Ampliar horizontes - Societat Catalana de Trasplantament
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ORGANITZACIÓ CATALANA DE TRASPLANTAMENTS. SERVEI CATALÀ DE LA SALUT SOCIETAT CATALANA DE TRASPLANTAMENT B U T L L E T Í NÚMERO 39 MARZO 2008 Actividad de trasplante L’OCATT firma un acuerdo Día del trasplante En 2007 se realizaron 788 trasplantes con el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona Se entregan los premios Carles Margarit Pág. 2 Pág. 15 Pág. 16 EDITORIAL Ampliar horizontes El progreso en los trasplantes de órganos ha sido evidente en los últimos años, gracias a la incorporación de nuevos y más eficaces fármacos inmunosupresores, técnicas inmunológicas, preservación de los órganos y un mejor manejo clínico y quirúrgico de los donantes y receptores. A ello hay que añadir los avances en otras áreas de la medicina, que también han contribuido a reducir la morbilidad asociada a los trasplantes y a mejorar las expectativas de vida de nuestros pacientes. Actualmente, las posibilidades de recibir un trasplante se han ampliado a numerosos pacientes a los que hasta hace relativamente poco tiempo les estaba vedado. Nos referimos, entre otros, a aquellos pacientes de edad muy avanzada o con comorbilidad asociada, que sistemáticamente eran considerados candidatos poco idóneos. Sirva a modo de ejemplo los pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana. Pero el teórico beneficio de los trasplantes se enfrenta a dos importantes limitaciones: para los pacientes en lista de espera, la escasez de órganos, y para los afortunados receptores de un órgano, los efectos derivados de una inmunodepresión sostenida a largo plazo. Como es bien sabido, el cambio en el perfil de los donantes por muerte cerebral, con un progresivo incremento de la edad y de la patología asociada, obliga a introducir cambios en los métodos de preservación, evaluación de la viabilidad de los mismos, manejo clínico, selección de los candidatos idóneos y finalmente introducción de una inmunosupresión adecuada. Es necesario individualizar el tratamiento, para acomodarlo a las características del donante y del receptor. En el caso concreto de los donantes y receptores de edad avanzada, la definición de un régimen inmunosupresor óptimo es una tarea en desarrollo y que forma parte de numerosos ensayos clínicos y estudios piloto. Concretamente, en el caso del trasplante renal, el objetivo principal es conseguir un adecuado equilibrio entre potencia inmunosupresora (los riñones de donantes ancianos son más inmunogénicos, pero los receptores de edad avanzada presentan una menor respuesta inmunológica), baja toxicidad renal y mínimo riesgo de infecciones oportunistas. Obviamente, este objetivo es también deseable para cualquier paciente y para todo tipo de trasplantes. Idealmente, la individualización del tratamiento, llevada a su máxima expresión, debería incluir la completa retirada de la inmunosupresión en aquellos pacientes que no la precisaran, por considerarse tolerantes. Como podemos leer en el presente número del Butlletí, el camino hacia la individualización sigue un rumbo sinuoso pero firme, y está contribuyendo a la mejora de la calidad de los programas de trasplante. La vía hacia la tolerancia inmunológica es obviamente más compleja, pero ha dejado de ser una meta imposible. Necesita todavía mucho tiempo y el esfuerzo y colaboración de los profesionales implicados. SUMARIO ACTIVIDAD DE TRASPLANTE Actividad de trasplante y donación en Cataluña 2007..........................2 TEMAS A REVISIÓN Inmunosupresión ideal en el paciente añoso…….....……6 Trasplante autólogo de células madre para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.......10 Búsqueda de la huella de la tolerancia: ¿qué pacientes no rechazarán el trasplante?......12 ACTUALIDAD Una producción cinematográfica catalana aborda de forma exquisita el tema de la donación de órganos........15 OCATT Firma de un acuerdo de colaboración con el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona...............................15 Día del trasplante. Premios Carles Margarit…..……16 A C T I VID A D D E T RASP LANTE Actividad de trasplante y donación en Cataluña 2007 refiere al trasplante procedente de donante vivo, se llevó a cabo un total de cinco intervenciones de este tipo. Trasplante cardíaco. En lo referente a la actividad en trasplante cardíaco (Figuras 7, 8 y 9), se llevó a cabo un total de 39 trasplantes, cifra que supone la misma actividad respecto al año 2006. La tasa pmp fue de 5,4. En el año 2007, en Cataluña, se realizó un total de 788 trasplantes de órganos sólidos: 470 de riñón, 211 de hígado, 39 de corazón, 43 de pulmón y 25 de páncreas. La tasa de donación de órganos fue de 33,1 donantes por millón de población (pmp). Trasplante pulmonar. Este trasplante supuso el aumento más significativo respecto al año anterior. El número total de trasplantes realizados fue de 43. Esta cifra representó el número de trasplantes más importante desde el inicio del programa, en el año 1990. La tasa pmp (Figuras 10, 11 y 12) fue de 6. El número total de trasplantes realizados en Cataluña durante el año 2007 supuso un incremento global de la actividad del 1,11% respecto al año 2006. Con el fin de calcular las tasas de donación y trasplante (pmp o tasa por millón de población), se han tenido en cuenta los indicadores de población que, de acuerdo con el padrón municipal del año 2007, cifraron el número total de habitantes de Cataluña en 7.210.508. Trasplante pancreático. La actividad de trasplante de páncreas del año 2007 disminuyó respecto al año anterior. Se realizó un total de 25 trasplantes, cifra que supuso una tasa pmp de 3,5 (Figuras 13, 14 y 15). ACTIVIDAD DE TRASPLANTE Trasplante renal. En trasplante renal (Figuras 1, 2 y 3), la actividad durante el año 2007 se incremenTasas de trasplante renal (año 2006) tó un 15% respecto al año anterior. Así, se reaCatalunya2007 2007 Cataluña Cataluña Catalunya2006 2006 lizó un total de 470 trasEspanya2007 2007 España Espanya2006 2006 España plantes, cifra que situó la Alemanya Alemania Àustria Austria tasa pmp de este tipo de Bèlgica Bélgica Finlàndia trasplante en 65,3. Finlandia Fig.2 10,6 54,7 47,9 9,2 3,0 48,9 48,2 2,3 6,3 27,4 7,0 45,6 42,8 39,0 Trasplante hepático. La tasa pmp de trasplante hepático (Figuras 4, 5 y 6) fue de 29,3. La actividad aumentó un 3% respecto al año anterior y se realizó un total de 211 trasplantes. En lo que se França Francia Holanda Holanda Irlanda Irlanda Itàlia Italia Noruega Noruega Portugal Portugal Regne Unit Reino Unido Suècia Suecia Suïssa Suiza 40,1 34,9 BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Número de trasplantes 500 450 400 350 2 250 300 250 200 250 1,7 17,0 28,1 23,2 11,1 14,4 25,7 21,2 15,7 14,7 23,3 35,4 13,2 28,1 10 Fig.1 76 76 61,2 20 30 40 50 60 70 Evolución de la lista de espera y del número de trasplantes renales. Período 1998-2007 70 1.200 70 60 1.000 60 50 50 40 800 40 40 30 600 30 20 400 200 150 200 150 100 150 20 100 50 100 20 10 200 50 50� 10 10 � � 0 � 99 00 01 02 03 04 05 06� 07 � 9998 0099 0100 02 01 0302Año 0403 0504 0605 0706 07 Trasplante renal Cadáver Vivo 15,7 30 98 21,4 17,8 Fig.3 Tasa pmp 69,9 98 3,8 35,8 0 65,3 63,469,964,3 69,965,3 61,8 65,3 489 450 500 70 438 470 63,4 64,3 61,2 61,8 63,4 64,3 61,2 58,4 61,8 57,2 425489 489 57,1 400 450 57 438 438 470 60 470 393 372 425 58,457,2 425 57,2 35057 37658,4 57,1 400 408 57 57,1 354393366 393 376 372 408 300354376 366354 366372 350 40850 300 1,0 29,3 76 500 4,0 16,6 22,9 Canadà Canadá EUA EEUU Austràlia Australia Nova Zelanda Nueva Zelanda Evolución de la tasa y el número de trasplantes renales. Período 1998-2007 4,4 0,6 Tasa pmp Número de casos 904 730 754 760 943 937 1.046 996 919 818 376 354 366 393 372 98 99 00 01 02 425 438 03 04 489 408 05 06 Año Número de trasplantes Lista de espera 470 07 ACT I VI DAD DE T RASPL A N T E Evolución de la tasa Fig.4 y el número de trasplantes hepáticos. Período 1998-2007 Número de trasplantes Tasas de trasplante hepático (año 2006) Tasa pmp 300 40 300 300 250 250 34,3 34,3 230 30 227 35 250 35 200 32,4 32,4 195 31,4 200 31,4 18930,3 19031,4 30,8 31,4 31,4 30,8 31,4 205 211 20429,6 29,6 30,3 202 28,7 29,3 28,7 29,3 230 25 230 30 227 30 227 200 195 200 189 195 190 200 190 204 205 211 204 202 150 189 202 205 211 20 25 25 30,8 31,4 30,3 31,4 31,4 34,3 29,6 40 32,4 150 150 100 20 100 100 50 15 50 0 500 0 98 40 35 28,7 29,3 15 20 10 15 105 50 10 98 99 00 01 02 03 04 05 06 99 Año 04 98 00 99 01 00 02 01 03 02 03 05 04 06 05 07 06 5 07 0 07 12,9 16,9 22,7 10,0 16,7 5,9 19,7 13,2 22,5 10,7 14,0 12,2 16,2 Canadá Canadà EEUU EUA Australia Austràlia Nueva Zelanda Nova Zelanda 0 22,1 7,9 6.7 Tasa pmp Trasplantes hepáticos 0 Evolución de la lista de espera y del número de trasplantes hepáticos. Período 1998-2007 5 10 Número de casos 100 80 60 40 20 9,4 80 9,4 60 58 9,3 58 58 58 40 9,3 10,4 10,4 65 65 98 8,3 53 53 12 10 7,7 8 99 99 6,1 00 00 80 6,9 80 70 6,1 2,4 60 50 6,0 6,8 3,8 40 30 4,4 20 3,5 10 5,5 7,3 0 3,6 2,1 01 01 02 03 02Año 03 4 04 04 5 6 7 8 6 5,5 5,4 5,539 5,439 6 4 4 2 39 05 05 06 06 070 07 Tasa pmp 8 Fig.9 Número de casos 70 65 80 60 58 70 58 65 65 50 53 58 58 60 58 58 40 50 50 53 53 30 40 22 17 20 13 30 11 22 22 10 24 17 17 20 13 13 011 11 10 98 99 00 01 0 98 98 99 99 00 00 01 01 02 Número de trasplantes 51 50 50 47 24 24 02 47 51 56 51 38 47 38 24 38 24 03 20 04 56 56 39 39 20 20 16 05 39 26 39 39 26 26 16 16 06 07 Any Año 02 03 Any 3 10 8 7,5 8 7,7 50 7 47 7,5 51 56 51 56 50 47 7 Evolución de la lista de espera y del número de trasplantes cardíacos. Período 1998-2007 7,4 2 8,3 12 2 0 Fig.8 3,4 1 Tasa pmp 0 98 5,0 Canadá Canadà EEUU EUA Australia Austràlia Nueva Zelanda Nova Zelanda Fig.7 Trasplantes cardíacos 5,4 5,5 5,3 35 30 39 0 Tasas de trasplante cardíaco (año 2006) 2,6 25 20 Lista de espera Cataluña2007 2007 Catalunya Cataluña2006 2006 Catalunya España2007 2007 Espanya España2006 2006 Espanya Alemania Alemanya Austria Àustria Bélgica Bèlgica Finlandia Finlàndia Francia França Holanda Holanda Irlanda 0,0 Irlanda Italia Itàlia Noruega Noruega Portugal Portugal Reino RegneUnido Unit Suecia Suècia Suiza Suïssa 20 Número de trasplantes 100 Año Número de trasplantes 15 Evolución de la tasa y el número de trasplantes cardíacos. Período 1998-2007 Fig.6 300 300 250 227 230 250 211 227 230 200 211 200 189 195 200 204 202 205 200 189 195 204 202 190 205 190 150 134 130 150 105 134 104 130 105 104 100 97 103 88 86 100 69 69 95 97 103 88 86 95 50 50 0 0 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 0 24,6 23,5 29,3 28,7 03 04 04 05 05 06 06 07 Any Lista de espera BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 200 Cataluña2007 2007 Catalunya Cataluña2006 2006 Catalunya España2007 2007 Espanya España2006 2006 Espanya Alemania Alemanya Austria Àustria Bélgica Bèlgica Finlandia Finlàndia Francia França Holanda Holanda Irlanda 0,0 Irlanda Italia Itàlia Noruega Noruega Portugal Portugal Reino Unido Regne Unit Suecia Suècia Suiza Suïssa Fig.5 07 3 A C T I VID A D D E T RASP LANTE Evolución de la tasa y el número de trasplantes pulmonares. Período 1998-2007 Número de trasplantes Tasa pmp 60 60 4,9 40 4,9 4,8 30 30 20 31 6 5,5 4,6 4,5 5,5 36 4,9 4,8 4,9 31 4,629 30 30 40 Tasas de trasplante pulmonar (año 2006) Fig.10 36 29 3,4 3,4 23 4,531 4,9 4,934 6 43 3,8 5 3,8 27 43 34 31 27 3 23 20 7 Cataluña Catalunya2007 2007 Cataluña Catalunya2006 2006 España 2007 Espanya 2007 España 2006 Espanya 2006 Alemania Alemanya Austria Àustria Bélgica Bèlgica Finlandia Finlàndia Francia França Holanda Holanda Irlanda 0,0 Irlanda Italia Itàlia Noruega Noruega Portugal 0,2 Portugal Regne Unit Reino Unido Suècia Suecia Suïssa Suiza 7 5 3 1 1 0 98 0 98 99 99 00 00 01 01 02 02 Año 03 03 04 04 05 05 Trasplantes pulmonares 06 06 07 6,0 3,8 4,1 3,8 3,1 Tasa pmp 2,6 3,3 3,3 1,6 5,1 2,0 5,5 4,7 5,1 4,7 4,7 3,1 2 0 Evolución de la lista de espera y del número de trasplantes pulmonares. Período 1998-2007 70 57 40 30 50 48 40 30 31 30 30 36 20 10 0 8 17 99 00 13 98 30 20 36 34 31 31 24 43 43 29 01 02 03 04 05 06 3,3 3,4 98 0 07 98 2,7 2,7 17 10 12 Tasa pmp 21 21 3,6 3,6 2,9 23 23 3,6 3,4 3,9 3,6 3,4 28 3,9 24 28 24 2,9 19 2,2 15 2,2 15 24 19 17 99 00 99 Lista de espera 00 01 01 02 Año 4 4 3 3,5 25 3,5 3 2 25 24 2 1 02 03 04 05 06 07 03 04 05 06 07 1 0 0 Tasa pmp Trasplantes pancreáticos Tasas de trasplante pancreático (año 2006) BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 3,4 20 Año Evolución de la lista de espera Fig.15 y del número de trasplantes pancreáticos. Período 1998-2007 Fig.14 3,5 Catalunya2007 2007 Cataluña Catalunya2006 2006 Cataluña Espanya2007 2007 España Espanya 2006 España 2006 Alemanya Alemania Àustria Austria Bèlgica Bélgica Finlàndia Finlandia França Francia Holanda Holanda Irlanda Irlanda Itàlia Italia Noruega Noruega Portugal Portugal Regne Unit Reino Unido Suècia Suecia Suïssa Suiza 8 10 0 Número de trasplantes 4 3,3 20 20 10 27 24 6 Número de trasplantes 40 57 4 Evolución de la tasa Fig.13 y el número de trasplantes pancreáticos. Período 1998-2007 Fig.12 Número de casos 60 12,4 8,4 Canadà Canadá EUA EEUU Austràlia Australia Nova Zelanda Nueva Zelanda 07 Fig.11 3,9 1,7 2,1 Número de casos 1,7 4,7 2,3 50 60 1,5 1,4 30 40 1,5 1,3 1,3 20 30 2,7 10 20 0,7 1,3 10 2,7 4,6 0 1,6 1,4 0 1 47 40 50 1,0 Canadà Canadá EEUU EUA Austràlia Australia Nueva NovaZelanda Zelanda 60 2 3 4 5 0 25 20 25 20 98 98 28 17 28 17 99 99 31 35 21 31 3523 21 23 40 44 38 47 40 19 24 38 24 38 4424 15 24 39 28 38 3925 28 25 19 00 00 01 01 Número de trasplantes 02 Año 02 03 03 15 04 04 05 05 06 06 Lista de espera 07 07 ACT I VI DAD DE T RASPL A N T E Evolución del número y la tasa por millón de población (pmp) de donantes cadáver válidos. Período 1998-2007 Comparación internacional de la tasa (pmp*) de donación cadáver (año 2006) Fig.16 Número de trasplantes 30,4 33,1 238 33,1 30,4 33,1 30,4 217 238 238 217 217 06 Año 06 06 60 52,5 49,6 100% 90% 80% 70% 53,1 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 54 52,3 40 30 20 10 0 98 99 00 01 02 03 Anys Año 04 05 06 Fig.20 40 30 19,7 22 22 21,9 19,3 18,3 17,2 22,6 20,2 10 0 98 99 00 01 02 12,8 22,7 21,7 16,2 20,1 12,9 15,1 10,7 14,1 26,5 9,8 6,0 5 10 15 20 25 30 03 Año *Porcentaje de negativas expresadas por la familia del donante entre el total de entrevistas realizadas Evolución de la causa de fallecimiento de los donantes válidos. Período 2000-2007 4412 2201 100% 100% 1 100% 1 11 41 1124 Porcentaje y número de casos anuales 90%90% 90%1 43 50 424 50 42 42 42 1 68 10068 56 68 6861 561 56 5661 61 612 80%80% 80% 42 50 90 56 61 70%70% 70%68 80 60%60% 60% 70 119 119 119 119 128 147 128 128 128 154 147 50% 50% 60 104 104 104 104 115 50% 115 115 115 119 128 147 104 50 40%40% 40% 115 40 30%30% 30% 0 0 00 30 1 16 16 1639 39 1 11160 39 39 20% 20% 20% 16 741 62 74 74 35 36 36 39 62 2062 6274 36 47 47 47 10%10% 10%62 4774 30 47 30 30 30 10 27 25 25 30 25 0% 00% 0% 00 01 0000 00 00 02 01 01 03 02 02 02 04 03 03 03 05 04 01 01 02 03 04 07 Porcentaje* de negativas familiares 22,7 23,2 35 04 05 06 07 Fig.19 00 0 00 0000 1100 45 45 43 43 4345 45 50 50 52 0 0 52 0 52 52 43 45 52 136 121 136 136 136 121 121 121 154 154 154 147 147 154 121 136 35 35 35 36 36 29 32 29 32 32 3229 29 35 32 29 27 27 27 25 25 21 19 21 21 21 19 19 19 27 19 21 07 04 04 06 05 06 05 05 06 0706 0607 07 07 05 Año TCE (no tráfico) Evolución de las negativas a la donación en Cataluña. Período 1998-2007 20 27,1 20,6 0 Fig.18 54,8 51,1 47,4 25,2 TCE (tráfico) AVC Otros ACTIVIDAD DE DONACIÓN En lo referente a la actividad de donación, durante el año 2007 el número de donantes válidos en Cataluña fue de 238 (Figura 16). Esta cifra supuso una tasa de donación pmp de 33,1. Esta tasa, junto con la del resto del Estado español (34,3), sigue siendo una cifra superior a la de otros países del mundo (Figura 17). Respecto al perfil del donante, la media de edad de los donantes se situó en 53,1 años (Figura 18). Como causa del fallecimiento de los donantes, se mantuvo como principal el accidente vascular cerebral (Figura 19). En lo que se refiere a las negativas a la donación, en el año 2007 fueron del 22,6%, cifra ligeramente superior a la del año anterior (Figura 20). La principal causa de estas negativas siguió siendo la negativa previa del donante, como en años anteriores. Rosa Deulofeu, Marga Sanromà y Jorge Twose Organització Catalana de Trasplantaments No Consta BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Evolución de la edad media de los donantes válidos mayores de 15 años. Período 1998-2007 50 34,3 33,8 15,3 *pmp: por millón de población INE enero 2007; CAT población: 7.210.508 50,2 51,9 30,3 Canadá Canadà EEUU EUA Australia Austràlia Nueva NovaZelanda Zelanda 07 Tasa de donación Donantes válidos 33,1 Catalunya2007 2007 Cataluña Catalunya2006 2006 Cataluña Espanya2007 2007 España Espanya2006 2006 España Alemanya Alemania Àustria Austria Bèlgica Bélgica Finlàndia Finlandia França Francia Holanda Holanda Irlanda Irlanda Italia Itàlia Noruega Noruega Portugal Portugal Regne Unit Reino Unido Suècia Suecia Suiza Suïssa Tasa pmp Fig.17 5 TE M A A REV IS IÓN BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Inmunosupresión ideal en el paciente añoso 6 no es ideal. En primer lugar, se ha demostrado claramente, a partir de biopsias de protocolo, que los inhibidores de la calcineurina inducen crónicas sobre el injerto El trasplante renal en pacientes mayores de 60 años lesiones renal. En segundo lugar, muchos es frecuente en la práctica clínica, y en estos pacientes de los fármacos inmunosupresores la inmunosupresión debería reunir algunos requisitos actuales aumentan el riesgo cardiovascular. Y en tercer lugar, muchos básicos, como ser la mínima necesaria para evitar de ellos también aumentan el riesel rechazo agudo y el daño inmunológico sobre el injerto, go de determinadas infecciones y de así como carecer de nefrotoxicidad –incluso, idealmente, cáncer. La suma de estos efectos colaterales se utiliza como argumento ser renoprotectora– y reducir la morbilidad relacionada para explicar el sorprendente hallazcon la inmunosupresión. go de que con la inmunosupresión actual se consigue una espectacular reducción de la pérdida de injertos al principio del trasplante, pero la supervivencia de INTRODUCCIÓN Hay dos razones por las cuales el trasplan- los injertos a partir del primer año del trasplante no te en pacientes mayores de 60 años es frecuente ha mejorado respecto a las pautas antiguas, basadas en la práctica clínica: la primera es que incrementa en azatioprina. la supervivencia y calidad de vida en estos pacientes; la segunda es que la proporción de pacientes En este contexto de pros y contras de la inmunosumayores de 60 años en lista de espera aumenta año presión, hay que tener en cuenta la creciente edad tras año. Según datos del Registre de Malalts Renals de los donantes cadáver y de los pacientes en lista de de Catalunya(RMRC), el porcentaje de recepto- espera, hecho que se ha traducido en la popularizares de trasplante renal mayores de 65 años pasó del ción de la estrategia conocida como old for old. Re10,6% en el período 1995-1999 al 16,7% en el pe- sulta obvio que un riñón procedente de un donante ríodo 2000-2004. Es probable que estos porcentajes cadáver de más de 60 años fallecido por un evento cerebrovascular no posee el mismo potencial de recuaumenten en los próximos años. peración tras la lesión de isquemia-reperfusión, pues La administración de fármacos inmunosupresores es será más sensible a la toxicidad por fármacos y más inevitable en el alotrasplante: sin inmunosupresión, propenso a sufrir secuelas tras un rechazo agudo. Sila incidencia de rechazo es del 100%. El objetivo guiendo este argumento, y sobre la base de la teoría de la inmunosupresión es, por tanto, inhibir la respues- de la masa nefronal como mecanismo fisiopatológico ta inmune frente al injerto. Esta respuesta es diferente involucrado en la progresión de la insuficiencia reen el tiempo: más intensa al principio, cuando predo- nal, algunos autores justificaron los pobres resultados del trasplante renal promina la presentación ancedente de donante añotigénica por la vía directa Un riñón procedente de un so, especialmente cuando (la célula que presenta el donante cadáver de más aquella se asociaba a neantígeno procede del dode 60 años fallecido por un evento crosis tubular aguda. Es nante), y se va reduciendo decir, los riñones añosos cerebrovascular será más sensible en el tiempo, cuando predomina la presentación a la toxicidad por fármacos y a sufrir tendrían menos nefronas que los procedentes de por la vía indirecta (la césecuelas tras un rechazo agudo. donante no añoso y, al lula presentadora del antíañadirse más pérdida de geno al linfocito T proviene del receptor). Siguiendo este razonamiento clásico, nefronas postrasplante (necrosis tubular aguda, reresulta evidente que la intensidad de la inmunosupre- chazo agudo, nefrotoxicidad), se llegaría a un umbral sión debe ser superior al principio (de ahí las pautas a partir del cual las nefronas restantes hiperfiltrarían de inducción, fundamentalmente con anticuerpos an- y sufrirían hipertensión intraglomerular y glomerutilinfocitarios) y que con el paso del tiempo, puede ir losclerosis, de tal modo que el fenómeno progresaría hacia la pérdida progresiva de función renal. reduciéndose de manera progresiva. Actualmente disponemos de excelentes fármacos inmunosupresores, principalmente en cuanto a eficacia, es decir, la capacidad de prevenir el rechazo agudo. Los fármacos inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) son quizá el mejor ejemplo de ello. Sin embargo, la inmunosupresión actual Para minimizar este fenómeno, algunos grupos –el nuestro entre ellos– iniciaron un programa de trasplante renal dual para receptores mayores de 60 años. En el caso de donantes expandidos con filtrado glomerular estimado inferior a 90 ml/min, se realiza una biopsia renal que se analiza siguiendo la escala T E M A A R EV I S I Ó N Escala de evaluación histológica de Remuzzi · Esclerosis glomerular global ·· ·· · Atrofia tubular ·· ·· Tabla 1 · Fibrosis intersticial ·· ·· · Estrechamiento vascular ·· ·· Ausente = 0 < 20 % = 1 20-50 % = 2 > 50 % = 3 Ausente = 0 < 20 % = 1 20-50 % = 2 > 50 % = 3 Ausente = 0 < 20 % = 1 20-50 % = 2 > 50 % = 3 Ausente = 0 < luz = 1 = luz = 2 > luz = 3 Según la escala de Remuzzi, en los pacientes con un deterioro de la función renal leve (0-3 puntos) está indicado un trasplante renal simple; en aquellos con un deterioro de la función renal moderado (4-6 puntos) se indica el trasplante renal dual, y cuando el deterioro de la función renal es grave (7-12 puntos) el trasplante está contraindicado. Tanto en el trasplante renal dual como en el renal simple, las estrategias de inmunosupresión para old for old presentan particularidades. En primer lugar, existe la creencia de que el receptor añoso requiere menos inmunosupresión que el no añoso para prevenir el rechazo agudo. La razón que justifica este concepto se basa en observaciones tales como que la incidencia de rechazo agudo es menor en estos pacientes. Sin embargo, este dato no es consistente en todos los estudios clínicos y no existen datos de laboratorio inequívocos al respecto. En segundo lugar, siguiendo con el receptor, se cree que el impacto negativo cardiovascular de la inmunosupresión debe ser mayor en estos pacientes añosos con mayor enfermedad cardiovascular en el momento del trasplante. Sin embargo, proporcionalmente, el incremento de mortalidad cardiovascular respecto a la población general es mucho mayor en los pacientes jóvenes (Figu- Mortalidad cardiovascular en trasplantados renales Mortalidad anual (%) 10 1 0,1 0,01 0,001 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 Edad (años) Población general Trasplantados renales Fig.1 ra 1). Finalmente, el receptor añoso se considera más susceptible a morbilidades relacionadas con la inmunosupresión (especialmente esteroides), tales como osteoporosis, necrosis aséptica de cabeza de fémur, hiperglucemia, infecciones y neoplasias. En definitiva, la inmunosupresión en los pacientes añosos debe tener en cuenta, en primer lugar, la especial vulnerabilidad del injerto procedente de donantes con criterios expandidos y, en segundo lugar, la potencial morbilidad que la inmunosupresión puede inducir en el receptor de edad avanzada. INMUNOSUPRESIÓN EN EL PACIENTE AÑOSO RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL La inmunosupresión en estos pacientes debería reunir algunos requisitos: 1) Ser la mínima necesaria, para evitar primero el rechazo agudo y después el daño inmunológico sobre el injerto. 2) Carecer como mínimo de nefrotoxicidad e incluso, idealmente, ser renoprotectora. 3) Reducir la morbilidad relacionada con inmunosupresión. Aunque probablemente la mayoría de los clínicos del trasplante suscribirían estos requisitos, muy pocos realizan pautas de inmunosupresión «a la carta» para estos pacientes. Así, la pauta más común de inmunosupresión utilizada actualmente para el resto de pacientes también se utiliza mayoritariamente en el paciente añoso. Esta pauta consiste en inducción con anticuerpos anti-CD25 (receptor de interleucina 2), inhibidor de la calcineurina (fundamentalmente tacrolimus) a dosis relativamente bajas (minimización), antimetabolito (micofenolato mofetil –MMF– o micofenolato sódico –MPS–) y esteroides (con idea de retirada). Es decir, la inmunosupresión que se administra no es la mínima necesaria (es igual a la que se ofrece a pacien- BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 de Remuzzi (Tabla 1). Sin embargo, la utilización de esta escala no ha sido previamente validada y su aplicación no descarta la sobreindicación del trasplante renal dual. Otra estrategia es la adjudicación de estos órganos por separado a pacientes añosos con escasa demanda metabólica. 7 TE M A A REV IS IÓN Función renal en dos pautas de immunosupresión en el trasplante renal dual Fig.2 Creatinina sérica mmol/l 300 200 Ciclosporina A 100 Sirolimus 0 1 3 12 24 meses tes jóvenes de bajo riesgo inmunológico) y continúa siendo nefrotóxica (el grado de minimización es relativo); incluso, en más de tres cuartas partes de los enfermos no se retiran los esteroides. BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Esta discrepancia entre la realidad y la teoría emerge por varios motivos. El primero de ellos es que, después de años de debate, el concepto de minimización del inhibidor de calcineurina se ha consolidado entre la comunidad trasplantadora para todos aquellos pacientes considerados de bajo riesgo inmunológico. El segundo es que es imposible conocer la inmunosupresión mínima y necesaria. Para ello nos basamos en la farmacocinética, en el seguimiento clínico, en biopsias de protocolo, pero todo ello es insuficiente para demostrar el grado de respuesta inmune frente al injerto. El tercero es la poca fiabilidad de las pautas de inmunosupresión sin inhibidores de calcineurina y basadas en los inhibidores de mTOR. Finalmente, también existe la tendencia, entre los clínicos, a no modificar la pauta de inmunosupresión (retirada de esteroides, conversión a mTOR) si el paciente no presenta problemas. 8 quier tipo de trasplante, y los inhibidores de mTOR presentan potencial para ello, aunque su utilización se ha visto limitada por diversos problemas y, tras casi una década desde su introducción, no se han visto cubiertas las expectativas generadas, especialmente cuando se utilizan en pautas libres de inhibidores de la calcineurina. Entre los problemas que han limitado su uso se citan la falta de eficacia y la elevada toxicidad. Sin embargo, existe un efecto centro muy importante respecto a la percepción del potencial de los inhibidores de mTOR en el campo del trasplante. Diversos ensayos clínicos multicéntricos han mostrado que los inhibidores de mTOR son menos eficaces que los inhibidores de la calcineurina para prevenir el rechazo agudo, que no se asocian a una mejor función renal y que, además, presentan una tasa de abandono por efectos adversos muy elevada, que en algunas series llega a casi el 50%. Sin embargo, estos resultados contrastan con los obtenidos en ensayos clínicos unicéntricos llevados a cabo por diversos grupos. Existen datos experimentales que apuntan a que los inhibidores de mTOR no son tan potentes como los inhibidores de la calcineurina para inhibir la proliferación de las células T de memoria, actores importantes en el rechazo agudo. En este sentido, podría ser útil averiguar, antes del trasplante, si un paciente presenta o no estas células frente al donante, ya que ayudaría a decidir la pauta de tratamiento inmunosupresor. En un estudio reciente realizado por nuestro grupo, comparamos dos pautas de inmunosupresión para trasplante renal dual. La primera era la clásica de la década de 1990, sin inducción y basada en ciclosporina, MMF y esteroides. La segunda era una pauta libre de inhibidores de calcineurina, consistente en inducción con globulina antitimocítica de conejo (rATG), sirolimus, Immunosupresores MMF y esteroides. Los resuly factores de riesgo cardiovascular tados de eficacia, función renal (Figura 2) y supervivencia fueron Efecto CsA Tac MMF similares, motivo por el que decidimos volver a la pauta clásica, Dislipemia ++ +/más económica, de ciclosporina, HTA +++ ++ MMF y esteroides. Papel de los inhibidores de mTOR En mi opinión, no debemos renunciar a principios razonables tales como evitar la nefrotoxicidad o reducir la mortalidad en cual- Diabetes Nefrotoxicidad Tabla 2 AZA Cortis mTori - ++ +++ - ++ - + +++ - - +++ + +++ ++ - - - - CsA: ciclosporina A; TAC: tacrolimus; MMF: micofenolato mofetil; AZA: azatioprina; Cortis: cortisona; mTORi: inhibidores de la mTOR; HTA: hipertensión arterial. T E M A A R EV I S I Ó N CONCLUSIONES · Las estrategias de old for old suponen una parte importante de la actividad de trasplante renal en nuestras unidades. La especial susceptibilidad de estos injertos a la lesión de isquemia-reperfusión y a la nefrotoxicidad por fármacos sugiere que debe utilizarse una pauta especial de inmunosupresión. Sin embargo, muchas de las premisas que se utilizan para indicar un tipo de inmunosupresión no estándar en un paciente añoso no están comprobadas. La respuesta inmune en el paciente añoso, el beneficio cardiovascular y el beneficio relativo en términos de supervivencia del injerto renal constituyen aspectos discutibles. Hemos visto cómo precisamente la población joven es la que posee el mayor margen de beneficio en reducción de mortalidad cardiovascular. Lo mismo podría aplicarse en cuanto a expectativa de supervivencia del injerto renal. · En relación con los pacientes añosos receptores de na) potencia la nefrotoxicidad por anticalcineurínico. riñones procedentes de donantes expandidos, exis- Algunos autores proponen estrategias basadas en la te una experiencia muy positiva por parte del grupo minimización del inhibidor de la calcineurina en comdel Hospital Clínic de Barcelona. Estos autores uti- binación con inhibidor de mTOR para superar este lizan inducción fundamentalmente con anticuerpos fenómeno. Otros sugieren la eliminación del inhibidor de calcineurina a partir de anti-CD25 (en algunos La pauta de inmunosupresión los tres meses postrasplancasos, con rATG), este. En cualquier caso, estas teroides, MMF o MPS más utilizada y recomendada pautas no parecen la mejor e introducción diferida para el trasplante renal simple alternativa para estrategias a partir del quinto día old for old consiste en inducción de old for old. después del trasplante de sirolimus o everolimus con anticuerpos antilinfocitarios, Hasta la actualidad, la úpara reducir el efecto del dosis reducidas de tacrolimus nica pauta inmunosupreinhibidor de mTOR soo ciclosporina, MMF o MPS sora libre de inhibidores bre el agravamiento de y retirada rápida de esteroides. de la calcineurina que ha la recuperación de la nedemostrado una eficacia crosis tubular aguda. Los inhibidores de mTOR presentan evidentes ventajas equivalente a la cuádruple terapia con basiliximab, cirespecto a los inhibidores de la calcineurina en cuan- closporina a dosis plenas, MMF y esteroides es la basato a preservación de la función renal y perfil cardio- da en belatacept. Actualmente existen ensayos clínicos vascular (Tabla 2). Incluso existen evidencias experi- en fase III para evaluar belatacept como alternativa a mentales que sugieren un potencial renoprotector de ciclosporina en estrategias de old for old. los inhibidores de mTOR en aquellas situaciones en que existe activación de los mecanismos de hipertrofia renal, como ocurre en la nefropatía diabética y la reducción de masa renal. La combinación de inhibidores de mTOR con inhibidores de la calcineurina (especialmente con ciclospori- Josep M. Cruzado Servei de Nefrologia Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Para el trasplante renal dual, la combinación de ciclosporina, MMF y esteroides ofrece excelentes resultados y permite la retirada de esteroides a partir del sexto mes después del trasplante. Probablemente, podrían obtenerse resultados similares con inducción con anticuerpos antilinfocitarios, dosis reducidas de tacrolimus o ciclosporina, MMF o MPS y retirada rápida de esteroides. Esta pauta es la más utilizada y la más recomendada para el trasplante renal simple old for old. Su objetivo sería reducir la nefrotoxicidad mediante la minimización del inhibidor de la calcineurina y retirar uno de los fármacos que mayor morbilidad ocasiona en el paciente añoso, el esteroide. El uso de los inhibidores de mTOR en el paciente añoso desde el inicio está limitado por su efecto negativo sobre la recuperación de la necrosis tubular aguda, más que por su falta de eficacia. Las alternativas serían su introducción diferida bajo cobertura con anticuerpos antilinfocitarios o la conversión a partir de los 3-6 meses postrasplante. Sin embargo, no existe ninguna evidencia de que ello suponga una ventaja para la supervivencia del injerto o la del paciente añoso. 9 TE M A A REV IS IÓN Trasplante autólogo de células madre para el tratamiento de la enfermedad de Crohn BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica intestinal caracterizada por períodos de remisión y de actividad clínica que pueden cursar con dolor abdominal, diarrea, fiebre, náuseas y vómitos, pérdida de peso y enfermedad perianal, entre otras manifestaciones. La enfermedad puede afectar de manera segmentaria y discontinua a cualquier tramo del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano, y afecta mayoritariamente a adultos jóvenes. La etiología de la enfermedad no está del todo establecida, pero se ha sugerido que aparece en individuos genéticamente predispuestos que presentan una respuesta inmunológica anómala a antígenos desconocidos (probablemente ambientales, infecciosos y de la propia flora intestinal del individuo) que desemboca en una respuesta inmunológica aberrante que se perpetúa en el tiempo. La enfermedad es progresiva y, con el tiempo, la mayoría de pacientes desarrollan complicaciones, como estenosis de la luz intestinal y/o fístulas, que obligan a uno o varios tratamientos quirúrgicos. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una peor calidad de vida y una discreta disminución de la esperanza de vida respecto a la población general. Además, el trastorno tiene consecuencias muy importantes en la vida familiar y laboral, con una disminución significativa de la productividad y unos costes económicos importantes, relacionados sobre todo con las hospitalizaciones y la cirugía. 10 El tratamiento médico de la enfermedad de Crohn incluye corticoides, inmunomoduladores (azatioprina, mercaptopurina, metotrexato) y agentes biológicos antifactor de necrosis tumoral alfa (infliximab, adalimumab). Estos fármacos actúan contra la inflamación y ayudan a controlar los signos y los síntomas de la enfermedad, pero no son curativos. Los objetivos actuales del tratamiento de la enfermedad de Crohn incluyen la inducción rápida y el mantenimiento de la remisión, en un intento de producir una cicatrización de la mucosa, evitar complicaciones y ofrecer a los pacientes una buena calidad de vida que les permita compaginar el hecho de sufrir una enfermedad crónica con su vida personal, familiar, social y laboral. A pesar de la eficacia de los fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, una proporción significativa de pacientes continúan requiriendo tratamiento quirúrgico, otros presentan efectos adversos graves derivados de la medicación y otros son refractarios o intolerantes a la terapia médica disponible. Todo eso hace que sea necesaria la búsqueda de terapias más eficaces, especialmente para aquellos pacientes con enfermedad grave refractaria. Trasplante de células madre El trasplante autólogo de células madre se ha propuesto como tratamiento innovador de la enfermedad de Crohn grave refractaria y también de otras enfermedades de carácter autoinmune, como la artritis reumatoide, la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico o la esclerosis múltiple, entre otras. En el caso de la enfermedad de Crohn, esta aproximación terapéutica proviene de los buenos resultados obtenidos en el control de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y una neoplasia asociada después del trasplante autólogo o alogénico de médula ósea. Aunque la experiencia clínica es muy limitada, esta aproximación terapéutica se ha mostrado eficaz y segura. Hasta el momento se han publicado los resultados obtenidos en un total de 23 pacientes con enfermedad de Crohn grave y refractaria al tratamiento convencional. La serie más larga, publicada por la Universidad de Chicago, incluyó un total de 12 pacientes con enfermedad de Crohn activa. Después de una media de seguimiento de 18,5 meses, 11 de los 12 pacientes mantienen la remisión clínica conseguida después del trasplante sin ningún tratamiento de mantenimiento. Recientemente, se han publicado cuatro casos más procedentes de la Universidad de Milán. En esta serie, después de una media de seguimiento de 16,5 meses, tres de los cuatro pacientes mantienen la remisión clínica y endoscópica, observándose además el cierre completo de todas las fístulas y sin requerimiento de tratamiento médico. En ninguno de los casos publicados hasta el momento se han descrito infecciones graves o muerte asociadas al trasplante. No existen datos en la literatura de pacientes tratados con trasplante alogénico de la médula ósea primariamente por su enfermedad de Crohn, pero sí que hay un total de 14 casos reportados de pacientes con enfermedad de Crohn que han recibido un trasplante alogénico para otras indicaciones. De estos 14 pacientes, 11 alcanzaron la remisión clínica de su enfermedad de Crohn después de una media de seguimiento de siete años. Con esta aproximación terapéutica se observaron dos fallecimientos relacionados con el trasplante. Estudio ASTIC Se ha sugerido que la eficacia del trasplante podría explicarse en parte por la utilización de ciclofosfamida (fármaco que ha demostrado eficacia en la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn) y de filgrastim (G-CSF; fármaco que reequilibra la respuesta Th1/Th2 hacia Th2) durante la fase de movilización del trasplante, y que no serían necesarios el acondicionamiento y el T E M A A R EV I S I Ó N PUNTOS CLAVE · La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica intestinal caracterizada por períodos de remisión y de actividad clínica que pueden cursar con dolor abdominal, diarrea, fiebre, náuseas y vómitos, pérdida de peso y enfermedad perianal. · La enfermedad de Crohn es progresiva y, con el tiempo, la mayoría de pacientes desarrolla complicaciones. Además, los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una peor calidad de vida y una discreta disminución de la esperanza de vida respecto a la población general. · El tratamiento médico de la enfermedad de Crohn incluye corticoides, inmunomodulado- res (azatioprina, mercaptopurina, metotrexate) y agentes biológicos antifactor de necrosis tumoral alfa (infliximab, adalimumab) que ayudan a controlar los signos y los síntomas de la enfermedad, pero no son curativos. · El trasplante autólogo de células madre se ha propuesto como tratamiento innovador de la enfermedad de Crohn grave y, aunque la experiencia clínica es muy limitada, esta aproximación terapéutica se ha mostrado eficaz y segura, y abre nuevas expectativas para aquellos pacientes con enfermedad de Crohn refractaria. · El estudio ASTIC es un estudio europeo que tiene como objetivo comparar la eficacia del trasplante autólogo precoz o tardío de células madre para el control de pacientes con enfermedad de Crohn refractarios al tratamiento convencional. terminado el acondicionamiento, se realiza la infusión de la células CD34+ve. El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia de la movilización de células madre hematopoyéticas seguida de inmunoablación y trasplante autólogo de células madre, comparada con la eficacia de la movilización de células madre hematopoyéticas seguida de la mejor práctica clínica en pacientes con enfermedad de Crohn. El objetivo principal será evaluar la proporción de pacientes en remisión al año de la aleatorización, utilizando unos criterios estrictos de remisión, que incluyen un mínimo de tres meses de inactividad de la enfermedad sin corticoides y sin fármacos inmunomoduladores y ausencia de erosiones o úlceras en la ileocolonoscopia. Los pacientes incluidos en el estudio serán seguidos durante un período de dos años y se evaluará la proporción de pacientes en cada uno de los grupos que mantengan un estado de «potencial curación de la enfermedad», definida como un mínimo de seis meses de inactividad clínica sin corticoides o fármacos inmunomoduladores, sin lesiones mucosas en la endoscopia ni evidencia de enfermedad en el intestino delgado mediante técnicas radiológicas de imagen. Elena Ricart Departament de Gastroenterologia IMDM, Hospital Clinic, Barcelona BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 trasplante posteriores para conseguir esta eficacia. Para responder a esta pregunta, se ha puesto en marcha un estudio europeo abierto, aleatorizado y multicéntrico, el estudio ASTIC (Autologous Stem Cell Trasplantation for Crohn’s Disease), en el cual participa el Hospital Clínic de Barcelona. En este estudio está previsto incluir a 48 pacientes con la enfermedad de Crohn activa refractaria al tratamiento médico, incluyendo corticoides, inmunomoduladores y terapia biológica, y en los cuales, bien por la extensión de la enfermedad o por su localización (por ejemplo, enfermedad de Crohn del esófago), no sea posible realizar un tratamiento quirúrgico. En este estudio, la fase de movilización consiste en la administración de ciclofosfamida 2 g/m2 durante dos días consecutivos, seguida de filgrastim (G-CSF) 10 μg/kg, cinco días más tarde y diariamente hasta el último día de la leucoaféresis. La leucoaféresis tiene como objetivo conseguir 3-8 x 106 CD34+/kg. Una vez finalizada la fase de movilización, los pacientes son aleatorizados a trasplante precoz (cuatro semanas después de la movilización) o a trasplante tardío (54 semanas después de la movilización). La fase de acondicionamiento se realiza con ciclofosfamida, 200 mg/kg (50 mg/día durante cuatro días consecutivos), globulina antitimocítica (ATG) 2,5 mg/kg/día y metilprednisolona, 1 mg/kg durante tres días, empezando al tercer día de la ciclofosfamida. Una vez 11 TE M A A REV IS IÓN Búsqueda de la huella de la tolerancia: ¿qué pacientes no rechazarán el trasplante? liza el término tolerancia operacional para referirse a aquellos receptores que no rechazan sus injertos en ausencia de inmunosupresión. BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 Se han descrito varias estrategias capaces Pese a los enormes avances acaecidos en los últimos de inducir tolerancia en modelos animales. Sin embargo, en la mayor parte tiempos, la inmunosupresión disponible en la actualidad de los casos, éstas no han sido útiles en sigue poseyendo importantes efectos adversos. humanos. No obstante, la tolerancia De ahí el interés en conocer los mecanismos, puede ocurrir espontáneamente en humanos bajo tratamiento inmunosuprelos marcadores biológicos y las posibles estrategias sor convencional, siendo el trasplante para conseguir la denominada tolerancia operacional, hepático la situación clínica en que esto en la que el organismo del paciente trasplantado, a pesar ocurre con mayor frecuencia (20%). Por ello, el desarrollo de marcadores de no recibir una terapia inmunosupresora, que permitan identificar a los pacientes no rechaza el injerto. que pueden ser sometidos a una retirada exitosa de la IS se ha convertido en un objetivo fundamental de la investigaINTRODUCCIÓN Los avances en la inmunosupresión (IS), el uso de ción en trasplante de órganos. Para una mejor comprensoluciones de preservación, la técnica quirúrgica y el sión de este problema, a continuación se describen algumanejo médico postrasplante han mejorado drástica- nos mecanismos básicos en el reconocimiento inmune del aloinjerto y conceptos mente el pronóstico del que permiten comprender La prevalencia de tolerancia trasplante de órganos sólicómo la tolerancia puede dos desde sus inicios hasta operacional hallada en pacientes desarrollarse en el receptor nuestros días. No obstancon trasplante hepático de órganos sólidos; se deste, la supervivencia a largo e inmunosupresión convencional cribirá la experiencia clínica plazo de los injertos sigue actualmente publicada en siendo insatisfactoria, en es de aproximadamente el 20%. tolerancia y su inducción, buena medida debido al desarrollo de rechazo crónico y a la recidiva de la en- así como algunas lecciones recientes en el reconocimiento fermedad de base (fundamentalmente la recidiva de la de sujetos inmunotolerantes. infección por el virus de la hepatitis C en el trasplante RECONOCIMIENTO DEL ALOINJERTO hepático). Las células T tienen un papel crítico en el reconoLa otra cara del problema es que la IS hoy dispo- cimiento del injerto y el desarrollo de rechazo, al nible tiene importantes efectos adversos, lo cual establecer una respuesta antígeno-específica. Este remuchas veces limita su uso, la función del injerto, conocimiento se establece mayoritariamente por dos la calidad de vida del paciente y su supervivencia. vías: la directa y la indirecta. Es evidente la potencial ventaja que representaría la aceptación de un órgano trasplantado sin re- La vía directa consiste en la activación de las células T querir del uso de IS. Este fenómeno, denominado naïve y de memoria central del receptor mediante la tolerancia inmunológica, descrito por primera vez interacción del receptor TCR (T cell receptor) con el en modelos animales en 1953 por Medawar y co- complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)/péplaboradores, se define como un estado de no reac- tido expresado en las células presentadoras de antígeno tividad específico para un conjunto de antígenos (CPA) del donante. o aloinjerto que no depende de la administraEn la vía indirecta, el recoEn los trasplantados renales, la ción de IS y no comtolerancia operacional es un fenómeno nocimiento se efectúa mepromete las respuestas diante la interacción del poco documentado e infrecuente. inmunes dirigidas contra CMH/péptido del recepotros antígenos. Así, un tor con el receptor TCR sujeto puede desarrollar tolerancia frente a un injer- del receptor; ésta es la vía habitualmente utilizada por to dado pero rechazar otro con características anti- el sistema inmunitario al ser confrontado con patógénicas diferentes. En la práctica clínica, demostrar genos. la especificidad de la respuesta aloinmune trasplantando un segundo injerto es obviamente inviable y Aunque es materia de controversia, la vía directa 12 no se han validado todavía biomarcadores específi- parece desempeñar un papel más importante en el cos del estado de tolerancia. Por esta razón, se uti- rechazo agudo, mientras que la vía indirecta parece T E M A A R EV I S I Ó N MECANISMOS DE DESARROLLO DE TOLERANCIA EN MODELOS EXPERIMENTALES Existen numerosas estrategias capaces de inducir tolerancia en modelos experimentales, los cuales han sido desarrollados fundamentalmente en roedores. Estas estrategias inducen tolerancia de dos formas: tolerancia central o tolerancia periférica. La tolerancia central es aquella en la que se impide la generación de nuevos linfocitos alorreactivos a nivel tímico mediante la inducción de un quimerismo hematopoyético en el receptor. Al transfundir médula ósea del donante del órgano trasplantado, puede conseguirse la repoblación del timo del receptor por células presentadoras de antígenos del donante, las cuales inducen apoptosis en los linfocitos del receptor que reconozcan complejos CMH/péptido con alta afinidad (proceso denominado selección negativa), con lo que se eliminan los linfocitos potencialmente alorreactivos. Una limitación de esta estrategia es que requiere un condicionamiento agresivo, muchas veces mieloablativo, del receptor. abandonar el tratamiento (de manera accidental o bajo supervisión médica en el contexto de complicaciones infecciosas o neoplásicas). Esto se ha observado fundamentalmente en el trasplante hepático (TH) y, en menor medida, en el trasplante renal (TR). Los primeros casos de tolerancia en TH fueron comunicados hace 15 años por Starlz, quien describió a seis pacientes no adherentes al uso de IS con bioquímica hepática normal, incluso varios años después del TH. Posteriormente se ha publicado la experiencia de varios centros que han instaurado protocolos de retirada de la IS en pacientes seleccionados, lo que ha permitido extraer información valiosa. En términos globales, la prevalencia de tolerancia en pacientes con TH e IS convencional es de aproximadamente el 20%. La incidencia de rechazo celular agudo durante la retirada supervisada de la IS es alta, pero los episodios suelen ser leves y mejoran con la reinstauración de la IS (previa a la retirada), siendo infrecuente que requieran bolos de esteroides. Asimismo, es muy inhabitual que el fracaso de la retirada se manifieste como un rechazo crónico. Resulta interesante el hecho de que la retirada de la IS en pacientes con TH y reinfección por el virus de la hepatitis C parece estar asociada a una estabilización o mejoría de la fibrosis hepática, lo cual convertiría a este grupo de pacientes en especiales beneficiarios de esta estrategia. La tolerancia periférica actúa en parte mediante el desarrollo de linfocitos T reguladores (Treg), los cuales impiden la función de los linfocitos alorreactivos. Además, los Treg son capaces de autoperpetuarse e En el caso de los pacientes con TR, se cuenta con inducir su fenotipo a otros linfocitos naïve. En estos menos información, debido a que la tolerancia opemodelos, la ocurrencia de rechazo o tolerancia parece racional es un evento infrecuentemente detectado en estos pacientes. El doctor depender del equilibrio Soulillou, de Nantes, ha entre la actividad de linEl desarrollo de estrategias para publicado recientemente focitos T efectores y Treg. conseguir la tolerancia operacional una serie de 10 pacientes En teoría, la inducción en humanos se encuentra con TR y fenotipo tolede tolerancia periférica rante. Algunas caractesería la estrategia prefeaún en fase experimental. rísticas de estos pacientes rente para una potencial son: 1) la IS siguió un aplicación clínica, debido a su menor agresividad en comparación con las estra- protocolo de retirada lenta, de hasta cuatro años; 2) la tegias inductoras de tolerancia central. Existen du- edad promedio de los donantes fue menor (25 años) das, sin embargo, sobre si es posible inducir toleran- que la de los pacientes trasplantados, lo que sugiere que cia periférica a los aloinjertos humanos, debido fun- la calidad del injerto es un factor que favorece el desadamentalmente a la refractariedad de los linfocitos rrollo de tolerancia, y 3) aparentemente, el desarrollo con fenotipo de memoria a ser «tolerizados» con los de tolerancia no garantiza la estabilidad de la función tratamientos actualmente disponibles. Cabe señalar renal, puesto que dos de los pacientes experimentaron que los linfocitos con fenotipo de memoria represen- un deterioro de la filtración glomerular durante el setan el 50% del repertorio linfocitario en humanos guimiento a largo plazo (no obstante, sólo uno de ellos mostró evidencias histológicas de rechazo crónico). adultos sometidos a este tipo de tratamientos. DESARROLLO DE TOLERANCIA EN RECEPTORES DE ÓRGANOS SÓLIDOS TRATADOS CON INMUNOSUPRESIÓN CONVENCIONAL En el trasplante clínico, la mayor parte de la experiencia acumulada con pacientes operacionalmente tolerantes corresponde a receptores tratados con IS convencional que se detectaron como tolerantes al ESTRATEGIAS DE INDUCCIÓN DE TOLERANCIA EN EL TRASPLANTE CLÍNICO Se han desarrollado múltiples modelos de inducción de tolerancia en animales, basados tanto en la inducción de tolerancia central como de tolerancia periférica, pero la mayor parte de ellos han fracasado cuando han sido utilizados en humanos y otros primates. Reciente- BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 estar involucrada fundamentalmente en el desarrollo de rechazo crónico. 13 TE M A A REV IS IÓN mente, se han descrito los resultados de una estrategia genes diferencialmente expresados entre pacientes Tol y basada en la inducción de quimerismo mixto en tras- no-Tol, los cuales permitieron identificar correctamente al 92% de los pacientes en plante renal, mediante la un estudio de validación administración de méduEs posible distinguir a los pacientes cruzada. Por otro lado, la ósea del donante, tanto tolerantes de aquellos que no lo son los pacientes tolerantes en situación de identidad se caracterizaron por una HLA entre el donante a partir de muestras de sangre mayor frecuencia de céluy el receptor como en periférica, lo que abre las puertas las CD4+CD25+Foxp3+, los casos de disparidad al desarrollo de pruebas CD4+CD25+CD62Lhigh HLA parcial. Esta estrategia se basa en la utilización y γδTCR+. Además, tamde diagnóstico de tolerancia de un condicionamiento bién la relación entre cécon aplicación clínica. enérgico del receptor con lulas Vδ1/Vδ2 γδTCR+ regímenes no mieloablafue mayor en los pacientes tivos. Por ejemplo, en el estudio de Sachs y colabo- tolerantes. Estos estudios son todavía preliminares, y es radores (que evaluó cinco casos con disparidad HLA preciso llevar a cabo estudios adicionales que validen parcial), el condicionamiento incluyó ciclofosfamida prospectivamente los biomarcadores identificados. De pretrasplante (días -5 y -4), anticuerpos monoclonales todos modos, la constatación de que es posible distinanti-CD2 (días -1, 0 y 1), rituximab (días -7 y -2), guir a los pacientes tolerantes de aquellos que no lo son, prednisona (días 0 a 10) y ciclosporina más irradiación utilizando tan sólo muestras de sangre periférica, abre las tímica (día -1). Los resultados son prometedores, aun- puertas al desarrollo futuro de pruebas diagnósticas de que la experiencia es aún muy limitada (se han des- tolerancia con aplicación clínica. crito únicamente cinco receptores renales con disparidad HLA). Es importante resaltar que si bien esta estrategia se basa en los protocolos inductores de quimerismo mixto desarrollados en animales, su mecanismo de acción en humanos no se conoce con exactitud (por ejemplo, el quimerismo en humanos desaparece rápiCONCLUSIONES damente, mientras que se mantiene indefinidamente Existen en la actualidad estrategias teen roedores). Por estos motivos, y teniendo en cuenta rapéuticas capaces de inducir tolerancia la agresividad del condicionamiento del receptor, este en receptores humanos seleccionados. tipo de estrategias debe considerarse todavía como experimental. Sin embargo, la experiencia es aún escasa y el condicionamiento implica riesgos DETECCIÓN DE PACIENTES no completamente evaluados. OPERACIONALMENTE TOLERANTES El desarrollo de un método de detección certera de En los últimos años se ha acumulado los pacientes que pueden ser potencialmente soexperiencias con receptores renales y, metidos a un protocolo de retirada de la IS sin que sobre todo, con trasplantados hepátidesarrollen un rechazo sería una herramienta de incos que desarrollan «espontáneamente» calculable valor en el manejo de estos pacientes y tolerancia operacional en el contexto de constituye uno de los objetivos más preciados en la investigación en inmunología del trasplante. En ese tratamiento con IS convencional. sentido, se han dado algunos pasos importantes. Hoy en día se están desarrollando herraRecientemente, Brouard y colaboradores han determientas diagnósticas para identificar a minado que el patrón de expresión génica en sangre estos pacientes espontáneamente toleperiférica (determinado por microarrays y validado rantes. Estas herramientas serán fundapor qPCR) de 33 genes permite distinguir entre pamentales para comprender mejor cómo cientes tolerantes y aquellos con rechazo crónico con se desarrolla el estado de tolerancia en el 99 y el 86% de especificidad, respectivamente. humanos. También recientemente, y esta vez en pacientes con TH, nuestro grupo ha publicado un estudio en el que comparamos la expresión génica de células mononucleares de sangre periférica y el inmunofenotipo evaluado por citometría de flujo de 16 pacientes operacionalmente tolerantes (Tol), de 16 pacientes en los cuales el protocolo Carlos Benítez, Alberto Sánchez Fueyo de retirada fracasó por el desarrollo de un rechazo celular Unitat de Trasplantament Hepàtic agudo (no-Tol) y de 10 sujetos sanos. Se identificaron 628 Hospital Clínic, Barcelona · · BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 · 14 O CAT T / ACT U A L I D A D Firma de un acuerdo de colaboración en materia de donación y trasplante entre la OCATT y el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona La decisión de donar órganos y tejidos es un proceso cuya responsabilidad recae en cada persona cuando puede decidir en vida, y si tiene dudas, debe tener la posibilidad de informase. El Departament de Salut, a través de la Organització Catalana de Trasplantaments (OCATT), tiene la obligación de informar a los ciudadanos de esta necesidad, y para ello cuenta, sobre todo, con personas y profesionales del ámbito de la salud. Estas personas y profesionales, algunos no relacionados directamente con el trasplante, deben adquirir los conocimientos adecuados para transmitirlos con claridad y exactitud a las personas que los soliciten. Los colectivos de primera línea de la salud son indudablemente los médicos de atención primaria y los farmacéuticos de las oficinas de farmacia. Desde los organismos responsables y directamente relacionados con el trasplante, debemos solicitar su apoyo en tres fases: 1) solicitar su colaboración; 2) averiguar cuáles son sus creencias, sus conocimientos y sus necesidades de formación, con la finalidad de ser unos buenos formadores de nuestros ciudadanos, y 3) iniciar la colaboración activa de transmisión de conoci- mientos a la población, con las herramientas y materiales adecuados, según los resultados de la consulta. Por este motivo, el CatSalut, a través de su gerencia territorial en las Terres de l’Ebre, ha favorecido y liderado que la OCATT, por un lado, y el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona, por otro, firmen un acuerdo de colaboración y pongan en marcha este proceso, empezando por el estudio de las «actitudes y creencias hacia la donación y el trasplante de órganos y tejidos entre los farmacéuticos de las oficinas de farmacia de las regiones sanitarias de Camp de Tarragona y Terres de l’Ebre». El estudio ha sido presentado en el Centre d’Estudis d’Opinió y devuelto con un informe favorable. Sus objetivos son: 1) evaluar el conocimiento y captar información sobre la donación y el trasplante de órganos y tejidos de los farmacéuticos de las oficinas de farmacia, así como determinar las fuentes de consulta de que disponen; 2) conocer las actitudes y las creencias hacia la donación y el trasplante de órganos y tejidos de estos profesionales; 3) valorar la posibilidad de efectuar intervenciones en las oficinas de farmacia dirigidas a promover activamente la donación y el trasplante de órganos y tejidos en nuestro entorno, y 4) valorar la disponibilidad de los farmacéuticos de las oficinas de farmacia para desarrollar intervenciones dirigidas a promover activamente la donación y el trasplante de órganos y tejidos. Con los resultados de este estudio, y siempre dentro del marco de colaboración mencionado, se pondrán en marcha las medidas más adecuadas para conseguir los objetivos fijados. Una producción cinematográfica CATALANA aborda de forma exquisita el tema de la donación de órganos El año pasado se estrenó la película «Lo mejor de mí», un filme realizado dentro del marco del proyecto «Ópera prima», que apoya las primeras creaciones de los estudiantes de la Escola Superior de Cinema i Audiovisuals de Catalunya (ESCAC). La película, dirigida por Rosa Aguilar, narra una hermosa historia de amor en la que se trata con arte y realidad la donación y el trasplante de órganos. Para la redacción del guión los realizadores contaron con la colaboración de profesionales del trasplante del Hospital Clínic de Barcelona, así como de asociaciones de personas trasplantadas. La película ha recibido el premio a la Mejor Interpretación Femenina y el premio de la crítica Boccalino d’Oro a la Mejor Película (ambos del Festival de Locarno, 2007) y ha sido seleccionada para la Sección Oficial de Seminci, del año 2007, así como para el Festival Internacional de Cine de Palm Springs del año 2008. BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 El trasplante es una terapéutica que salva muchas vidas o mejora su calidad. Actualmente se pueden trasplantar órganos, tejidos y células, pero, a diferencia de otros tratamientos, el trasplante precisa de la generosidad, el altruismo y la solidaridad de la sociedad. Las listas de espera para trasplante son largas, y pese a la notoria solidaridad que se aprecia en Cataluña (destacable a nivel global), no tenemos suficientes órganos y tejidos para reducirlas. 15 O C AT T Día del trasplante. Premios Carles Margarit presidente, recibió el premio. El otro reconocía la labor humanitaria y fue concedido a la Dra. Rosa Deulofeu, directora de la OCATT, por su labor durante los inicios de la Organizació en los años ochenta y por su dedicación a un modelo organizativo de donación y trasplante en Cataluña, que después se extendería al resto del Estado. Una parte del grupo de Cataluña que asistieron al acto; el Dr. J.M. Sabaté, Director de CatSalut, y el Dr F. Cordon, Director del Àrea de Serveis i Qualitat de CatSalut El 27 de febrero tuvo lugar el Día Nacional del Trasplante, organizado por la Federación Nacional de Enfermos y Trasplantados Hepáticos, a la cual se sumaron numerosas asociaciones de pacientes trasplantados de todo el Estado, entre ellos el Club de Trasplantats Hepàtics de Catalunya y la Associació de Malalts Renals de Catalunya (ADER). En el discurso de agradecimiento, la Dra. Deulofeu recordó que los inicios de la organización del trasplante en Cataluña fueron posibles gracias al esfuerzo y la iniciativa de muchos profesionales. El día 27 de febrero, pues, con la adjudicación del premio Carles Margarit a la mejor labor humanitaria, se premió también la iniciativa y el esfuerzo de todas y cada una de las personas que pusieron en marcha la organización de la donación y el trasplante en Cataluña. Con este motivo, se celebró un acto en el Ministerio de Sanidad y Consumo, donde estuvieron presentes coordinadores de trasplante, profesionales de los equipos quirúrgicos del trasplante, miembros de la OCATT y directivos del Hospital Universitari Vall d’Hebron y de CatSalut. 16 Uno de los galardones era un reconocimiento a la labor científica y lo recibió la Sociedad Española de Trasplante Hepático. El Dr. Evaristo Varó, como Publicación periódica de la Organització Catalana de Trasplantaments y de la Societat Catalana de Trasplantament DIRECCIÓN: Frederic Oppenheimer y Rosa Deulofeu COMITÉ DE REDACCIÓN: María Jesús Félix, Frederic Oppenheimer y Rosa Deulofeu SECRETARIA DE REDACCIÓN: Marga Sanromà CONSEJO EDITORIAL: Jeroni Alsina, Antonio Caralps, Juan Carlos García-Valdecasas, Josep Lloveras, Vicens Martínez-Ibáñez, Jaume Martorell, Eulàlia Roig, Ricard Solà, Josep M. Grinyó, María Antonia Viedma y Jordi Vilardell La Dra. Deulofeu recibe el premio Carles Margarit de manos de la viuda y el hijo de Carles Margarit EDITOR: Adolfo Cassan Depósito legal: B-12901-1999 BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008 En el marco de la celebración de este día, y coincidiendo con el 24 aniversario del primer trasplante hepático del Estado, realizado en Barcelona, tuvo lugar la entrega de los primeros galardones Carles Margarit, en homenaje a este médico catalán, pionero del trasplante hepático en el Estado, que perdió la vida en el año 2005, en las montañas de la Cerdaña. CoordinacióN: Pablo Stajnsznajder REVISIÓN LINGÜÍSTICA Y TRADUCCIÓN: Àngels Gayetano MAQUETACIÓN: Carme Pont ProduccióN: Letramédica scp. Correo electrónico: [email protected] REDACCIÓN, SUSCRIPCIONES Y CORRESPONDENCIA: Fundació Catalana de Trasplantament Avda. Diagonal, 407, 2o, 2a 08008 Barcelona Tel.: 93 200 33 71 Fax: 93 200 48 45 web: www.fctransplant.org Patrocinado por la Fundació Catalana de Trasplantament, con el soporte económico de Astellas. 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