0.005) = 0.765 / (0.765 + 0.00025) =
0.765/0.76525 = 0.99967 e 0.00025 / (0.765 + 0.00025) = 0.00033 ou cerca
de 3%, risco de ordem de grandeza desprezível.
Por que se estuda de rotina o cariótipo de crianças suspeitas de síndrome
de Down, se o seu diagnóstico é dos menos problemáticos sob o ponto de
vista clínico?
Porque em casos de síndrome de Down produzidas por translocações herdadas
de um dos genitores o risco de repetição está aumentado.
Que tipos de gametas um portador de uma translocação equilibrada 21/D
teoricamente pode produzir? Com que probabilidades? Por que o risco de
repetição de síndrome de Down é menor na prole de homens portadores de
translocação do que na de mulheres na mesma condição? Quais são esses
riscos? Por que os riscos empíricos do item anterior são menores do que o
risco teórico? Qual o valor deste? Por quê?
Gametas (21, D), (21/D), (21, 21/D), (D), (D, 21/D) e (21) com
probabilidades iguais a 1/6 cada. O risco de repetição na prole de homens
portadores da translocação equilibrada (cerca de 5%) é menor do que o de
mulheres na mesma condição (risco de 15 a 20%) porque os espermatozóides
(70 a 80 x 106 por ml de ejaculação média total de 3 a 3.5 ml) são o
elemento ativo na fecundação e provavelmente os portadores de aneussomias
possuem desvantagem frente aos normais. Ambos os riscos acima são
empíricos e diferem do teórico, estimado em 1/3, provavelmente porque a
viabilidade de zigotos, embriões e fetos com trissomia do 21 é menor do
que a de conceptos cariotipicamente normais. O risco teórico é 1/3
porque, dos seis tipos de zigotos resultantes da combinação dos gametas
produzidos por portadores da translocação em estado equilibrado com o
produzido por seu parceiro (21, D), apenas três são viáveis [(21,21,D,D),
(21,21/D,D) e (21,21,21/D,D)] e um dêles (21,21,21/D,D) resulta em
criança afetada pela síndrome de Down.
Qual o risco de repetição de um caso de síndrome de Down cuja análise
cariotípica mostrou a presença de uma translocação 15/21?
Depende. Se a translocação for esporádica (presente apenas na criança), o
risco de repetição é cerca de 1%. Se o pai for portador da translocação
equilibrada, o risco de repetição é estimado em 5%; se a translocação
estiver presente na mãe, o risco fica sendo 15%.
Por que os riscos de recorrência de síndrome de Down são sempre maiores
que os de ocorrência na prole de mulheres de mesma faixa etária?
50
Porque entre as mulheres que já tiveram crianças afetadas por síndrome de
Down por trissomia simples existem evidentemente mais casos de mosaicismo
e de portadoras de genótipos que favorecem a não-disjunção que entre as
mulheres de mesma idade que não tiveram crianças com o defeito. Se
admitirmos que as freqüências de mulheres portadoras de mosaicismo e de
genes para não disjunção sejam ambas da ordem de 1/1000 e que a chance de
criança afetada por mongolismo na prole dessas mulheres seja cerca de
1/10, vem que o risco na população de nascer uma criança com síndrome de
Down é 0.001 x 0.1 + 0.001 x 0.1 + 0.98 x 1/500 = 0.0001 + 0.0001 +
0.00196. Dado, agora, que já nasceu uma criança com síndrome de Down, a
probabilidade de que a mãe seja portadora de mosaicismo ou de genes para
não-disjunção fica sendo 0.0002/(0.0002+0.00196) = 0.0926. O risco de
repetição de síndrome de Down na prole de tais mulheres fica sendo,
então, 0.0926 x 0.1 + 0.9074 x 1/500 = 0.011 ou cerca de 1%.
Um casal tem uma primeira criança afetada por síndrome de Down por
trissomia com translocação 21/21. Esta mesma translocação está presente
em estado equilibrado no pai da criança. O médico do casal aconselhou a
mulher a se submeter a uma biópsia de vilosidade coriônica na
eventualidade de uma nova gravidez. O que você acha dessa orientação?
Se a translocação é 21/21 e se estiver em estado equilibrado no pai da
criança, é sinal de que os espermatozóides que este produzir ou possuirão
o cromossomo em dose dupla ou não terão nenhum cromossomo 21.
Espermatozóides nulissômicos quanto ao 21 originarão zigotos monossômicos
inviáveis quanto ao 21. Concluímos portanto que toda vez que a mulher
engravidar o concepto será fatalmente trissômico quanto ao cromossomo 21.
É claro que se você for o médico da família e for dono de um serviço de
diagnóstico pré-natal você poderá dizer à família que é importante fazer
o exame para verificar se isso tudo é verdade mesmo.
Que você entende por limiar de predisposição?
Admite-se que os sistemas poligênicos, quando íntegros, protegem
adequadamente o desenvolvimento embrionário contra fatores ambientais
nocivos; mas que, se vários genes deletérios estiverem presentes, tal
proteção pode enfraquecer-se a ponto de fatores ambientais adversos,
banais em condições normais, desencadearem defeito congênito. No
mecanismo multifatorial existe, portanto, um limiar de predisposição
hereditária, que, se for ultrapassado, em conseqüência do acúmulo de
poligenes detrimentais, torna o indivíduo propenso a desenvolver
determinada malformação congênita, na dependência da existência de
fatores ambientais nocivos.
A estenose hipertrófica do piloro e a luxação congênita do quadril são
duas doenças com limiares bastante diferentes nos dois sexos. Por que o
risco de ocorrência da doença na prole de um afetado pertencente ao sexo
menos freqüentemente atingido pelo defeito é maior que na situação
inversa? Por que o risco é maior quando o defeito no progenitor é mais
grave?
Como os limiares são diferentes nos dois sexos, indivíduos pertencentes
ao sexo menos freqüentemente afetado na população estão de alguma forma
mais protegidos contra o defeito, de modo que precisam, para serem
afetados, receber uma carga de genes deletérios maior que indivíduos
pertencentes ao sexo mais comumente afetados. Isso explica o fato de o
51
risco de repetição na família ser maior quando o propósito pertence ao
sexo menos freqüentemente afetado na população. De igual maneira, quanto
mais grave o defeito, mais genes deletérios recebeu o afetado de seus
progenitores; devido a isso, progenitores de casos mais graves possuem
risco maior de repetição do defeito em sua prole que o de progenitores de
casos mais leves do defeito.
Como se calcula o risco de recorrência em doenças condicionadas por
mecanismo multifatorial? Que nome recebe esse risco e por quê? De que
ordem de grandeza esse risco é geralmente?
O risco de recorrência é calculado verificando-se a freqüência de
afetados entre todos os irmãos nascidos após os propósitos das famílias.
Esse risco recebe o nome de empírico porque é estimado diretamente a
partir de dados amostrais, sem ter que lançar mão de nenhum modelo
teórico. Geralmente a ordem de grandeza desse risco situa-se entre 1-2 e
10%, com freqüência modal da ordem de 4-5%.
Como você orientaria um casal que já
anencefalia? Qual a causa desse defeito?
teve
uma
criança
portadora
de
As anomalias resultantes de defeitos de fechamento do tubo neural
(anencefalia, meningomielocele e espinha bífida) estão relacionadas, pois
as famílias que apresentam casos de uma delas são mais propensas a
apresentar casos da outra. A incidência da anencefalia é de 1-2 por 1.000
nascimentos e a da espinha bífida, de 3 por 1.000. Os dois defeitos
ocorrem com freqüência duas vezes maior em crianças do sexo feminino. O
risco de recorrência de uma ou outra anomalia para nova criança da
irmandade de afetado isolado é da ordem de 4%. Quando existem dois
afetados na irmandade, o risco sobe para 10%. Recomenda-se às mulheres
que já tiveram uma criança com esse defeito que se submetam a uma
suplementação de ácido fólico, na dose de 4mg/dia, durante pelo menos um
mês antes da gravidez e que a medicação seja mantida durante os três
primeiros meses da gestação. Com isso o risco de repetição reduz-se à
metade aproximadamente.
E um casal com um filho com hidrocefalia? Qual a causa desse defeito?
O risco de recorrência da hidrocefalia multifatorial para nova criança da
irmandade do propósito é de 5%. Em contraste, a incidência na população
geral é de 3 por mil, sem contar os casos infecciosos e devidos a tumor
intracraniano. É importante lembrar, entretanto, que há tipos de
hidrocefalia que são produzidos por genes autossômicos recessivos
(hidrocefalia devida à atresia do orifício de Luschka ou de Magendie) e
outro tipo determinado por gene recessivo ligado ao X (hidrocefalia por
estenose congênita do aqueduto de Sylvius). Em ambos os casos, o risco de
recorrência se eleva para cifras da ordem de 25%.
E um casal com um parente afetado por retardo mental? Quais as causas
desse problema?
As origens do retardo mental (RM) são várias e, com freqüência, difíceis
de descobrir. Podem ser genéticas (anormalias cromossômicas, monogenes
dominantes, recessivos, ligados ao cromossomo X, poligenes) ou ambientais
(pré-natais, perinatais e pós-natais). Quase todas as alterações
estruturais dos cromossomos, seja por falta ou por excesso de material
genético, desequilibram o delicado sistema poligênico que condiciona a
52
inteligência. O RM é raro e, quando existe, é leve nas síndromes de um X
ou três X em mulheres, na do duplo Y no homem, nas translocações
equilibradas e em alguns mosaicismos. Nas outras anomalias - trissomias,
deleções, duplicações, translocações não equilibradas - o RM ocorre em
grau diverso. Dentre as trissomias autossômicas, a de prognóstico menos
sombrio quanto à reabilitação é a do cromossomo 21 (síndrome de Down).
Variam, de caso a caso, o grau do RM e as possibilidades de educação.
Muitas síndromes hereditárias, mal formativas ou não, incluem o RM entre
seus sinais. Várias, como a fenilcetonúria e a galactosemia, decorrem de
defeitos metabólicos autossômicos recessivos. Outras são autossômicas
dominantes. A afecção de RM mais freqüente depois da síndrome de Down é a
síndrome do X frágil, devida a gene recessivo ligado ao cromossomo X.
Várias substâncias tóxicas ou medicamentosas, usadas nos três primeiros
meses de gestação, podem produzir afecções. Gestantes alcoólatras podem
ter crianças com a síndrome fetal alcoólica em que um rebaixamento do QI
(50 a 80) acompanha sinais físicos, como atraso de crescimento,
microcefalia
discreta,
comprometimento
de
movimentos
delicados,
irritabilidade e hiperatividade, sopro cardíaco. Infecções da gestante
por vírus podem prejudicar a criança. A síndrome da rubéola fetal é a
mais importante. Produz defeitos variados, especialmente microcefalia,
oligofrenia, surdez, catarata, estenose pulmonar. Toda mulher que nunca
teve rubéola deve vacinar-se antes da primeira gestação. Entre as causas
perinatais, estão a prematuridade, o parto distócico com hipoxia ou
anoxemia intercorrente, a incompatibildiade materno-fetal Rh e a
hiperbilirrubinemia, que pode lesar centros encefálicos. As causas pósnatais
são
traumatismos
com
lesão
do
sistema
nervoso
central,
envenenamentos, perturbações vasculares ou degenerativas cerebrais,
convulsões. É causa significante do RM, nos países em desenvolvimento, a
desnutrição, tanto da gestante como da própria criança. A deprivação
emocional interfere com a manifestação da inteligência explícita,
produzindo desempenho de retardado em crianças intrinsecamente normais.
Outras vezes atribui-se um atraso de aprendizagem ao RM, quando ele
decorre, de fato, de dificuldades de audição ou visão. Diante de um caso
isolado de RM sem indicação alguma de sua etiologia, aplicam-se riscos
empíricos de recorrência, que são da ordem de 6% para parentes em
primeiro grau (filhos, irmãos) de afetados e de 2.5% para parentes em
segundo grau (sobrinhos). Para parentes mais afastados o risco não difere
em ordem de grandeza do da população geral, que é da ordem de 1%.
Por que a taxa de concordância em gêmeos dizigóticos (5%) é ligeiramente
superior ao risco de recorrência do lábio leporino para irmãos de
afetados (4%)?
A taxa de concordância entre gêmeos DZ é ligeiramente superior ao risco
de recorrência para irmãos porque o ambiente pré-natal dos gêmeos DZ é
mais homogêneo do que o de dois irmãos nascidos em épocas diferentes.
DOENÇAS E DEFEITOS ETIOLOGICAMENTE HETEROGÊNEOS
Existem cerca de 30 locos capazes de abrigar genes autossômicos
recessivos para surdez. Supondo que todos esses genes ocorram com
freqüências aproximadamente iguais e que a freqüência de surdez
autossômica recessiva seja da ordem de 0.00075 ao nascimento na população
geral, quantas vezes é mais provável nascer uma criança com esse tipo de
surdez na prole de primos em primeiro grau do que na de casais nãoconsangüíneos?
53
A freqüência ao nascimento de cada um dos 30 tipos diferentes de surdez
autossômica recessiva é 0.00075/30 = 0.000025. Daí tiramos que a
freqüência de qualquer um desses genes é q = √(0.000025) = 0.005 = 1/200.
Portanto, em relação a qualquer um desses tipos de surdez recessiva (e
também em relação ao total de casos de surdez recessiva) existirão
(q2+pqF)/q2 = 1+pF/q = 1+199/16 = 13.4375 vezes mais afetados na prole de
primos do que na prole de pessoas não aparentadas entre si.
Cerca de 25% dos casos de uma determinada doença são produzidos por
mecanismo autossômico recessivo e os restantes por mecanismo autossômico
dominante com penetrância incompleta (K = 0.80). Sabendo-se que na
população cerca de 1% dos casamentos ocorrem entre primos em primeiro
grau e o restante entre pessoas não-aparentadas, pergunta-se: qual o
risco de repetição da doença na prole de um casal não-consangüíneo que já
tem uma criança afetada? E se o casal for de primos em primeiro grau? E
se nascer uma segunda criança também afetada?
Se o casal for não-consangüíneo, o risco de repetição da doença é
calculado segundo R = 25% x 1/4 + 75% x K(1-K)/2 = 1/16 + 3/4 x 2/25 =
1/16 + 3/50 = 98/800 = 0.1225 ou 12.25%. Se o casal for de primos em
primeiro grau, as probabilidades a priori 0.25 e 0.75 favorecendo as
hipóteses de mecanismo recessivo e dominante se alteram, pois a
ocorrência de consangüinidade parental aumenta a probabilidade de tratarse da variante recessiva. De fato, nessa eventualidade, para uma
freqüência q = 0.01 como fornecida, a probabilidade de ocorrência de
prole afetada está 7.1875 vezes aumentada em relação à situação de
ausência de consangüinidade. Portanto, as probabilidades a priori
favorecendo as hipóteses recessiva e dominante não estarão mais entre si
como 1/4 = 0.25 e 3/4 = 0.75, mas sim como 7.1875 x 1/4 = 1.796875 para 1
x 3/4 = 0.75, de modo que agora P(rec) e P(dom) valem 0.7055 e 0.2945. O
risco de repetição da doença é então calculado segundo R = 0.7055 x 0.25
+ 0.2945 x 0.08 = 0.1999 ou cerca de 20%. Se nascer uma segunda criança
afetada (probabilidade 1/4 = 0.25 na hipótese de mecanismo recessivo e
probabilidade 2/5 = 0.40 na hipótese dominante) essas duas taxas de
segregação vão interferir nas probabilidades a priori 0.25 e 0.75
favorecendo as hipóteses AR e AD: as probabilidades favorecendo esses
dois mecanismos ficam então entre si assim como 1/4 x 1/4 = 0.0625 e 3/4
x 2/5 = 0.30, de modo que P(rec) = 0.0625/0.3625 = 0.1724 e P(dom) =
0.30/0.3625 = 0.8276. O risco para uma criança seguinte fica sendo
portanto R = P(rec).R(rec) + P(dom).R(dom) = 0.1724 x 0.25 + 0.8276 x 0.4
= 0.3741. Na hipótese de consangüinidade parental presente, as
probabilidades 0.7055 e 0.2945 anteriormente determinadas ficam entre si
como 0.7055 x 1/4 = 0.176375 e 0.2945 x 2/5 = 0.1178, de modo que agora
P'(rec) = 0.176375/0.294175 = 0.5996 e P'(dom) = 0.1178/0.294175 =
0.4004. O risco para nova criança do casal é R = P'(rec).R(rec) +
P'(dom).R(dom) = 0.5596 x 0.25 + 0.4004 x 0.4 = 0.3001 ou cerca de 30%.
De um casal normal nasce um menino afetado por doença geneticamente
heterogênea e letal. Sabe-se que 1/10 dos casos da doença são produzidas
por mecanismo hereditário autossômico dominante de penetrância igual a
4/5, 1/5 por mecanismo autossômico recessivo, 3/10 por mecanismo ligado
ao X recessivo e 2/5 constituem fenocópias com risco desprezível de
repetição. Qual o risco de repetição da doença numa próxima criança que o
casal venha a ter? Supondo-se que uma nova criança (um menino) nasça
igualmente afetado, qual o risco para uma terceira criança? E se a
segunda criança afetada for uma menina?
54
O risco para uma segunda criança afetada é obtido ponderando-se os riscos
apropriados a cada mecanismo (Rx) pelas probabilidades a priori
favorecendo cada um dos mecanismos (Px) e somando-se esses produtos:
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
1/10
K(1-K)/2 = 0.08
0.0080
AR
1/5
1/4 = 0.25
0.0500
XR
3/10
2/3.1/4 = 0.17
0.0500
fenoc. 2/5
0
0.0000
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.1080
Se nascer um segundo menino afetado, a possibilidade de fenocópia é
afastada (ficando possíveis apenas os mecanismos AD, AR e XR, cujas
probabibilidades a priori tornam-se 1/6, 2/6 e 3/6) e os riscos nas
hipóteses de AD, AR e XR fixam-se em K/2, 1/4 e 1/4 respectivamente. A
própria ocorrência do segundo afetado, no entanto, distorce as
probabilidades favorecendo os diversos mecanismos, pois as taxas de
segregação (0.40, 0.25 e 0.25) são diferentes. Levando-se isso em conta,
as probabilidades favorecendo as hipóteses de doença AD, AR e AX ficam
sendo respectivamente (1/6 x 2/5)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x 1/4) =
24/99, (2/6 x 1/4)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x 1/4) = 30/99 e (3/6 x
1/4)/(1/6 x 2/5 + 2/6 x 1/4 + 3/6 x 1/4) = 45/99. Como no caso anterior,
o risco final para uma próxima criança é mostrado ao pé da tabela
seguinte
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
24/99
K/2 = 0.40
0.0970
AR
30/99
1/4 = 0.25
0.0758
XR
45/99
1/4 = 0.25
0.1136
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.2864
Se nascer uma segunda criança afetada e esta for uma menina, as
possibilidades de mecanismo recessivo ligado ao X e de fenocópia são
afastadas (ficando possíveis apenas os mecanismos AD e AR, cujas
probabibilidades a priori tornam-se 1/3 e 2/3) e o risco na hipótese de
AD fixa-se em K/2. A própria ocorrência da segunda afetada, no entanto,
distorce as probabilidades favorecendo os mecanismos AD e AR, pois as
probabilidades de ocorrência do segundo afetado [K(1-K)/2 = 8/100 = 2/25
e 1/4] são diferentes nas hipóteses dominante e recessiva. Levando-se
isso em conta, as probabilidades favorecendo as hipóteses de doença AD e
AR ficam sendo respectivamente (1/3 x 2/5)/(1/3 x 2/5 + 2/3 x 1/4) =
24/54 e (2/3 x 1/4)/(1/3 x 2/5 + 2/3 x 1/4) = 30/54. Como no caso
anterior, o risco final para uma próxima criança é mostrado ao pé da
tabela seguinte
Px
Rx
Px.Rx
---------------------------------------------------AD
24/54
K/2 = 0.40
0.1778
AR
30/54
1/4 = 0.25
0.1389
55
---------------------------------------------------ΣPx.Rx = 0.3167
56
ASESORAMIENTO GENÉTICO Y CÁLCULO DE RIESGOS
Paulo A. Otto [[email protected]]
Departamento de Genética e Biologia Evolutiva
Instituto de Biociências
Universidade de São Paulo
Caixa Postal 11461
05422-970 São Paulo SP Brasil
PRIMER CURSO DE GENÉTICA MÉDICA
19-21 Octubre 2005
Laboratorio de Citogenética y Genética Humana
DEPARTAMENTO DE GENÉTICA
FCEQyN / UNaM
RESUMEN DE LAS CLASES
(SLIDES)
Todo el texto y todas las ilustraciones
 Paulo A. Otto
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91
ASESORAMIENTO GENÉTICO y CÁLCULO DE RIESGOS
Paulo A. Otto [[email protected]]
Departamento de Genética y Biología Evolutiva
Instituto de Biociencias
Universidad de Sao Paulo
Casilla Postal 11461
05422-970 Sao Paulo SP Brasil
Capítulo “Aconselhamento genético e cálculo de
riscos”. En Lopes AC, Amato Neto V (ed.), del libro
Tratado de Clínica Médica, Editora Roca, São Paulo,
2006, Volume I, pp. 311-322.). Este material fue
reproducido y traducido del portugués al castellano
por las Doctoras Carola Cheroki y Carina Francisca
Argüelles (Curso de Genética, Facultad de Ciencias
Exactas Químicas y Naturales, Universidad Nacional
de Misiones, Posadas, Republica Argentina) bajo
autorización expresa de la Editora Roca (São Paulo,
Brasil), detentora de los derechos autorales de la
obra Tratado de Clínica Médica.
92
Introducción: qué entendemos aquí por Asesoramiento Genético
A pesar de que el nombre sugiere de inmediato algún tipo de
intervención psicológica, el asesoramiento genético tiene por finalidad
primaria el cálculo de los riesgos de repetición de una enfermedad con
cualquier tipo de determinismo genético en la progenie de un matrimonio,
generalmente perteneciente a la familia o al núcleo familiar más
restricto donde que nació el afectado. Son todavía actividades ligadas de
manera directa al asesoramiento genético la transmisión adecuada de esa
información, en un lenguaje adaptado al medio socio-económico-cultural de
los consultantes, de modo que ello pueda ser entendido (de la misma
manera como se explica como debe ser tomado un antibiótico para combatir
un estado infeccioso), y el apoyo psicológico que debe ser dado a la
familia en el sentido de ayudarla a adoptar una actitud racional al
respecto (de la misma manera como se explica a un consultante detalles
sobre la naturaleza y el pronóstico de una enfermedad, incurable o no,
diagnosticada en él o en un hijo menor). En estas dos últimas actividades
el médico debe tener entrenamiento adecuado, sea un especialista o un
generalista.
Es
frecuente
listar,
como
etapas
todavía
pertinentes
al
asesoramiento genético, además de las mencionadas arriba, el diagnóstico
de la afección o la comprobación de la misma, mediante la aplicación de
exámenes complementarios y de laboratorio cuando son indicados, y la
orientación terapéutica, si existe. Con los progresos fantásticos de la
medicina que ya fueron implantados en los países del primer mundo, la
realidad es que los diversos especialistas (pediatra, neurólogo,
dermatólogo, etc.) ya van teniendo entrenamiento clínico adecuado en el
reconocimiento, diagnóstico y orientación de las enfermedades genéticas,
que ya constituyen en esos lugares, en su conjunto, la principal causa de
morbilidad y mortalidad en los primeros y en los últimos años de vida.
Todavía mas, con el desarrollo vertiginoso de las técnicas de biología
molecular aplicables al diagnóstico de esas enfermedades, el interés por
ellas aumentó de manera desproporcionada en los últimos diez a veinte
años, inclusive en países francamente subdesarrollados.
En los países en desarrollo como los nuestros, esa situación ya
existe pero apenas en los grandes centros de los estados mas
desarrollados económica e industrialmente. Inclusive así, debido a los
problemas crónicos del subdesarrollo, muchos servicios de asesoramiento
genético se ven, aunque localizados en esos envidiables bolsones de
progreso, obligados todavía a efectuar esas etapas de diagnóstico y
orientación. En el presente capítulo encaramos esto como expediente de
emergencia, abocándonos de manera especial al cálculo de riesgos.
Indicaciones de asesoramiento genético
Con poquísimas excepciones, todos los consultantes derivados a los
servicios de asesoramiento genético lo hacen con la finalidad de obtener
informaciones sobre la existencia de riesgos genéticos aumentados para su
descendencia. En la mayoría de los casos, ellos son matrimonios normales
que tuvieron uno o mas niños afectadas cuyos problemas se encuadran en
una de las siguientes categorías: retardo mental atribuible claramente a
causas ambientales; defecto físico aislado o no, con o sin retardo
mental; síndrome, defecto o enfermedad condicionada por mecanismo
monogénico (autosómico o ligado al X, recesivo o dominante), mecanismo
multifactorial o alteración cromosómica. Con cierta frecuencia son
atendidos también matrimonios consanguíneos, generalmente sin hijos y sin
casos de enfermedades genéticas en sus familias, los cuales desean
informarse al respecto de la existencia de eventuales riesgos de
93
enfermedad genética, a consecuencia de la consanguinidad, en su futura
prole. También buscan los servicios de asesoramiento genético con la
finalidad de informarse sobre la existencia de riesgos genéticos
aumentados para a su progenie las personas relativamente añosas y los
individuos expuestos accidental, terapéutica o profesionalmente a
radiaciones o a drogas y fármacos con capacidad mutagénica. Finalmente
son atendidas personas adultas afectadas o normales, y por lo tanto
parientes próximos de individuos portadores de defectos supuestamente
genéticos o hereditarios, y que son derivados a los servicios con la
misma finalidad.
El papel del clínico general, del especialista no genetista, del
médico especializado en genética clínica y del genetista humano no médico
En situaciones simples, como por ejemplo el asesoramiento genético
de matrimonios que tuvieron un niño afectado con síndrome de Down por
trisomía simple o un niño afectado por enfermedad autosómica recesiva
como el albinismo óculo-cutáneo o la fenilcetonuria, tanto el clínico
general como el especialista clínico no genetista pueden realizar
perfectamente
el
asesoramiento
genético
del
matrimonio.
Esto
es
extremamente deseable, desde que como médico de la familia el tendrá
naturalmente mayor facilidad no sólo en la orientación general sino
también en la prestación de auxilio psicológico para ayudar al matrimonio
a tomar alguna actitud racional frente a la situación. Cuando su sentido
común le indique que no está preparado para ello, o simplemente cuando se
sienta inseguro frente a las complejidades de la situación, el médico
derivará el caso a un servicio de asesoramiento genético o a un
especialista en genética clínica, con la misma naturalidad con que deriva
sus pacientes para la opinión o consulta con un especialista en
Oncología, Hematología etc.
Los especialistas en genética clínica son médicos que tuvieron
entrenamiento específico en el reconocimiento (diagnóstico) y en la
orientación (asesoramiento genético) de enfermedades con componente
genético
importante.
Inicialmente
ese
objetivo
era
conseguido
exclusivamente a costas de cursos de pos-grado con énfasis en las áreas
de genética humana y genética médica, como los ofrecidos en Brasil por
las Universidades de San Pablo, Federal de Paraná y Federal de Río Grande
del Sur. Más recientemente, los conocimentos necesarios son adquiridos
también a través de pasantías de especialización y residencia médica,
como es el caso de los cursos ofrecidos por la Facultad de Medicina de
Ribeirão Preto de la USP y por la Facultad de Ciencias Médicas de la
Universidad Estadual de Campinas. Todavía más recientemente, la Sociedad
Brasileña de Genética Clínica viene otorgando títulos de especialista a
los profesionales del área médica aprobados en concursos realizados
periódicamente con esa finalidad específica.
Con la mejora de las condiciones médico-sanitarias que se observan
en los países subdesarrollados, por un lado, y en desarrollo, por otro
lado, inclusive los especialistas no genetistas vienen enfrentándose cada
vez más con casos de enfermedades genéticas. En un futuro relativamente
próximo el especialista clínico no genetista deberá recibir entrenamiento
adecuado para lidiar con las enfermedades genéticas de su área, quedando
capacitado para acompañar, por lo menos gran parte de los casos que
suceden dentro de su clínica, lo que ya ocurre hace algún tiempo con
especialistas en Neurología, Pediatría y Ortopedia (apenas para citar
algunas especialidades) formados en buenas facultades de los grandes
centros brasileños.
Generalmente las especialidades médicas se concentran en grupos o
subgrupos de enfermedades cuyos denominadores comunes son los aparatos y
94
sistemas (como en el caso de la otorrinolaringología, oftalmología,
dermatología, etc.) o la edad o el sexo de los afectados (pediatría,
ginecología, etc.) o inclusive, en circunstancias especiales como el
embarazo y la infertilidad (obstetricia y clínica de reproducción e
infertilidad). Muy rara vez las especialidades son agrupadas por el modo
de acción o transmisión del patógeno: clásicamente, eso ocurría con las
enfermedades
tropicales
o
exóticas,
generalmente
de
naturaleza
parasitaria, y con las enfermedades infecciosas; el agrupamiento aquí se
justificaba por el hecho de que esas enfermedades poseen prevalencia
poblacional elevada y son fácilmente reconocibles, ya que presentan una
serie de señales y síntomas típicos en común. La especialidad de Genética
Clínica, que al principio trata de un grupo heterogéneo de enfermedades
que pertenecen a varias especialidades clínicas clásicas, aglutina en si
el estudio de condiciones cuyo único punto de contacto es su causa
("enfermedades
de
origen
genético")
o
el
modo
de
transmisión
("enfermedades hereditarias"), cuando esto ocurre. El factor complicado
de ello es la frecuencia, generalmente insólitamente baja, con que
ocurren esas enfermedades o defectos. Eso hace que hasta el especialista
en Genética Clínica esté obligado constantemente a involucrarse con
problemas interminables y cada vez mas complicados de diagnóstico
diferencial. En los últimos tiempos esos problemas vienen minimizándose
debido a la masa crítica ya relativamente numerosa de especialistas, a la
proliferación
en
ritmo
frenético
de
exámenes
especializados
de
laboratorio que facilitan enormemente el diagnóstico diferencial de
muchas enfermedades con mecanismos de transmisión diferentes; y a la
existencia de bancos de datos actualizados sobre esas enfermedades, de
acceso fácil a través de la red electrónica. El mejor de estos bancos de
datos (OMIM = Mendelian Inheritance in Man) es el organizado por el Prof.
Víctor McKusick, de la Universidad Johns Hopkins en los Estados Unidos,
con acceso a través de la dirección electrónica (en la red World Wide Web
o www de la Internet) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html.
Además de permitir la búsqueda de prácticamente todas las condiciones
patológicas hereditarias conocidas, ese banco de datos ofrece listas de
patologías con varias señales y síntomas en común, introducidos en el
sistema por los usuarios, lo que facilita tremendamente el trabajo de
diagnóstico diferencial no solamente para los genetistas sino también
para especialistas o clínicos generalistas no genetistas.
No tiene fundamento lógico la idea de que el asesoramiento genético
no pueda ser realizado por no médicos, desde que la actividad en si no
involucra diagnóstico por medios invasivos ni intervención terapéutica.
Tanto es así, que en los Estados Unidos ya existe hasta la figura del
especialista en asesoramiento genético, reconocida plenamente por la
clase médica, de la misma manera que hace mucho años allá y más
recientemente entre nosotros ya existe la especialidad de psicología
clínica, ejercida por profesionales no médicos del área de psicología. Lo
más importante de todo es que el asesor genetista tenga un buen
entrenamiento en genética humana y esté actualizado sobre los aspectos
generales de la patología en pauta, para ser capaz de orientar con
seguridad a los afectados y sus familias. Este asunto viene siendo
debatido
de
manera
emocional
desde
hace
bastante
tiempo,
con
consecuencias injustas para el personal no médico ligado a la
especialidad.
De
hecho,
además
de
haber
sido
creado
por
esos
profesionales, por muchos años el asesoramiento genético no fue sólo
ejercido sino que también desarrollado por el personal ligado al área
básica de investigación y apenas recientemente la actividad de la
genética médica y clínica fue reconocida como importante por la propia
clase médica, adquiriendo status de especialidad médica y trayendo como
consecuencia situaciones de conflictos de intereses. El autor de este
capítulo, que trabaja en servicios de asesoramiento genético desde los
95
años de internado médico del final del curso de medicina (1968), jamás
vivenció personalmente algún problema realmente serio relacionado a eso.
En el Departamento de Biología/Genética del Instituto de Biociencias de
la USP, él trabaja desde 1972 en un servicio de asesoramiento genético
donde médicos y biólogos conviven en perfecta armonía. Ese servicio nunca
dejó de contar, en su equipo de atención al paciente, con médicos
altamente entrenados en genética médica, la mayoría de los cuales con
pos-graduación y doctorado en la especialidad, y con biólogos, muchos de
los cuales llegaron a adquirir habilidad envidiable en lidiar con ciertas
patologías, al punto de ser reconocidos por especialistas médicos, como
es el caso de las distrofias musculares, el retardo mental y la sordera
no sindrómica, áreas en las cuales el servicio es considerado centro de
excelencia. Obviamente se sabe de abusos ocurridos esporádicamente aquí y
allí, como por ejemplo casos raros de genetistas no médicos que tratan
problemas eminentemente clínicos o de médicos que practican la
especialidad sin ningún conocimiento técnico en el asunto, simplemente
porque se juzgan con derecho de hacerlo por ser médicos. Pero esos casos
raros poco a poco van siendo cohibidos por la censura inter-pares y por
el control de las sociedades y órganos de clase, tanto de médicos como de
biólogos y de otros profesionales no médicos del área de salud.
Cuándo,
genético
cómo
y
dónde
derivar
posibles
casos
de
asesoramiento
En los casos en que se desconfía de la participación de factores
genéticos, o en cualquier caso para cuya orientación no se sienta
preparado o seguro, el médico deberá derivar a la familia a un servicio
de asesoramiento genético o al especialista en genética clínica, como ya
mencionáramos superficialmente más arriba. Como se acostumbra hacer en la
derivación correcta de pacientes a especialistas para su opinión o para
algún examen especializado, es deseable que la familia reciba de su
médico, antes de la consulta con el genetista, un relatorio sobre el
caso, incluyendo la sospecha clínica y un resumen de los exámenes y
procedimientos ya realizados. A pesar de que la situación ha mejorado
bastante en los últimos años, los servicios de genética médica y
asesoramiento genético (principalmente los de naturaleza más pública)
todavía acostumbran recibir con cierta frecuencia derivaciones resumidas
conteniendo, como mucho, apenas la indicación "síndrome genético para
descubrir".
Muchos servicios de asesoramiento genético, tanto en el Brasil como
en el extranjero, continúan ligados a Departamentos Universitarios,
generalmente de Facultades de Biología, Biociencias, Biomédicas o afines,
que funcionan independientemente de Facultades de Medicina o de
Hospitales Universitarios. Muchos servicios de genética clínica o médica
que funcionan ligados a las Facultades de Medicina y Hospitales
Universitarios fueron fundados por especialistas en Genética Humana y
Médica no médicos o por médicos que tuvieron su entrenamiento en la
especialidad apenas a través de cursos de pos-graduación en instituciones
no médicas. Todo ello se explica por el hecho de que prácticamente toda
la investigación básica en el área se originó en esas últimas
instituciones, orientadas por investigaciones profesionales. En los
últimos tiempos la situación viene profesionalizándose cada vez más
(tanto en el exterior como en el Brasil), de manera que prácticamente
todos los servicios no ligados directamente a Facultades de Medicina o a
hospitales poseen en sus equipos a médicos con entrenamiento en genética
clínica, los cuales interactúan con los demás profesionales del servicio,
especialistas en citogenética no médicos, biología molecular o cálculo de
96
riesgos, por ejemplo. En los Estados Unidos, los servicios frecuentemente
se encuentran en las Universidades, donde los departamentos médicos se
encargan directamente de los casos de rutina sin interés en investigación
básica y de los casos con utilidad en la experimentación clínica y
terapéutica,
mientras
que
los
ligados
a
los
departamentos
de
investigación básica en genética reciben prioritariamente los casos con
interés académico y científico.
La Sociedad Brasileña de Genética Clínica disponibiliza en su site
(http://www.sbgc.org.br/) listas de servicios de asesoramiento genético y
de especialistas en genética médica y clínica. Enumeramos abajo algunos
de esos servicios localizados en el Estado de San Pablo en Brasil y
citados por Brunoni (1997). En la mayoría de esos servicios las consultas
son marcadas por teléfono y los consultantes, o profesionales que los
estuvieran derivando, deben esa ocasión dar informaciones resumidas sobre
el caso, incluyendo el diagnóstico sospechado y los exámenes solicitados
(eso es importante porque ya existe un cierto grado de especialización
dentro de cada servicio). Ellos son: Centro de Estudos do Genoma Humano,
reuniendo los servicios de asesoramiento genético del Laboratorio de
Genética Humana, Unidad de Asesoramiento Genético y Laboratorio de
Genética
Molecular
Humana
(Departamento
de
Biología/Genética
del
Instituto de Biociencias de la Universidad de San Pablo en San Pablo SP);
Unidad de Genética Clínica, Instituto da Criança, Hospital de Clínicas da
Facultad de Medicina, Universidad de San Pablo (San Pablo SP); Centro de
Genética Médica da Escola Paulista de Medicina, Universidad Federal de
San Pablo (San Pablo SP); Departamento de Genética, Hospital de Lesões
Lábio-Palatais, Faculdade de Odontologia, Universedad de San Pablo (Bauru
SP); Departamento de Genética, Faculdade de Ciências Médicas, Universidad
Estadual de Campinas (Campinas SP); Servicio de Asesoramiento Genético,
Departamento de Genética, Instituto de Biociências/Faculdade de Medicina,
Universidad Estadual Paulista (Botucatu SP); Setor de Genética Clínica,
Hospital de las Clínicas de Ribeirão Preto, Universidad de San Pablo
(Ribeirão Preto SP).
Riesgos de recurrencia en situaciones simples
Entendemos aquí como simples las siguientes situaciones: a) Casos
de ocurrencia aislada (o sea sin repetición en la familia) de
enfermedades diagnosticadas correctamente y sabidamente determinadas por
cualquiera
de
los
mecanismos
siguientes:
monogénico
(recesivo
o
dominante, autosómico o ligado al cromosoma X), multifactorial y
cromosómico. Los consultantes que se encuadran en ésta y en la categoría
listada abajo corresponden a matrimonios normales que tuvieron niños
afectados; individuos afectados; y parientes próximos de afectados. b)
Casos de ocurrencia familiar (o sea con repetición en la familia) de
enfermedades diagnosticadas correctamente y sabidamente determinadas por
cualquiera de los mecanismos mencionados en el ítem anterior; o
enfermedades no diagnosticadas o desconocidas pero que no dejan dudas, a
través de su patrón de segregación en el heredograma de la familia, sobre
su mecanismo de transmisión. c) Casos de matrimonios consanguíneos,
generalmente primos simples en primer grado, sin hijos afectados y
generalmente sin parientes próximos afectados, que buscan orientación
sobre la existencia de riesgos genéticos para su prole, en relación
apenas a la consanguinidad existente. d) Casos de personas relativamente
añosas, que desean informarse sobre la existencia de riesgos genéticos
dependientes de la edad para su descendencia.
No trataremos aquí de otras situaciones igualmente simples, pero
que son relativamente raras, como la exposición accidental o profesional
a agentes mutagénicos o teratógenos químicos y físicos. Esas y otras
situaciones son tratadas con algún detalle en obras estandarizadas y
97
libros-texto sobre genética clínica y médica o sobre asesoramiento
genético como los enumerados en la sesión de referencias bibliográficas.
Riesgos para hermanos de casos aislados de enfermedades, síndromes
o defectos condicionados por mecanismo monogénico, multifactorial o
cromosómico
A pesar de constituir la condición de comprensión menos intuitiva y
más complicada, es la que con mayor frecuencia ocurre en la práctica del
asesoramiento genético. Por eso comenzaremos por ella, mostrando, de
manera lo mas intuitiva e informal posible, cómo son estimados los
riesgos de recurrencia en la descendencia de matrimonios normales que
tuvieron aisladamente un niño afectado.
Mecanismo monogénico
Las enfermedades monogénicas son determinadas por genes que ocurren
con frecuencias generalmente muy bajas en la población, una vez que,
tratándose de enfermedades, promueven de manera directa o indirecta una
disminución del desempeño reproductivo de los afectados y el consecuente
bloqueo o disminución de la transmisión del gen patológico (generalmente
referido como mutante, para contrastarlo con o alelo normal). Denominando
s a esa disminución relativa (que en genética recibe el nombre de
coeficiente de selección), la frecuencia de la enfermedad al nacimiento,
en cada generación, acaba fijándose en una tasa muy baja que resulta del
equilibrio entre las fuerzas opuestas de la introducción de alelos recién
mutados por generación y de la eliminación de los mismos por selección
negativa de los afectados.
Cuando se trata de una mutación autosómica dominante que impide que
su portador se reproduzca, la frecuencia de la enfermedad al nacimiento
se fija en un valor igual a dos veces la tasa de mutación del gen (2u), o
sea, solamente nace afectado un niño que recibió el gen recién mutado en
el espermatozoide (con probabilidad u) o en el óvulo (con la misma
probabilidad u) que lo originó. En casos en que la enfermedad apenas
disminuye el desempeño reproductivo de su portador, lo que resultará en
que él tenga, en promedio, un número menor de hijos que un individuo
cualquiera sin la mutación, la frecuencia de la enfermedad en la
población se fijará en un valor determinado por el equilibrio entre la
cantidad de mutaciones introducidas por generación en la población
(cantidad que es dada exactamente por la tasa de mutación del gen, que
posee un orden de magnitud irrisoria, entre 10-4 y 10-8) y al total de
genes eliminados por generación: si el desempeño reproductivo de los
afectados es w = 1-s en relación a los no afectados, la probabilidad de
eliminación del afectado es 1-w = s. Ahora, con rarísimas excepciones,
los afectados por enfermedades autosómicas dominantes son heterocigotas.
De hecho, los homocigotas solo podrían surgir si ocurriera una mutación
en ambas gametas que los originasen a partir de progenitores en el
afectado, o de la unión de una gameta con el gen patológico producido por
un afectado mas una gameta mutada producida por el compañero normal, o
todavía de gametas con el gen deletéreo producidos por un matrimonio de
afectados; y la probabilidad de ocurrencia al azar de cada una de esas
situaciones es absolutamente despreciable. Cada vez que uno de esos
98
afectados heterocigotas es eliminado por selección (en la tasa de 1
afectado por N individuos de la población) está ocurriendo eliminación de
un gen deletéreo A, en la tasa de 1 gen en relación a los 2N genes de la
población; de todo eso resulta que, si la frecuencia de afectados
heterocigotas al nacimiento es x = NAa/N y si la intensidad relativa de
selección de ellos es s, la tasa de eliminación de genes A por generación
es sx/2. En equilibrio (como sucede con las poblaciones relativamente
antiguas), u = sx/2, de modo que la frecuencia de afectados al nacimiento
en una población cualquiera es x = 2u/s, que se reduce a x = 2u cuando s
= 1 (indicando que el gen es letal y que ningún afectado consigue
reproducirse). Lo importante de todo eso es que el orden de magnitud de
la incidencia de las enfermedades autosómicas dominantes y de los genes
que las determinan es una cantidad insólitamente baja, prácticamente del
orden de la tasa de mutación del gen.
Todo esto explica el hecho de que, en la mayoría de los casos, los
afectados por enfermedades autosómicas dominantes son casos aislados en
sus familias, siendo el resultado de una mutación ocurrida en una de las
gametas que los originaron. Generalmente no existe riesgo aumentado de
repetición de la enfermedad en la familia cuando esa situación se
configura y la enfermedad tiene penetrancia completa (significando que
todos los heterocigotas Aa son afectados); cuando la penetrancia es
incompleta, el riesgo de repetición de la enfermedad en un futuro hermano
de un afectado aislado es R = K(1-K)/2, donde K es el valor de la tasa de
penetrancia del gen. No es muy complicado deducir esta última fórmula, ya
que el gen presente en el afectado y responsable de la enfermedad fue
transmitido por uno de los progenitores heterocigota no penetrante o se
originó de una mutación ocurrida en una de las gametas que lo originaron.
Como un heterocigota normal solo puede serlo por haber recibido un gen
(con probabilidad 1/2) no penetrante (con probabilidad 1-K) de cualquiera
de sus progenitores también heterocigotas normales o de haber recibido
una mutación recién ocurrida en la gameta paterna o en la materna que lo
originó (probabilidad 2u), también no penetrante (probabilidad 1-K). Por
lo tanto, P(het,nl) = 2 x P(het,nl)/2 x (1-K) + 2u(1-K), donde se obtiene
que P(het) = 2u(1-K)/K . Si existe un afectado en la prole del
matrimonio, eso puede haber sucedido de dos maneras : (1) el padre o la
madre son heterocigotas no penetrantes, y transmitieron el gen al hijo y
el gen penetró; (2) el padre o la madre son heterocigotas pero ocurrió
una mutación en una de las gametas que originaron al hijo y finalmente el
alelo mutado penetró. Las probabilidades conjuntas asociadas a los
eventos (1) y (2) son respectivamente 2 x 2u(1-K)/K x 1/2 x K = 2u(1-K) y
[1 - 2u(1-K)/K]2 x 2u x K ~ 2uK. La probabilidad favoreciendo la
hipótesis de que uno de los progenitores es heterocigota no penetrante,
dado que tiene un hijo afectado, queda determinada entonces como
P(het|hijo afectado) = 2u(1-K)/[2u(1-K) + 2uK] = (1-K). Por lo tanto, el
riesgo de que un nuevo niño del matrimonio nazca igualmente afectado se
reduce realmente a R = K(1-K)/2, donde (1-K) es a probabilidad de
heterocigosis para uno de los progenitores, 1/2 es la probabilidad de
transmisión del alelo patológico y K es la probabilidad de que éste
penetre, una vez transmitido.
Ese riesgo como máximo es de 12,5%, valor que corresponde a una
tasa de penetrancia K = 0,5; como esa tasa es, en realidad generalmente
alta, del orden de 80% a 90% o mas, el riesgo de repetición tiende a ser
bajo, 8% a 5%, o menos. Cuando el afectado tiene hermanos normales, esos
riesgos son evidentemente menores, como se constata de la inspección de
la Figura 1 y da Tabla 1 abajo, que muestran riesgos aplicables en la
situación en que el afectado aislado, es parte de una hermandad con n
(variando de 0 a 6) hermanos normales.
99
Figura 1 - Riesgos de recurrencia (R) de una enfermedad autosómica
dominante con penetrancia incompleta en función de la tasa de penetrancia
(K) y del número n (0,...,6) de hermanos normales del afectado.
Tabla 1 - Riesgos de recurrencia (R) de una enfermedad autosómica
dominante con penetrancia incompleta en función de la tasa de penetrancia
(K) y del número n (0,...,6) de hermanos normales del afectado.
-----+----------------------------------------------|
n
K
|----------------------------------------------|
0
1
2
3
4
5
6
-----+----------------------------------------------0,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000
0,10 0,045 0,045 0,045 0,044 0,044 0,044 0,043
0,20 0,080 0,078 0,076 0,074 0,072 0,070 0,068
0,30 0,105 0,100 0,094 0,088 0,082 0,076 0,070
0,40 0,120 0,109 0,098 0,087 0,076 0,066 0,056
0,50 0,125 0,107 0,090 0,074 0,060 0,048 0,038
0,60 0,120 0,095 0,074 0,056 0,041 0,030 0,022
0,70 0,105 0,076 0,054 0,037 0,025 0,017 0,011
0,80 0,080 0,052 0,033 0,020 0,013 0,008 0,005
0,90 0,045 0,026 0,015 0,008 0,005 0,003 0,001
1,00 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000 0,000
-----------------------------------------------------
La situación es semejante en el caso de las enfermedades dominantes
ligadas al cromosoma X. Comúnmente el cuadro clínico de los individuos de
sexo masculino afectados (hemicigotas para el gen) es mucho mas grave o
hasta letal, en contraste con las mujeres heterocigotas para el gen, que
generalmente presentan un cuadro clínico menos severo, cuando son
comparadas con las manifestaciones en hombres hemicigotas. Cuando el caso
100
es aislado en una familia, normalmente se trata de un afectado masculino,
es casi seguro que la ocurrencia se debió a una mutación recién ocurrida
en una gameta parental.
En el caso de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, la
frecuencia del gen en la población es también mantenida en tasas muy
bajas, próximas al valor de su tasa de mutación. De hecho, para que su
frecuencia aumente sistemáticamente en la población seria necesario que
ese gen fuese transmitido de generación en generación apenas a través de
mujeres heterocigotas normales, pero la probabilidad de que eso ocurra es
pequeña, porque cada vez que una mujer heterocigota tiene un niño, existe
una probabilidad igual a 1/4 de que ese niño sea hemicigota para el gen
deletéreo, que sufrirá selección intensa. Como la eliminación del gen se
da exclusivamente a través de individuos afectados de sexo masculino y
1/3 de los cromosomas X de la población están en individuos de sexo
masculino (en una población en que hembras XX y machos XY ocurren en
proporciones
prácticamente
iguales),
es
fácil
constatar
que
la
eliminación de individuos afectados, sx, corresponde a la eliminación de
1/3 de los genes deletéreos contenidos en la población total; es
intuitivo por lo tanto que en ese caso u = sx/3 y x, la frecuencia de
afectados al nacimiento en la población general, se reduce a 3u/s,
expresión que se iguala a 3u cuando s = 1 (en una enfermedad letal ligada
al X, como es el caso de la distrofia muscular de Duchenne). Todavía en
el caso letal, como la frecuencia de la enfermedad al nacimiento es 3u y
u es la probabilidad de ocurrencia de la mutación en el cromosoma X que
un niño recibe de su madre, se concluye que 1/3 de los casos de la
enfermedad son el resultado de una mutación nueva; en los 2/3 restantes
el gen mutante es heredado de madres heterocigotas clínicamente normales.
En el caso general en que s es diferente de 1, la frecuencia de la
enfermedad al nacimiento se fija en 3u/s, con una fracción resultando de
una mutación nueva: la probabilidad de que un caso aislado cualquiera sea
el resultado de mutación nueva se reduce por lo tanto a u/(3u/s) = s/3;
la cantidad complementaria (3-s)/3 indica la probabilidad del caso ser
heredado. Por ejemplo, en el caso de la distrofia muscular de Becker o en
el caso de la hemofilia por deficiencia del factor VIII, el coeficiente
de selección de los afectados fue estimado en aproximadamente 30%. Las
probabilidades de que un caso aparentemente aislado de esas enfermedades
sea el resultado de una mutación nueva, o de haber sido heredada son
respectivamente 10% y 90%. Estas cifras, mientras tanto, se aplican
formalmente apenas en la situación en la que no existe información alguna
sobre los ascendientes directos del afectado. Cuando existen esas
informaciones, sabiendo que en el fueron encontrados afectados entre sus
ascendientes directos, el gen, en la hipótesis de haber sido transmitido
al afectado, lo fue exclusivamente a través de mujeres heterocigotas. En
ese caso se aplican las cifras correspondientes a genes letales, 1/3 y
2/3. Tomando como ejemplo nuevamente la distrofia muscular progresiva de
Duchenne, cuando nace de un matrimonio un niño afectado, caso único en la
familia, el riesgo de repetición en un próximo niño del matrimonio es 2/3
x 1/4 = 1/6 o cerca del 17%. Si ya existieran en la hermandad del
afectado n niños normales, la probabilidad favoreciendo la hipótesis de
mutación nueva aumenta y el riesgo de repetición disminuye. De hecho, si
la frecuencia de afectados en la población, en el caso de la distrofia de
Duchenne, es 3u y 2/3 de esos casos son heredados (con probabilidad 1/2
de madres heterocigotas), la probabilidad de que una mujer cualquiera de
la población sea heterocigota es 2/3 x 3u x 2 = 4u. La ocurrencia de un
afectado y n niños normales en la prole de una mujer cualquiera puede
suceder bajo las hipótesis de que ella sea heterocigota o no. Para que el
evento ocurra en la primera hipótesis, es necesario que la mujer sea
antes que nada heterocigota (probabilidad 4u) y transmita el alelo
recesivo al afectado (con probabilidad 1/2) y el alelo normal a sus n
101
niños normales con probabilidad (1/2)n. En la hipótesis alternativa es
necesario que ella no sea heterocigota (probabilidad 1-4u), que ocurra
una mutación en el gen que ella transmite al hijo que será afectado
(probabilidad u) y que transmita el alelo normal a los n niños en el
pedigree (con probabilidad 1n = 1, bajo la hipótesis de que ella es
homocigota normal). Las probabilidades a favor de que la mujer sea
heterocigota o no, dado que tiene un hijo afectado y n niños normales,
están entre si así como los productos 4u.(1/2)n+1 = 2u(1/2)n y (1-4u).u.1
= u-4u2 ~ u. La probabilidad de que ella sea heterocigota se reduce
entonces a P(het) = 2.(1/2)n/[2.(1/2)n + 1]. Esa expresión toma el valor
2/3 cuando n = 0 y ya cae para P(het)= 1/2 cuando n = 1. En la Tabla 2 de
abajo son mostrados otros valores, juntamente con los riesgos de
repetición en la hermandad del afectado, obtenidos de R = P(het).1/4.
Tabla 2 - Probabilidades de heterocigosis [P(het)] para la madre de un
afectado aislado por una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X y
riesgo de repetición de la enfermedad (R) en un próximo hermano del
afectado, en función del número n de hermanos normales que el ya tiene.
-----------------------n
P(het)
R
-----------------------0
0,667
0,167
1
0,500
0,125
2
0,333
0,083
3
0,200
0,050
4
0,111
0,028
5
0,059
0,015
6
0,030
0,008
7
0,015
0,004
8
0,008
0,002
-----------------------También en el caso de enfermedades producidas por mecanismo
autosómico recesivo, ellas ocurren en la población con frecuencia muy
baja, ya que en equilibrio u = s.x, donde x, como en los casos
anteriores, es la incidencia de la enfermedad al nacimiento. Como cada
vez que un individuo aa es eliminado (en relación a los N individuos de
la población) dos genes a son retirados del total de 2N genes de la
población, la cantidad s.x es tanto la tasa de eliminación de individuos
aa como de genes a.
Una población donde los casamientos ocurren al azar equivale a una
población donde los individuos resultan de la combinación al azar entre
las gametas producidas por individuos de sexos opuestos. Así, si la
frecuencia del gen autosómico A fuera p y la de su alelo a fuera q, estas
serán exactamente las frecuencias con que ocurrirán espermatozoides y
óvulos con el gen A o a producidos en la población. De eso resulta que
las probabilidades de que se formen individuos AA, Aa y aa son
respectivamente p2, 2pq y q2. Si se trata de un loci del X, los
individuos de sexo masculino ocurrirán exactamente en las frecuencias
gaméticas p y q, mientras que los genotipos femeninos AA, Aa y aa
ocurrirán en las proporciones p2, 2pq y q2, tal cual como si se tratase
de un autosoma. Volvamos ahora a las expresiones que describen el
equilibrio entre las fuerzas opuestas de mutación y selección, y que son
dadas respectivamente para los casos autosómico dominante, ligado al X
recesivo y autosómico recesivo por u = sx/2, u = sx/3 y u = sx. En el
primer caso x es igual a 2pq; en el segundo, a q; y en el tercero, a q2.
Por lo tanto, esas tres fórmulas pueden ser re-escritas como spq ~ sp,
102
sq/3 y sq2. Evidentemente todas esas cantidades son del orden de magnitud
de la tasa de mutación, lo que hace que tanto p como q/3 también sean
cantidades insólitamente bajas: por eso la probabilidad de que un caso
cualquiera de enfermedad dominante o recesiva ligada al X sea resultado
de una mutación nueva es siempre muy alta. Ya en el caso autosómico
recesivo los afectados que son eliminados ocurren a una tasa q2, que
también generalmente es una cantidad insólitamente baja; pero la
frecuencia del gen q es relativamente alta (del orden de 1% para una tasa
de afectados del orden de 1/10000 = 1% x 1%), de modo que para esa
frecuencia de afectados (1/10000) se espera que existan cerca de 2pq =
2q(1-q) ~ 2q = 2% de heterocigotas normales por lo tanto portadores del
gen patológico en la población. Cuando en la descendencia de un
matrimonio cualquiera surge un afectado por una enfermedad recesiva es
mucho mas probable, por lo tanto, que los genes en homocigosis del
afectado hayan sido transmitidos por heterocigotas de que hayan (uno o
ambos) sido originados a través de una mutación nueva. Eso explica el
riesgo de repetición del 25% que se aplica siempre que ocurre un caso de
enfermedad recesiva en la prole de un matrimonio normal.
Mecanismo multifactorial
En el llamado mecanismo multifactorial el rasgo fenotípico es
determinado por la acción conjunta e integrada de factores genéticos y
ambientales. Los factores genéticos no se encuentran mas representados
por un par de alelos con relación de dominancia o codominancia, y si por
un sistema poligénico, o sea por un conjunto de genes situados en loci
generalmente independientes uno del otro sobre el punto de vista físico
(en cromosomas diferentes o en puntos muy alejados del mismo cromosoma)
pero no desde el punto de vista funcional o fisiológico, ya que todos
ellos intervienen en la determinación de la característica, que por causa
de ello va a exhibir una variación continua o prácticamente continua.
Sobre el punto de vista didáctico y para facilitar la comprensión de los
modelos, se acostumbra tratar los efectos de los genes de cada locus como
iguales o aproximadamente iguales, pero es cierto que todo sistema
poligénico va a presentar genes con efecto mas fuerte ("genes
principales"): la segregación de esos genes en algunas familias puede
indicar superficialmente un patrón de herencia autosómico dominante. La
determinación de las características dependientes de ese patrón es tan
compleja que no se sabe hasta hoy cuantos loci intervienen en la
determinación de rasgos fáciles de ser identificados, como es el caso del
peso y de la altura de las personas. Las complicaciones ligadas a las
características patológicas se multiplican, una vez que ellas ocurren con
baja frecuencia en la población y los factores no genéticos ligados a su
determinación no son obvios como es el caso de las características
normales (por ejemplo el peso, donde la intervención, en la condición de
factor ambiental, de la cantidad y calidad de la comida, es clara).
Debido a todo esto, desde épocas relativamente distantes se usan los
riesgos calculados empíricamente. Por ejemplo, para conocer el riesgo de
repetición de los casos de labio leporino en hermandades con un afectado
aislado se verificó simplemente, del total de hermanos nacidos después
del caso índice, cuántos eran portadores de un defecto igual o similar.
Procediéndose
de
esa
manera
en
relación
a
varias
condiciones
multifactoriales se consiguió determinar con precisión el riesgo de
recurrencia, que ya se sabia era bajo o por lo menos no muy alto para
muchas condiciones. Esos riesgos son comúnmente listados en libros-texto,
de los cuales seleccionamos los que constan en la Tabla 3 abajo.
Excepcionalmente
esos
riesgos
son
superiores
a
5%,
la
mayoría
concentrándose en la franja de 2 a 4%; las condiciones listadas con
riesgos mayores que esos generalmente son heterogéneas, incluyendo una
103
proporción de casos de determinación monogénica
superiores a las cifras mencionadas anteriormente.
con
riesgos
bien
Tabla 3 - Incidencia al nacimiento y riesgos de recurrencia para
parientes en primer grado de afectados (hijos, hermanos) de algunos
defectos condicionados por mecanismo multifactorial (Otto y cols., 1998)
Defecto o enfermedad
Luxación congénita de cadera
Estenosis hipertrófica de píloro
Labio leporino con o sin paladar hendido
Paladar hendido
Epilepsia
Pié torcido
Anencefalia
Espina bífida
Retardo mental inespecífico
Estenosis aórtica
Comunicación interauricular
Coartación de aorta
Comunicación interventricular
Enf. de Hirschsprung (megacolon cong.)
Incidencia
(%)
0,07
0,3
0,1
0,04
0,5
0,1
0,2
0,3
1,0
0,05
0,1
0,06
0,1
0,02
Riesgo
recurrencia (%)
5
4
4
2
10
5
5
5
6
2
3
2
1
4
de
Enfermedades producidas por defectos cromosómicos
En el caso de las enfermedades, síndromes y defectos producidos por
aberraciones cromosómicas, en la mayoría de las situaciones los afectados
son esporádicos (casos aislados debidos a defectos cromosómicos no
presentes en los progenitores), no existiendo aumento de riesgo
significativo en la hermandad del afectado. Cuando el defecto numérico
(por ejemplo, una trisomía autosómica simple, como la del cromosoma 21
que ocurre en el síndrome de Down) está presente apenas en el niño
afectado el riesgo de afección en un próximo concepto del matrimonio es
del orden de 1% si los progenitores (generalmente las madres) son
jóvenes, tomando valores ligeramente mayores con el aumento de la edad,
como muestra a Tabla 4 abajo, aplicable a casos esporádicos de síndrome
de Down causados por trisomía simple y otros defectos del cromosoma 21.
Tabla 4 - Riesgos de ocurrencia y de recurrencia del síndrome de Down en
la prole de un matrimonio en función de la edad materna (Tabla
simplificada de varias fuentes)
Edad materna al
Riesgo de ocurrencia
Riesgo de
nacer el niño
del afectado
recurrencia
------------------------------------------------------menos de 35 años
0,1%
1%
35 - 39 años
0,5%
1,5%
40 - 44 años
1,5%
2,5%
45 - 49 años
3,5%
4,5%
------------------------------------------------------La tabla muestra los riesgos de ocurrencia y de recurrencia en
función de la edad materna, notándose que el riesgo de recurrencia es
siempre cerca de 1% mayor que el de ocurrencia en la prole de mujeres
pertenecientes al mismo grupo etario. Ese descubrimiento aparentemente
paradójico tiene una explicación simple: cuando consideramos un grupo de
progenitores que ya tuvieron un niño con síndrome de Down, es de esperar
que entre ellos haya una proporción mayor de personas con algún tipo de
104
mosaicismo minoritario comprometiendo la línea germinativa o con genes
que predispongan a la no disyunción del cromosoma 21, que en el grupo de
personas de la misma edad que todavía no tuvieron ningún hijo afectado.
De ahí el aumento del riesgo de 1% cuando son comparadas las dos tasas.
El caso anterior constituye el ejemplo más importante de riesgos
genéticos dependientes de la edad. Un fundamento del asunto puede ser
encontrado en el interesante artículo de Frota-Pessoa (1978), cuya
lectura recomendamos.
En el caso de otras trisomías autosómicas como las responsables por
los síndromes de Edwards y de Patau, los riesgos de repetición son de un
orden de magnitud mucho mas modesto que los observados en el caso del
síndrome de Down, eso porque las probabilidades de eliminación del
concepto son muy altas, hecho que explica la gran discrepancia entre la
incidencia del síndrome de Down (1/500 a 1/1000 entre recién nacidos de
ambos sexos) y las de las otras dos condiciones, de un orden de magnitud
por lo menos diez veces menor.
Riesgos bajos de repetición constituyen generalmente la regla para
casos de defectos numéricos (aneuploidías) pero en casos en que el niño
es portador de un defecto cromosómico estructural esa alteración puede
estar presente en uno de los dos progenitores en estado equilibrado (o
sea, sin determinar efectos fenotípicos deletéreos) en un cierto
porcentaje de casos, generalmente pequeño. Por ejemplo, en el síndrome de
Down menos del 5% de los casos se deben a translocaciones involucrando un
cromosoma 21 y un acrocéntrico cualquiera (cromosomas 13, 14 y 15 del
grupo D y cromosomas 21 y 22 del grupo G). Cerca del 10 a 20% de esos
casos la translocación está presente en estado equilibrado en uno de los
progenitores: si la translocación es entre el 21 y el 22 o cualquier
cromosoma del grupo D, los riesgos empíricos de repetición del síndrome
de Down en la hermandad de un afectado varían de cerca de 5% (cuando el
progenitor masculino es el portador de la translocación) a 15% (cuando la
translocación equilibrada está en la madre del niño). Si se trata de la
rarísima translocación 21/21, presente en estado equilibrado en uno de
los progenitores, el riesgo de recurrencia es de 100%, cualquiera que sea
el progenitor portador de la translocación equilibrada. En los 80 a 90%
de los casos restantes en que la translocación está presente apenas en el
niño afectado, se aplican los riesgos correspondientes a la situación de
trisomía simple. Lo mismo ocurre cuando el niño es portador de mosaicismo
cromosómico.
Riesgos para la descendencia de casos aislados de enfermedades,
síndromes
o
defectos
condicionados
por
mecanismo
monogénico,
multifactorial o cromosómico
Esos riesgos, al contrario de lo que sucede con los anteriormente
vistos, son de determinación trivial.
Enfermedades autosómicas dominantes
En el caso de las enfermedades autosómicas dominantes con
penetrancia completa, como es el caso de la acondroplasia, suponiéndose
(como sucede generalmente) que el afectado aislado se case con una
persona normal no emparentada (detalle que admitiremos también en el
tratamiento de los otros tipos de enfermedades), el riesgo se fija en
50%, ya que basta que el hijo reciba el alelo patológico de su progenitor
afectado para también desarrollar la enfermedad. Cuando la penetrancia es
incompleta, como es el caso del retinoblastoma bilateral (valor de K del
orden del 80%), el riesgo de ocurrencia del niño afectado en la prole de
un afectado es K/2, ya que para que eso suceda es necesario que el gen
105
sea transmitido a la prole (con probabilidad 1/2) y penetre (con
probabilidad K). Para el caso del retinoblastoma bilateral ese riesgo es
K/2 = 0.80/2 = 0.40 o 40%.
Enfermedades dominantes ligadas al X
En el caso de las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X,
la situación es semejante a la del ítem de enfermedades con penetrancia
completa, en la situación de mujeres afectadas, que tendrán en promedio
la mitad de los hijos o hijas afectados. En el caso de hombres afectados,
el riesgo global para la prole también se fija en 50%, con la diferencia
de que todas las hijas serán afectadas, lo que no sucederá con ninguno de
los hijos, que recibirán del padre no el X pero si el cromosoma Y. En la
mayoría de las enfermedades producidas por ese tipo de patrón, el cuadro
clínico de los afectados de sexo masculino es exageradamente más grave
que
el
presentado
por
las
mujeres
heterocigotas,
donde
las
manifestaciones son típicamente minimizadas por el efecto de la
lyonización. Son raras las enfermedades en que el individuo afectado de
sexo masculino consigue reproducirse; muchas de esas condiciones llegan
hasta a ser letales (en el sentido original del concepto, que era
reservado para describir apenas aquellas condiciones que conducían a la
inviabilidad del embrión o feto). El caso de la penetrancia incompleta es
en general más complicado, ya que comúnmente los valores de la
penetrancia son diferentes entre los hombres y mujeres que reciben el
gen. Por ejemplo, en el caso del síndrome del cromosoma X frágil, una
importante causa de retardo mental en niños de ambos sexos, una
heterocigota normal y, por lo tanto, portadora de la premutación puede
transmitir el gen a un hijo o una hija. En el conjunto de todos los niños
que recibieron el gen de tales mujeres, el 80% presentará retardo, lo
mismo sucede con el 35% de las niñas que se encuentren en la misma
categoría. Llamándose de Km = 0.80 y de Kf = 0.35 los valores de la
penetrancia en individuos de sexo masculino y femenino respectivamente,
el riesgo de la ocurrencia del síndrome en la descendencia de tales
mujeres es R = 1/4 x Km + 1/4 x Kf = 0.2875 o cerca del 29%, y el riesgo
para los hijos de hombres normales, por lo tanto portadores de la
premutación, es nulo. Para los portadores de la mutación completa, los
afectados de sexo masculino no se reproducen debido al hecho de presentar
retardo
mental
generalmente
grave,
pero
cerca
del
50%
de
las
heterocigotas con la mutación completa no presentan retardo, por efecto
de la lyonización, y una proporción considerable de las afectadas
presentan retardo mental mucho mas leve que el presentado en promedio por
los afectados de sexo masculino, de modo que una fracción de las
heterocigotas portadoras de la mutación completa logra reproducirse.
Cuando el X conteniendo la mutación completa de esas mujeres es
transmitido a un niño, éste será con seguridad afectado; sin embargo
cuando es una hija la que lo recibe, apenas cerca de la mitad será
afectada. Eso hace que el riesgo de la prole afectada de esas mujeres sea
1 x 1/4 + 1/2 x 1/4 = 3/8 = 0.375 o cerca del 38%; es como si ahora Km =
1 y Kf = 0.50 en vez de los valores Km = 0.80 y de Kf = 0.35 admitidos
por las tasas de penetrancia en el caso de progenitoras portadoras de la
premutación.
Enfermedades producidas por mecanismo autosómico recesivo
En el caso de las enfermedades producidas por mecanismo autosómico
recesivo, el riesgo de ocurrencia de la enfermedad en la prole de un
afectado cualquiera es despreciable, generalmente del orden del 1% o
menos, siempre que el afectado no se case con un primo en primer grado o
cualquier otro tipo de pariente próximo (situación que discutiremos en el
ítem sobre riesgos para la prole de matrimonios consanguíneos). De hecho,
106
como el afectado es homocigota aa, una niño de éste recibe con seguridad
el gen a. Pero como para ser afectado ese niño precisa recibir también un
gen a de su otro progenitor, es necesario que éste sea heterocigota
(probabilidad 2pq ~ 2q = 2% para un gen de frecuencia poblacional q =
0.01 o 1%) y que transmita el gen a al niño, configurándose por lo tanto
un riesgo del orden de magnitud del 1% o menor (para frecuencias génicas
menores que 1%).
Enfermedades producidas por mecanismo recesivo ligado al X
En el caso de las enfermedades recesivas ligadas al X como la
hemofilia por deficiencia del factor VIII de la coagulación o la
distrofia muscular progresiva tipo Becker, el riesgo de afección en la
prole de un afectado es cero, ya que el afectado pasará fatalmente el X
para todas las hijas (que, siendo por lo tanto heterocigotas, serán
normales, a pesar de que llevan para su futura prole un riesgo de 1/4 o
25%) y el Y para todos los hijos, que recibirán el X de sus madres,
mujeres normales con probabilidad despreciable de ser heterocigotas.
Enfermedades producidas por mecanismo multifactorial
Como los riesgos de una enfermedad multifactorial dependen
obviamente de la cantidad de genes deletéreos no funcionales en el
sistema poligénico ligado a una determinada característica, los riesgos
de un pariente cualquiera del afectado dependen primariamente de la
cantidad de genes compartidos entre él y el individuo afectado. Por eso
los riesgos de repetición de defectos multifactoriales son del mismo
orden de magnitud para hijos y para hermanos de casos aislados, porque
esos pares de individuos poseen cerca del 50% de sus genes en común.
Enfermedades debidas a aberraciones cromosómicas
Típicamente las enfermedades producidas por defectos cromosómicos
producen retardo mental grave (como es el caso de los defectos numéricos
y estructurales no equilibrados de los autosomas) o esterilidad (como es
la regla de las enfermedades producidas por aberraciones de los
cromosomas sexuales). Por eso rara vez hay que considerar la situación de
riesgo para la prole de los afectados. En los pocos casos en que eso
sucedió, se verificó que el defecto autosómico se transmite como un
patrón autosómico dominante. Por ejemplo, verificándose la descendencia
de mujeres con síndrome de Down que se embarazaron, se constató que cerca
de la mitad es normal y la otra mitad afectada con el síndrome de Down,
por trisomía. En el caso de las aberraciones ligadas a los cromosomas
sexuales X y Y, particularmente en los casos raros en que los afectados
procrearon, se verificó una frecuencia aumentada de defectos cromosómicos
variados en la prole, incluyendo frecuentemente casos de mosaicismo; muy
probablemente por efecto de genes causantes de la no disyunción
cromosómica segregando en esas familias.
Riesgos para la descendencia de hermanos normales de casos aislados de
enfermedades,
síndromes
o
defectos
condicionados
por
mecanismo
monogénico, multifactorial o cromosómico
107
En el caso del asesoramiento de personas normales parientes
próximas de afectados aislados, consideraremos apenas la situación en que
el consultante es hermano o hermana del paciente.
Mecanismo autosómico dominante
Si la enfermedad es producida por un mecanismo autosómico dominante
de penetrancia completa, el riesgo para la prole de hermana(o) normal de
un afectado es totalmente despreciable, del orden de magnitud de la tasa
de mutación y por lo tanto realmente próximo a cero. Si la enfermedad en
el caso aislado es producida por gen autosómico dominante de penetrancia
incompleta (tasa K), como la probabilidad de heterocigosis para los
progenitores del afectado es 1-K, la normalidad del hermano puede ser
explicada de dos maneras: a) uno de los progenitores es heterocigota no
penetrante, el hermano del afectado recibió de él el gen A y este no
penetró, con probabilidad conjunta (1-K) x 1/2 x (1-K) = (1-K)2/2, o
recibió el alelo normal, con probabilidad conjunta (1-K) x 1/2 x 1 = (1K)/2; b) ninguno de los progenitores es heterocigota, el afectado por lo
tanto se originó por mutación nueva: por eso el hermano es normal; la
probabilidad conjunta relativa a ese evento es K x 1 x 1 = K. Por lo
tanto, las probabilidades de que el hermano normal del afectado sea
heterocigota o no, están entre si así como (1-K)2/2 está para (1-K)/2 + K
= (1+K)/2, de modo que la probabilidad de que el hermano normal del
afectado sea heterocigota es P(het) = (1-K)2/[(1-K)2 + (1+K)] = (1K)2/(2-K+K2) y el riesgo de un afectado en la prole de este último es R =
K(1-K)2/[2(2-K+K2)]. Como puede ser visto en la Tabla 5 abajo y en el
gráfico correspondiente (Figura 2), esos riesgos son bajos, del orden
máximo de 0,04 o 4% para valores de K entre 0,25 y 0,45. Como los valores
que toma K en la práctica son generalmente altos, del orden de 80% o mas,
se puede afirmar que para la mayoría de las enfermedades ese riesgo es
inferior a 1%, como muestran el gráfico y a tabla de abajo.
Figura 2 - Variación de los riesgos de recurrencia de una enfermedad
autosómica dominante en la descendencia de un hermano normal de un
afectado aislado, en función de la tasa de penetrancia K.
108
Tabla 5 - Riesgos de recurrencia (R) de una enfermedad autosómica
dominante con penetrancia incompleta (tasa K) en la prole de un hermano
normal de un afectado aislado. Estos riesgos corresponden a los mostrados
en el gráfico de la Figura 2.
K
R
------------0,00 0,000
0,10 0,021
0,20 0,035
0,30 0,041
0,40 0,039
0,50 0,036
0,60 0,027
0,70 0,018
0,80 0,009
0,90 0,002
1,00 0,000
------------Mecanismo dominante ligado al X
Para las enfermedades con penetrancia completa en hombres y mujeres
afectadas, ese riesgo es del orden de magnitud igual a cero, como en el
caso autosómico. Cuando la penetrancia es incompleta, como en el caso del
retardo mental ligado al sitio frágil del cromosoma X, se requieren
cálculos mas complicados que en el caso autosómico correspondiente. Esos
cálculos, entre tanto, redundan en riesgos relativamente bajos para la
prole de hermanas normales. De rutina ya existen técnicas, tanto
citogenéticas como moleculares, que permiten detectar con seguridad los
parientes heterocigotas próximos de los afectados portadores de la
109
mutación incompleta, la situación en esos casos es resuelta mediante la
aplicación de análisis de laboratorios.
Mecanismo recesivo ligado al X
En el caso de las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, el
riesgo para la prole de hermanos normales (de sexo masculino) del
afectado es evidentemente despreciable, sea tanto si el afectado haya
recibido el gen de una progenitora heterocigota o haya sido el resultado
de una mutación nueva. La situación es diferente, no obstante, cuando la
consultante es una hermana normal del afectado. Tratándose de un caso
aislado, la probabilidad de que la madre del afectado sea heterocigota es
2/3. La probabilidad de heterocigosis de la hermana del afectado se
reduce a la mitad de esa cifra, de modo que el riesgo para la
descendencia de esta última es 1/3 x 1/4 = 1/12, o sea, cerca del 8%.
Mecanismo autosómico recesivo
En el caso de las enfermedades autosómicas recesivas, finalmente,
la ocurrencia de un afectado en la prole de un hombre y una mujer
normales, indica que los dos son heterocigotas. Siendo así, cualquier
hermano
normal
del
afectado
tiene
una
probabilidad
de
2/3
=
(1/2)/(1/2+1/4) de ser heterocigota desde que, si fuera normal, él no
podría ser aa como el hermano afectado, y las probabilidades favoreciendo
las hipótesis de heterocigosis y homocigosis normal están entre sí así
como 2 está para 1 en la prole de matrimonios de heterocigotas. Para que
un niño de ese hermano nazca afectado es necesario que no solo él como
también su cónyuge sean heterocigotas y transmitan cada uno el gen a para
el hijo: el riesgo final de un niño afectado de ese matrimonio queda
determinado como R = 2/3 x 2% x 1/4 = 0.33% si fijamos la frecuencia de
heterocigotas en la población en aproximadamente 2%, que tiene lugar
cuando la frecuencia del gen es del orden del 1%. Para otros valores de q
el riesgo es calculado segundo R = q/3.
Mecanismo multifactorial
De la misma manera que los hijos y hermanos de afectados comparten
entre sí 50% de todos sus genes y eso justifica el hecho de que los
riesgos de recurrencia para hijos y hermanos de afectados sean del mismo
orden de magnitud, un sobrino del afectado, hijo de progenitores
normales, que posee un 25% de los genes del afectado en común, tendrá un
riesgo menor que la mitad del riesgo atribuible a los parientes en primer
grado de afectados, dado que los progenitores son normales.
Enfermedades producidas por defectos cromosómicos
El riesgo de un defecto cromosómico en la prole de hermanos
normales de afectados es generalmente de un orden de magnitud
despreciable. Tomándose como ejemplo nuevamente el síndrome de Down, dado
un caso cualquiera, la probabilidad de deberse a una translocación es del
orden del 5% o 1/20. Como máximo en el 20% o 1/5 de esos casos la
translocación estará presente en estado equilibrado en uno de los
progenitores; siendo que la probabilidad de que un hijo normal de un
portador de la translocación equilibrada, la herede es del orden del 50%
o 1/2. El hijo de un portador de translocación equilibrada será afectado
110
con una probabilidad no superior a 15% o cerca de 1/6. El riesgo para la
prole afectada del hermano o hermana normal del afectado es obtenido, por
lo tanto, multiplicándose todas esas cifras. Se obtiene entonces R = 1/20
x 1/5 x 1/2 x 1/6 = 1/600, valor éste de un orden de magnitud
despreciable. Como, por otro lado, a través de un estudio de rutina de
los cromosomas se puede determinar si la translocación está presente o no
en ese pariente del afectado, muchos indican el examen para evitar la
determinación probabilística del riesgo a través de la ponderación
detallada arriba.
Riesgos de recurrencia para la prole de parientes
familiares afectados por mecanismo monogénico o multifactorial
de
casos
Como en los dos últimos ítems, que trataban el asesoramiento de
afectados y de parientes normales de afectados, la determinación de los
riesgos de recurrencia es también trivial. En el caso de un afectado por
una enfermedad autosómica dominante casado con una persona normal y ya
con un hijo también afectado el riesgo para un nuevo niño es fijado en R
= K/2, donde K es el valor de la penetrancia del gen, incluyéndose aquí
hasta casos de penetrancia completa (K = 100%), cuando el riesgo queda
definido en 0,5 o 50%. El caso correspondiente al X es semejante y ya fue
discutido en relación a la prole de mujeres portadoras de la premutación
o de la mutación completa del síndrome del cromosoma X frágil: con o sin
niños afectados, el riesgo para la descendencia de mujeres heterocigotas
portadoras de la premutación es de 29%; cuando las mujeres son
heterocigotas portadoras de la mutación completa, afectadas o no, ese
riesgo se eleva a 38%. En casos de penetrancia completa, el riesgo para
la prole de hombres o mujeres afectados, con niños afectadas o no, es del
orden de 50%, como ya fue explicado anteriormente.
En el caso recesivo, tanto autosómico como ligado al X, la
ocurrencia de niños afectadas en la prole de afectados es imposible o
excepcional, y consideraremos aquí como familiares: a) en el caso
autosómico, mas de un afectado en la hermandad; b) en el caso ligado al
X, mas de un hijo afectado o un hijo y por lo menos un colateral
masculino, por el lado materno, ambos afectados. En ambos casos el riesgo
de recurrencia en la hermandad es del orden de 1/4 o 25%. El riesgo para
la prole de hermanas normales de esos afectados es 1/8 o 12,5% en el caso
recesivo ligado al X y despreciable (del orden de 0,33%) en el caso
autosómico.
En el caso dominante con penetrancia incompleta, el riesgo para la
prole de hermanos normales de afectados familiares es R = K(1-K)/[2(2K)]. De hecho, un hermano cualquiera del afectado familiar, situación en
que uno de los progenitores es verdaderamente portador del gen mutante,
es normal, porque recibió el alelo normal (probabilidad 1/2) o porque
recibió el alelo mutante y este no penetró [probabilidad conjunta (1K)/2], donde se concluye que la probabilidad de que él sea heterocigota
no penetrante es (1-K)/[1+(1-K)] = (1-K)/(2-K). Multiplicándose esta
expresión por K/2 se obtiene el riesgo literal obtenido mas arriba. Los
valores de R son generalmente bajos, como muestran el gráfico de la
Figura 3 y la Tabla 6 de abajo.
Figura 3 - Riesgos de recurrencia (R) de enfermedad autosómica dominante
de penetrancia incompleta en la prole de hermanos normales de casos
familiares del defecto, en función de la tasa de penetrancia K.
111
Tabla 6 - Riesgos de recurrencia (R) de una enfermedad autosómica
dominante de penetrancia incompleta en la prole de hermanos normales de
casos familiares del defecto, en función de la tasa de penetrancia K. Los
riesgos corresponden a los mostrados en el gráfico da Figura 3.
K
R
------------0.00
0.000
0.10
0.024
0.20
0.044
0.30
0.062
0.40
0.075
0.50
0.083
0.60
0.086
0.70
0.081
0.80
0.067
0.90
0.041
1.00
0.000
------------Riesgos de recurrencia en situaciones complejas
Como ejemplo principal de las situaciones complejas en genética
abordaremos el asesoramiento genético de las enfermedades heterogéneas,
ejemplificándolas con el retardo mental inespecífico y la sordera no
sindrómica. Ambas situaciones pueden ser condicionadas por todos los
mecanismos monogénicos conocidos; además de ello, una parte considerable
112
de los casos de estos dos defectos, principalmente en los países
subdesarrollados y en desarrollo, son debidos a factores ambientales (por
ejemplo, asistencia deficiente al embarazo, al parto y al recién nacido,
malnutrición, infecciones maternas durante el embarazo etc.).
Eventualmente el defecto segrega en algunas familias con un patrón
típico de herencia, el cual permite la inclusión del caso en uno de los
mecanismos monogénicos posibles. En ese caso, no hay problema sobre el
asesoramiento genético. La situación se complica cuando el afectado es un
caso aislado o el patrón de herencia no es claro.
La primera solución es usar los riesgos empíricos, cuyo uso
ilustraremos con casos de retardo mental grave. En el caso de ese defecto
y en la imposibilidad de la aplicación de análisis de laboratorio (para
verificar, por ejemplo, la posibilidad de que se trate de un caso de
síndrome del cromosoma X frágil), todavía hoy son usados clásicamente los
riesgos empíricos obtenidos en un amplio estudio realizado por Reed y
Reed (1965). Los riesgos de retardo para la prole de matrimonios con 0, 1
y 2 progenitores afectados son respectivamente 1%, 11% y 40%. Obviamente
el primer valor corresponde a la incidencia de retardo al nacimiento, en
la población general. Los riesgos para los mismos tipos de matrimonios,
aunque con un niño afectado, se elevan a 6%, 20% y 42%. Esos riesgos son
aplicables en países desarrollados, en especial en los Estados Unidos,
donde la investigación fue realizada en la década del 60. En países
subdesarrollados y en desarrollo, esos riesgos deben sufrir alteraciones
debido a la prevalencia mas elevada, en ellos, de casos atribuibles a
factores ambientales.
Alternativamente, existen métodos que permiten la estimativa
teórica de los riesgos, basados en las frecuencias relativas de las
diversas causas del defecto (Pi) y en los riesgos asociados a cada una de
ellas (Ri), siendo el riesgo final ponderado dado por R = ΣPiRi.
Ejemplificaremos la aplicación del método al caso de la sordera no
sindrómica (Braga y cols., 2000). La frecuencia de casos ambientales del
defecto fue estimada, para el Brasil y otros países en desarrollo, en
84%. Los 16% restantes son casos hereditarios, de los cuales 78% son
autosómicos recesivos, 19% autosómicos dominantes y 3% recesivos ligados
al cromosoma X. Como los riesgos de recurrencia del defecto en hermanos
de casos aislados son respectivamente, para esos tres mecanismos
monogénicos, 1/4 = 25%, K(1-K)/2 = 8% para un valor promedio de
penetrancia K = 80% y 1/6 = 16,7%, el riesgo final toma el valor R = 16%
x 78% x 25% + 16% x 19% x 8% + 16% x 3% x 16,7% + 84% x 0% = 0,034 o
cerca de 3%. Otras situaciones son resueltas aplicando un raciocinio
semejante, pero redundan en fórmulas más complejas cuyos detalles
omitiremos aquí y que pueden ser consultados en el trabajo supra citado
de Braga y cols. (2000). La Tabla 7, tomada de ese mismo trabajo, muestra
los riesgos de sordera para diversas situaciones de asesoramiento
genético, para países en desarrollo y para países industrializados (en
éstos la frecuencia de casos ambientales del defecto es como máximo de
50%; en los cálculos usados para generar los riesgos de la tabla fue
usada una tasa del 38%, estimada a partir de levantamientos recientes).
La Tabla 7 muestra también los riesgos correspondientes a la situación en
que los factores ambientales pueden ser excluidos con alta probabilidad.
Tabla 7 - Riesgos de recurrencia de sordera no sindrómica en la prole de
matrimonios cuya situación es especificada en la columna de la izquierda
-----------------------------------------------------------------------situación
fact. amb. no excluidos
fact. amb.
Brasil
países desarr.
excluidos
-----------------------------------------------------------------------matrimonio normal, no
3%
13 - 14%
21 - 23%
113
cons., 1 hijo. af.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio normal de
17%
23 - 24%
25%
primos, 1 hijo. af.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio no cons.,
1%
5%
9%
1 conj. afect.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio de primos,
9%
12%
13%
1 conj. afect.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio no cons., 1
40%
conj. af., 1 hijo. af.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio de primos, 1
48%
conj. af., 1 hijo. af.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio no cons., 2
3 - 10%
10 - 14%
18%
conj. afect.
-----------------------------------------------------------------------matrimonio de primos,
6 - 20%
22 - 29%
36%
2 conj. afect.
------------------------------------------------------------------------
Asesoramiento genético de matrimonios de primos en primer grado
El
asunto
ha
sido
objeto
de
exhaustivas
investigaciones
desarrolladas durante los últimos 60 años pero todavía permanece
controvertido, en el sentido de que no existe consenso sobre el orden de
magnitud de los riesgos para la prole de esos y de otros matrimonios
consanguíneos. Analizando los cuestionarios desarrollados por 309
asesores genéticos y genetistas médicos en los Estados Unidos, Bennett y
cols. (1999) verificaron que los riesgos de defectos físicos y retardo
mental comunicados a consultantes primos en primer grado variaban de 0,5
a 20% y que no existía consenso sobre los tipos de defectos y
enfermedades que eran incluidos dentro de ellos.
Una de las formas usadas para la determinación de esos riesgos se
basa en la comparación de las frecuencias de niños nacidos con defectos
en la descendencia de matrimonios de primos y de matrimonios no
consanguíneos. La Tabla 8 reúne, en las columnas A y B, los resultados de
cuatro de esos estudios, realizados en los países indicados en la columna
de la izquierda (para detalles, v. Otto y cols., 1998). Las diferencias
entre las frecuencias en los dos grupos, mostradas en la columna (A-B),
varían de un estudio a otro, como era de esperarse. A pesar de que todos
esos
estudios
han
sido
realizados
por
excelentes
grupos
de
investigadores, los criterios de inclusión de los defectos variaron de un
estudio a otro; además, los observadores fueron diferentes en los cuatro
estudios. Los promedios aritméticos de los valores de A, B y A-B son
mostrados en la última línea de cada columna.
Tabla 8 - Frecuencias, en porcentajes, de niños nacidos con defectos en
la prole de primos en primer grado (A) y en la prole de matrimonios no
consanguíneos (B).
Estados Unidos
A
16,2
B
9,8
A-B
6,4
114
Francia
Japón
Suecia
Total
12,8
11,7
16,0
14,2
3,5
8,5
4,0
6,4
9,3
3,2
12,0
7,8
En la prole de matrimonios consanguíneos la probabilidad de que se
forme un individuo homocigota AA o aa es mayor que las cantidades
esperadas P'(AA) = p2 y P'(aa) = q2 en la prole de no consanguíneos, y la
probabilidad de formarse un heterocigota es menor que P'(Aa) = 2pq; en
realidad, ellas se reducen en ese caso a P"(AA) = p2+Fpq = pF+p2(1-F),
P"(Aa) = 2pq-2pqF = 0+2pq(1-F) y P"(aa) = q2+Fpq = qF+q2(1-F), donde F es
la probabilidad de homocigosis por origen común (en el caso de hijos de
primos F toma el valor 1/16) o sea la probabilidad de que un hijo de
primos reciba en dosis doble, a través de sus dos progenitores, un mismo
alelo presente en dosis única en uno de los ascendientes comunes del
matrimonio de primos (el abuelo y la abuela que ellos comparten debido al
hecho de ser hijos de dos hermanos). Por lo tanto, la diferencia (A-B)
mostrada en la tabla arriba representa el valor de la suma de los Fpq de
todos los genes recesivos deletéreos, admitiéndose que ocurran casos de
defectos no genéticos, con frecuencia semejante en los dos grupos de
niños. Agregándose 0,5% a 1% (frecuencia global de las enfermedades
recesivas al nacimiento en la población general) al valor total de la
última columna, se llega a una estimativa de riesgo para la descendencia
de primos en primer grado del orden de 8% a 9%.
Existen en la literatura varios métodos teóricos para determinar el
riesgo de una enfermedad en la prole de primos. Uno de esos métodos (Otto
y cols., 2007) se basa en las frecuencias con que ocurren los genes
determinantes de las enfermedades recesivas y ya había sido delineado en
líneas generales en Frota-Pessoa y cols. (1975), Otto y Frota-Pessoa
(1979) y Otto (1989). Mediante la consulta de obras generales
recopiladas, artículos especializados y bancos de datos de enfermedades
genéticas (referencias en Vieira Hijo, 1992), fueron levantados los datos
de 125 afecciones razonablemente bien estudiadas poblaciones caucasoides
y con poca variación geográfica de frecuencia, incluyendo retardo mental
(mas de 100 loci) y sordera congénita (35 loci), permaneciendo un total
de 258 loci. Esos datos permitieron levantar la distribución de las
frecuencias de genes recesivos causantes de enfermedades, la cual fue
ajustada a familias de funciones genéricas, lo que posibilitó obtener la
función densidad del punto promedio de cada clase de frecuencia génica fi
tal como Sfi = 1 y comparar las frecuencias globales de afectados con el
coeficiente de endocruzamiento F = 1/16, R(F) = NΣ{fi[qiF + qi2(1-F)]}, y
de afectados hijos de no consanguíneos con F = 0, R(0) = NΣ[fiqi2].
Los valores numéricos obtenidos fueron R(F) = 0,065 = 6,5% y R(0) =
0,005 = 0,5%; como esas cifras se refieren apenas a las enfermedades
producidas por un mecanismo recesivo y al menos cerca del 4% de los
recién nacidos presentan defectos físicos o retardo mental, debemos
agregar a R(F) el riesgo referente a otras enfermedades, o defectos no
influenciables por la consanguinidad (enfermedades y defectos genéticos
con otros mecanismos fuera del autosómico recesivo o debido a factores
ambientales, no genéticos),
que es del orden de 0,04 - 0,005 = 0,035.
Llegamos así a los riesgos globales de enfermedad en la prole de primos y
de no consanguíneos del orden de R(F) = 0,065 + 0,035 = 0,10 = 10% y R(0)
= 0,04 = 4%, respectivamente. El banco de dados on-line OMIM (agosto de
2003) cita cerca de 3.000 condiciones autosómicas recesivas, mas de la
mitad de ellas no confirmadas. De igual forma, si reducimos drásticamente
a 500 el número de enfermedades realmente recesivas de ese total, ninguna
de ellas incluida en nuestra lista, y todavía admitimos que todas ellas
115
ocurrieron con frecuencias insólitamente bajas, del orden de 1/1.000.000
en la población general, se espera un total de mas 500 x 1/1.000.000 =
1/2.000 = 0,0005 de afectados por enfermedades recesivas en la prole de
no consanguíneos y un total de 500 x 63,4/1.000.000 = 0,03 en la prole de
primos en primer grado. En ese caso, el riesgo de afección en la prole de
matrimonios primos en primer grado se tornaría R(F) = 13%, mientras que
R(0) permanecería con el valor determinado anteriormente (4%). De
cualquier manera, es cierto que ese riesgo no debe ser menor que el 10% y
que la reproducción de esos matrimonios no debe ser recomendada.
Esos riesgos no difieren de los obtenidos aplicándose un método
aproximado propuesto por Frota-Pessoa y cols. (1975), el cual permite
también determinarlos para la prole de un matrimonio con grado genérico
de consanguinidad. Admitiéndose que los genes recesivos que en
homocigosis determinan defectos físicos, ocurran todos con frecuencias
del orden de q = 1-p = 1% y que la frecuencia global de las enfermedades
recesivas al nacer sea también de ese orden de magnitud, el riesgo R0 de
enfermedades recesivas en la prole de un matrimonio consanguíneo queda
determinado como el riesgo relativo RR = (q2+pqF)/q2 = 1 + pF/q = 1 + 99F
expresado en porcentaje, donde F es el coeficiente de endocruzamiento de
la descendencia del matrimonio. Sobre el retardo mental puro, el riesgo
de ocurrencia en la prole de no consanguíneos es del orden del 1%,
elevándose a 4% en la prole de primos en primer grado: la diferencia de
3% corresponde a un coeficiente de endocruzamiento F = 1/16; para F = 1/8
y 1/4 la diferencia debe elevarse a 6% y 12%; para F = 1/32, 1/64 y 1/128
esa diferencia disminuye a 1,5%, 0,75% y 0,375%. Por lo tanto, para un F
genérico cualquiera el aumento del riesgo en relación al de matrimonios
no emparentados corresponde, en porcentaje, a 48F. El riesgo de retardo
mental puro en la prole de un matrimonio consanguíneo cualquiera es por
lo tanto, en porcentaje, 1 + 48F. Admitiéndose también que la frecuencia
global de enfermedades recesivas (excluyéndose retardo mental) es del
orden del 1% al nacimiento en la población general, se tiene que el
riesgo de prole afectada en un matrimonio no consanguíneo es R1 = 3%, si
consideramos apenas defectos físicos con o sin retardo mental y del orden
de R2 = 4% si consideramos también el retardo mental puro. En la prole de
consanguíneos esos dos riesgos (considerándose o no el retardo mental
puro) toman valores porcentuales R1 = (1 + 99F) + 2 = 3 + 99F y R2 = (1 +
99F) + 2 + (1 + 48F) = 4 + 147F. La Tabla 9 muestra algunos de los
valores que R1 y R2 toman, en función de F. Nótese que para valores de F
menores que 1/16 los aumentos de riesgo son pequeños, siendo de un orden
de magnitud despreciable para valores de F = 1/64 (que corresponden a la
prole de primos en tercer grado) o menos.
Tabla 9 - Riesgos de enfermedad en la prole de matrimonios consanguíneos,
en porcentajes, en función del coeficiente de endocruzamento F,
admitiéndose que la frecuencia de todos los genes recesivos patogénicos
es constante y igual a 0,01 (tabla modificada de Otto y cols., 1998).
Casamientos
padre-hija,
madre-hijo, hermanos.
F
Riesgo % de
afección
recesiva
R0 = 1+99F
Riesgo % total
sin retardo
mental puro
R1 = 3+99F
Riesgo % total
incluyéndose
retardo mental
R2 = 4+147F
1/4
25,8%
27,8%
40,8%
116
medios-hermanos,
primos dobles en 1er
grado, tío-sobrina,
tía-sobrino.
1/8
13,4%
15,4%
22,4%
primos en 1er grado,
tío-media sobrina,
tía-medio sobrino.
1/16
7,2%
9,2%
13,2%
primos en 2do grado,
medios-primos en 1er
grado.
1/32
4,1%
6,1%
8,6%
primos en 3er grado.
1/64
2,5%
4,5%
6,3%
to
grado.
1/128
1,8%
3,8%
5,2%
to
grado.
1/256
1,4%
3,4%
4,6%
...
...
...
...
0
1,0%
3,0%
4,0%
primos en 4
primos en 5
...
no consanguíneos.
En una sesión de asesoramiento eso es explicado al matrimonio de
consultantes consanguíneos en un lenguaje adaptado a su medio sociocultural, sin necesidad de entrar en detalles técnicos. Se explica
también que el aumento del riesgo es dado por la existencia de más de
1000 enfermedades autosómicas recesivas conocidas y que eso imposibilita,
al menos por el momento, la aplicación de estudios moleculares para
verificar, por ejemplo, si los cónyuges son portadores heterocigotas de
un mismo gen patológico. En el caso de optar por un embarazo, estarán
indicados apenas los estudios y exámenes aplicables en cualquier
embarazo. Por ejemplo, se explica que ya es parte de la rutina obstétrica
que se acompañe la gestación a través de la ecografía prenatal y que al
momento del examen se buscará la presencia de malformaciones y defectos
físicos aislados. A pesar de que muchos defectos genéticos dejan de ser
detectados en ese examen de rutina, el resultado de examen normal traerá
la tranquilidad psicológica al matrimonio.
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