Tratamiento antirretroviral de gran actividad administrado una vez al

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Tratamiento antirretroviral de gran actividad
administrado una vez al día:
¿presente o futuro?
91.141
Federico Pulidoa y Asunción Hernandob
a
Unidad VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.
Departamento de Especialidades Médicas. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Europea de Madrid.
Villaviciosa de Odón. Madrid. España.
b
La posibilidad de administrar el tratamiento antirretroviral en una única toma diaria (QD) se ha contemplado como un objetivo deseable
durante mucho tiempo. Diversas encuestas confirman la idea de que
los pacientes prefieren un tratamiento administrado una vez al día, al
menos si el número total de pastillas es bajo. La experiencia en el tratamiento de otras enfermedades crónicas indica que este tipo de regímenes podría mejorar las tasas de adherencia (un aspecto crítico para
la duración de la respuesta antiviral). En la actualidad ya es posible
diseñar combinaciones potentes de antirretrovirales en las que todos
los fármacos se dosifican una vez al día, y el número de estas combinaciones crece rápidamente. Sin embargo, son muchas las dudas y
las incertidumbres que asaltan al clínico cuando se plantea utilizar
este tipo de pautas, con las que su experiencia es, lógicamente, menor. En todo caso, la utilización de pautas QD de tratamiento antirretroviral no debe hacernos olvidar que la potencia de los regímenes
está determinada por los fármacos que la componen, y que no todos
los fármacos presentan una farmacocinética que permita su dosificación en una única toma al día con posibilidad de tolerar las variaciones en el horario de tomas que la vida real impone. La elección de regímenes QD tendrá, por tanto, que individualizarse y situarse en el
contexto personal y terapéutico del paciente; es responsabilidad del
médico conocer las ventajas y limitaciones de cada una de las pautas
posibles.
Palabras clave: Tratamiento antirretroviral. Dosificación de fármacos.
Adherencia.
Once-daily Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART).
Present or future?
Once-daily administration of antiretroviral drugs (QD) has been considered as a desirable therapeutic target for a long time. Several surveys have confirmed that patients prefer QD regimens, especially if
the daily pill burden is low. In other chronic diseases, adherence rates improve when therapeutic regimens are given on a QD basis. It is
well known that a good adherence is fundamental to achieve a durable antiretroviral response. Currently, we can design potent antiretroviral combinations with all drugs dosed once-daily, and the number of
these combinations is rapidly increasing. However, a number of
doubts and concerns regarding QD regimens have been raised, as the
experience is limited. Nevertheless, when using QD antiretroviral therapy we must not forget that the potency of the therapy is determined
by the drugs used in the combination. It is also important to know
that the pharmacokinetics is not the same for all once-daily drugs and
that they can display different response patterns when doses are delayed in a real life scenario. Selecting QD regimens must be an individualized decision, according to the patient’s personal and medical
conditions. Physicians caring for HIV infected people have to know
the strengths and limitations of each possible combination.
Key words: Antiretroviral therapy. Once-daily therapy. Adherence.
Correspondencia: Dr. F. Pulido.
Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre.
Ctra. de Andalucía, km 5.4. 28041 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 20-5-2003; aceptado para su publicación el 12-6-2003.
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Med Clin (Barc) 2002;121(8):304-9
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) es una enfermedad crónica que requiere un tratamiento de por vida en el que se asocien al menos tres fármacos antirretrovirales. Conseguir un tratamiento antirretroviral que se pueda administrar una única vez al día (QD)
parece un objetivo lógico y deseable.
Pese a contar con combinaciones antirretrovirales potentes,
la eficacia en la vida real dista mucho de ser óptima. La
principal causa del fracaso del tratamiento es la falta de
cumplimiento terapéutico1. Numerosos estudios han relacionado el grado de cumplimiento con la respuesta virológica, de tal modo que incluso pequeños porcentajes de falta
de cumplimiento (5-20%) incrementan rápida y significativamente el riesgo de fracaso2,3. Incluso entre los pacientes
en los que se consigue inicialmente una adherencia adecuada, el grado de cumplimiento del tratamiento disminuye
con el tiempo, lo que repercutirá negativamente en la duración de la respuesta antiviral4,5. En todo caso, estos estudios
no hacen sino corroborar algo tan intuitivo como es la dificultad en mantener un tratamiento complejo de forma indefinida. Con esto en mente, se antoja razonable que todo esfuerzo para simplificar el tratamiento debería redundar en
una mayor adherencia a largo plazo.
Desde que se dispone de tratamientos antirretrovirales de
gran actividad (TARGA), se ha producido una evolución imparable hacia el objetivo de simplificar las pautas de tratamiento. Este deseo de simplificación no viene tan sólo de la
solicitud de los pacientes, sino también de la evidencia, reflejada en un metaanálisis realizado por Bartlett et al6, de
que la eficacia antiviral mejora al disminuir el número de
comprimidos que componen el régimen. La reducción del
número de pastillas ha supuesto, por sí misma, un avance
en el manejo de la infección por el VIH, pero incluso con
pautas tan simples como la compuesta por un comprimido
dos veces al día la adherencia sigue mostrándose insuficiente7, por lo que la consecución de pautas compuestas
por un reducido número de pastillas, pero administradas
una vez al día, podría suponer un nuevo avance en la simplificación del tratamiento optimizando la adherencia a éste.
Desde mediados de 2002 existe la posibilidad de utilizar
combinaciones potentes de antirretrovirales en las que todos los fármacos se dosifican una vez al día. Sin embargo,
son muchas las dudas y las incertidumbres que asaltan al
clínico cuando se plantea utilizar este tipo de pautas, con
las que su experiencia es, lógicamente, menor. En todo
caso, y disponiendo de combinaciones que se pueden administrar una vez al día, la discusión no debe centrarse en
los motivos para usar pautas QD, sino en los motivos que
podrían existir para no utilizarlas.
La presente revisión pretende profundizar en los fundamentos y los datos disponibles que sustentan el uso de regímenes antirretrovirales administrados una vez al día.
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PULIDO F, ET AL. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA: ¿PRESENTE O FUTURO?
La opinión de los pacientes
Impacto de los regímenes administrados una vez al día
sobre el cumplimiento terapéutico
Algunos autores cuestionan que la administración del tratamiento QD aporte ventajas en el cumplimiento terapéutico
respecto a los regímenes BID. La experiencia acumulada en
otras áreas terapéuticas parece indicar lo contrario, según
se desprende de dos metaanálisis recientes12,13.
En el primero de ellos, Claxton et al revisaron 74 estudios
que utilizan métodos de monitorización electrónica (MEMS)
para valorar la adherencia al tratamiento de diversas enfermedades crónicas, y encuentran una relación inversa entre
el grado de cumplimiento y el número de dosis a tomar
cada día (fig. 2)12.
37
Pacientes que prefieren (%)
100
93
Todo de una vez
Dividido en 2 veces
90
80
84
69
70
62
59
60
50
41
38
40
31
30
16
20
7
10
0
>8
8
6
N.° de pastillas
4
3
Fig. 1. Impacto del número de pastillas por día en la preferencia del número
de dosis. (Modificada de Moyle9.)
80
Adherencia media (%)
En una encuesta realizada en España, tanto a médicos
como a personas infectadas por el VIH, se preguntó por las
posibles intervenciones que podrían ayudar a mejorar el
cumplimiento del tratamiento antirretroviral. Ambos grupos
coincidieron en considerar la reducción del número de
comprimidos y un menor número de tomas al día como los
factores que podrían tener más influencia en la adhesión8.
El interés de los pacientes por disponer de combinaciones
de tratamiento de administración QD es innegable. En una
encuesta realizada en 5 países europeos (entre los que se
incluyó a España), se pidió a 504 pacientes infectados por
el VIH que puntuaran de 1 a 10 su interés por poder tomar
toda su medicación una vez al día9. El 81% de los encuestados valoró su interés por encima de 7 puntos.
Aunque la reducción de comprimidos y la de tomas pueden
asociarse, no siempre van a la par, y es posible encontrar
opciones terapéuticas que permiten un tratamiento administrado una única vez al día pero que requiere la ingestión
de un elevado número de pastillas (como ocurriría, por
ejemplo, con un tratamiento QD con amprenavir y ritonavir
que necesita la toma de al menos 12 pastillas de una vez) o
tratamientos con pocos comprimidos que han de tomarse
dos o más veces al día (como en el caso de la combinación
de zidovudina, lamivudina y abacavir). Con objeto de recoger la opinión de los pacientes sobre su preferencia ante diversas posibilidades terapéuticas, se realizó una encuesta
por Internet a 256 pacientes en EE.UU.10. La mayoría de los
pacientes preguntados (73%) prefería recibir un tratamiento
consistente en 4 pastillas una vez al día (QD) frente a uno
compuesto por una pastilla por la mañana y dos por la noche. Aún más ilustrativa es la encuesta europea citada anteriormente9. En esta encuesta, denominada APPT-1, había
más pacientes que preferían tomar el tratamiento dividido
en dos veces (BID) cuando el número total era de 8 o más
pastillas (el 62 y el 69% de los pacientes, respectivamente).
Sin embargo, cuando el número total de comprimidos se limitaba a 3, 4 o 6 al día, una inmensa mayoría de pacientes
se decantaba por una dosificación QD (el 92, el 84 y el
59%, respectivamente) (fig. 1). Estos mismos pacientes
consideraban que el tratamiento QD era el que mejor se podría adaptar a sus estilos de vida. De ellos, los que ya estaban recibiendo un régimen de tratamiento QD referían una
frecuencia de olvido en la toma de medicación un 36% menor que los que recibían medicación BID.
Otro concepto interesante, según se desprende de un estudio presentado por Jordan et al11, es el de la preferencia de
los pacientes por «regímenes congruentes». En este estudio, 505 pacientes consideraron que el mayor impacto positivo en la adherencia se obtendría con combinaciones en
las que todos los fármacos se administraran una vez al día.
70
60
50
40
30
20
10
0
QD
2 dosis
3 dosis
4 dosis
Fig. 2. Porcentaje de cumplimiento en función del número de dosis. QD: régimen administrado una vez al día. (Adaptada de Claxton et al12.
Cabe señalar, no obstante, que aunque las mejores tasas de
adherencia se consiguieron con los regímenes QD (79%), el
grado de adherencia dista de ser óptimo, por lo que, a pesar de la ventaja que supone disponer de tratamientos QD,
sigue siendo necesario intervenir a otros niveles para conseguir unas tasas de adhesión adecuadas. Cuando en este
metaanálisis se analizó un subgrupo de estudios que aportaban también información sobre el cumplimiento horario
de las tomas, de nuevo se encontró una relación inversa
con el número de tomas, siendo más respetuosos con el horario los pacientes asignados a un tratamiento QD.
Iskedjian et al13 han realizado otro metaanálisis con los estudios de tratamiento de la hipertensión arterial que comparan la adherencia en función del número de tomas diarias
de la medicación, habiendo incluido un total de 11.485 observaciones. Considerando que existía una adherencia adecuada si el cumplimiento era superior al 80% de las dosis
prescritas, en este estudio se concluye que la adherencia es
significativamente superior en los tratamientos administrados QD que en los que se administran BID o que los que requieren más dosis al día.
En el tratamiento antirretroviral, sin embargo, la experiencia
con regímenes administrados QD es aún escasa, y aunque
algunos datos provienen de ensayos clínicos, la gran mayoría de los datos hoy disponibles proceden de cohortes prosMed Clin (Barc) 2002;121(8):304-9
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pectivas, por lo que no se ha evaluado suficientemente su
impacto real sobre la adherencia. Sin embargo, puesto que
en la infección por el VIH es necesario alcanzar un grado de
adherencia superior al recomendado en otras enfermedades crónicas, y conociendo que pequeñas mejoras en el
grado de adherencia se asocian con un incremento importante en la respuesta antiviral, es de esperar que este tipo
de tratamientos suponga un avance significativo en el control a medio-largo plazo de esta enfermedad. Algunos datos
indirectos así lo indican, como la mejoría en la adherencia
conseguida tras simplificar el tratamiento con inhibidores de
la proteasa (que se toman dos o tres veces al día y suponen
un número relativamente elevado de pastillas) con efavirenz
(un fármaco administrado una vez al día, con menor número de cápsulas)14.
Opciones disponibles de TARGA administradas
una vez al día
La base de un tratamiento QD está en disponer de al menos
tres fármacos activos que se administren juntos una vez al
día.
En los últimos meses se ha incrementado rápidamente el
número de fármacos que se pueden administrar una vez al
día (tabla 1). En algunos casos se trata de fármacos diseñados y aprobados para dosificarse una vez al día, como ocurre con el efavirenz y tenofovir. Otros son fármacos que inicialmente se utilizaban dos veces al día y cuyo uso QD se
ha autorizado tras disponer de nuevas evidencias, como la
didanosina, lamivudina y la combinación de amprenavir +
ritonavir.
Otros fármacos o combinaciones, como saquinavir + ritonavir, indinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, nevirapina o
abacavir, aún no están autorizados para dosificarse una vez
al día, aunque existen estudios de farmacocinética y también algunos clínicos que están evaluando esta posibilidad,
TABLA 1
Fármacos antirretrovirales dosificados una vez al día
Fármaco
Dosis QD
N.o de
pastillas
Tipo de fármaco
Fármacos diseñados y aprobados para dosificación QD
Efavirenz
600 mg
1
No nucleósido
Tenofovir
300 mg
1
Nucleósido
Fármacos diseñados para uso BID, autorizados para dosificación QD
Didanosina
400-250-200-125 mg 1
Nucleósido
Lamivudina
300 mg
1
Nucleósido
Amprenavir/ritonavir
1.200/200 mg
10
Inhibidor de la
proteasa
potenciado
Fármacos diseñados para uso BID, no aprobados aún para dosificación QD
Saquinavir/ritonavir
1.600/100 mg
9
Inhibidor de la
proteasa
potenciado
Indinavir/ritonavir
1.200/400 mg
7
Inhibidor de la
proteasa
potenciado
Lopinavir/ritonavir
800/200 mg
6
Inhibidor de la
proteasa
potenciado
Nevirapina
400 mg
2
No nucleósido
Abacavir
600 mg
2
Nucleósido
Nuevos fármacos diseñados para uso QD, pendientes de aprobación
Estavudina de
liberación
prolongada
100-75 mg
1
Nucleósido
Emtricitabina
200 mg
1
Nucleósido
Fosamprenavir/ritonavir 1.400/200 mg
4
Inhibidor de la
proteasa
Atazanavir
400 mg
2
Inhibidor de la
proteasa
BID: dosificación en 2 tomas al día; QD: dosificación en una toma diaria.
306
Med Clin (Barc) 2002;121(8):304-9
por lo que en algunas circunstancias específicas podría valorarse su utilización clínica en ese contexto. Por último, el
panorama es aún más prometedor con la expectativa de
aprobación en los próximos meses de 4 nuevos fármacos
que se administran una vez al día: la estavudina en una
nueva formulación de liberación prolongada; el fosamprenavir, un profármaco del amprenavir que asociado a ritonavir
puede administrarse una vez al día con un número reducido de cápsulas; el atazanavir, el primer inhibidor de la proteasa que podrá dosificarse una vez al día sin necesidad de
combinarse con ritonavir, y la emtricitabina, un análogo de
nucleósido de características similares a la lamivudina.
Las posibilidades de combinación de estos «fármacos QD»
en «regímenes QD» son múltiples, aunque no todas ellas
igualmente deseables. Así, en pacientes sin tratamiento previo (naïve), la utilización QD de los inhibidores de la proteasa potenciados (amprenavir, saquinavir, indinavir o lopinavir) se ve limitada por el elevado número de comprimidos
(entre 7 y 12 al día). La opción preferible en la actualidad,
al menos en pacientes naïve, pasa por utilizar efavirenz y
dos nucleósidos de administración QD. Esta combinación
constituye un tratamiento potente de tan sólo tres comprimidos al día y altamente recomendada por los paneles de expertos internacionales15.
Existen en este momento tres posibles combinaciones de
dos nucleósidos QD: didanosina + lamivudina; didanosina +
tenofovir, y lamivudina + tenofovir. Las opciones se duplicarán en cuanto se disponga de la nueva formulación de estavudina (estavudina de liberación prolongada + didanosina o
lamivudina o tenofovir). La combinación de didanosina y tenofovir presenta como posible ventaja que reserva la utilización de la lamivudina para una segunda línea de tratamiento. Al ser la lamivudina un fármaco de barrera genética
baja, su utilización en una primera línea de tratamiento la
inutiliza, en caso de fracaso virológico, para tratamientos sucesivos. Sin embargo, la escasa resistencia cruzada de la lamivudina con las mutaciones seleccionadas por otros nucleósidos la convierte en una alternativa especialmente útil en
el rescate cuando no se ha usado anteriormente. No obstante, hay que tener en cuenta que el uso conjunto de didanosina y tenofovir exige un seguimiento más estrecho del
paciente como consecuencia de la interacción farmacológica existente entre ambos fármacos (al menos hasta que se
obtengan datos clínicos con esta combinación). El tenofovir
incrementa las concentraciones plasmáticas de didanosina.
Esto permitiría administrar didanosina junto con comida
cuando se administra con tenofovir. Sin embargo, cuando
se administra con comida, las concentraciones plasmáticas
de didanosina se incrementan alrededor de un 60% sobre
las que se esperarían con didanosina en ayunas sin tenofovir16. Aunque no existe constatación clínica de que este incremento de concentraciones origine un aumento de la toxicidad asociada a didanosina, a la luz de los datos
disponibles de estudios farmacocinéticos se recomienda la
utilización de dosis reducidas de didanosina. A este respecto, los estudios de farmacocinética indican que 250 mg de
didanosina, cuando se administra con comida y con tenofovir, alcanzan unas concentraciones plasmáticas un 11%
menores (algo que se considera clínicamente no significativo) a las obtenidas con 400 mg de didanosina en ayunas y
sin tenofovir, por lo que los autores concluyen que la administración de 250 mg de didanosina en cápsulas entéricas
con tenofovir, separada o conjuntamente con comida, resulta en una exposición similar a la obtenida de 400 mg con
didanosina sola16,17.
En el caso del tratamiento de rescate, las opciones pueden
quedar más limitadas en función de las mutaciones de re38
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sistencia a los antirretrovirales existentes en los virus presentes en el paciente. Si los antecedentes farmacológicos y
el estudio de resistencias lo permiten, plantear un régimen
de tratamiento QD podría ser de interés, especialmente en
los pacientes con antecedentes de mala adherencia en los
que las posibilidades de conseguir un cumplimiento adecuado con un nuevo régimen aún más complejo que el anterior parecen escasas. En estos pacientes pretratados, una
vez que se disponga de atazanavir y fosamprenavir, las posibilidades de construir regímenes QD se verán aumentadas.
Otros factores a tener en cuenta al seleccionar una combinación de fármacos administrados QD, además de las resistencias previas, las posibles interacciones y el número de
pastillas, son la tolerancia, la potencia relativa de la combinación y la existencia de datos clínicos que la sustenten.
Con todo ello se ha de intentar individualizar la indicación
en cada caso concreto.
Experiencia con regímenes de TARGA administrados
una vez al día
Hay aún pocos estudios que evalúen regímenes de tratamiento en los que todos los fármacos se administren una
vez al día. La mayor experiencia se tiene con la combinación de efavirenz + didanosina + lamivudina, si bien es cierto que algunos de estos estudios se han realizado con la antigua presentación de comprimidos de didanosina y la
presentación de 200 mg de efavirenz. Maggiolo et al18 describen la evolución de una cohorte prospectiva de 75 pacientes naïve que recibieron esta combinación. El 77% alcanzó al año una carga viral inferior a 50 copias/ml en el
análisis por intención de tratamiento (94% en el análisis «en
tratamiento»). Al igual que en estudios previos que utilizan
efavirenz, no se encontraron diferencias en la respuesta de
los pacientes que partían de una carga viral superior o inferior a 100.000 copias/ml18. En uno de los estudios comparativos existentes con estas pautas, este mismo grupo describe unos resultados similares para la combinación de
efavirenz + didanosina + lamivudina QD frente al tratamiento clásico con efavirenz + Combivir® BID, y estos resultados
son superiores a los alcanzados con nelfinavir + Combivir®
BID (el 75, el 77 y el 50% con menos de 50 copias/ml al
año, respectivamente; p < 0,02)19.
Esta misma pauta QD se utilizó en otra cohorte de 40 pacientes de Senegal20 con unos resultados equiparables
(77% con carga viral menor de 50 copias/ml a los 12 meses
en un análisis por intención de tratamiento), con adherencia
del 100% (analizada mediante un cuestionario) en el 95%
de los pacientes.
Un régimen similar, pero utilizando emtricitabina en lugar
de lamivudina (didanosina + emtricitabina + efavirenz), se
utilizó en una cohorte francesa de 40 pacientes naïve. Tras
dos años de seguimiento, el 80% mantenía, por intención
de tratar, una carga viral menor de 50 copias/ml21,22.
El régimen didanosina + emtricitabina + efavirenz se ha
usado en regímenes de simplificación QD. Recientemente
se presentaron los resultados de un ensayo clínico que demostró que a las 48 semanas de seguimiento el grupo de
simplificación QD mantenía una supresión viral con recuentos de carga viral inferior a 50 copias/ml en una proporción
significativamente mayor de pacientes que la conseguida en
el grupo que continuaba con inhibidores de la proteasa (el
95% frente al 87%; p < 0,01)23.
La combinación de nevirapina + didanosina + lamivudina
administrada QD se ha utilizado en 70 pacientes adictos a
drogas en tratamiento con metadona, de los cuales el 32%
39
había recibido tratamiento antirretroviral previo24. La respuesta fue buena en los pacientes que realizaron el tratamiento, pero casi la mitad lo abandonó (probablemente en
relación con la inducción enzimática producida por la nevirapina, que acelera el metabolismo de la metadona). Este
estudio viene a remarcar que la simplicidad del tratamiento,
aun siendo importante, no exime de valorar otras características de las pautas utilizadas (tolerancia e interacciones, entre otras).
Más recientemente se han comunicado los datos del ensayo
clínico 2NN, en el cual se comparan 4 pautas que utilizan
inhibidores de la transcriptasa no análogos de nucleósidos:
nevirapina QD frente a nevirapina BID frente a efavirenz y
frente a nevirapina + efavirenz, en pacientes sin tratamiento
antirretroviral previo. A las 48 semanas se encontró una mayor incidencia de abandonos (p < 0,001) de tratamiento en
los grupos que incluían nevirapina frente al que utilizaba
sólo efavirenz (nevirapina QD, 24,1%; nevirapina BID,
21,2%; efavirenz, 15,5%; nevirapina + efavirenz, 29,7%),
así como una mayor incidencia de elevaciones grado 3-4 de
las enzimas hepáticas en los grupos que recibían nevirapina
frente al grupo de efavirenz solo (nevirapina QD, 13,2%, nevirapina BID, 7,8%, efavirenz, 4,5%; nevirapina + efavirenz,
8,6%); estas diferencias alcanzaron significación estadística
entre los grupos de nevirapina QD y efavirenz, y la incidencia
fue un 5,4% superior en el grupo de nevirapina QD frente
a BID25.
Mole et al26 han utilizado la combinación de didanosina +
lamivudina + indinavir/ritonavir (en dosis de 1.200 mg/400
mg, respectivamente) en una pequeña muestra de pacientes naïve o con poca experiencia en mono/biterapia (n =
10), consiguiendo cargas virales inferiores a 50 copias en
todos ellos a la semana 28, pero, dado el reducido número
de pacientes y el corto seguimiento, no es posible obtener
conclusiones relevantes. Sin embargo, en estos pacientes sí
se pudo apreciar un incremento significativo del colesterol y
los triglicéridos.
Se han realizado también varios estudios con saquinavir
asociado a dosis bajas de ritonavir utilizado una vez al día,
aunque tan sólo el estudio de López-Cortés et al27 se utiliza
en un régimen QD. En este estudio, se incluye a 42 pacientes pretratados que recibieron una pauta de saquinavir + ritonavir (1.200 mg + 100 mg QD) junto con efavirenz. Los
pacientes tenían una situación clínica heterogénea. Tras 52
semanas de seguimiento el 71,4% presentó carga viral indetectable. El único predictor del fracaso virológico fue el
antecedente de fracaso previo con dos o más inhibidores de
la proteasa, pero no se encontró relación entre el fracaso y
las concentraciones de efavirenz o de saquinavir. Otro estudio (FOCUS)28 comparaba la eficacia de saquinavir + ritonavir (1.600 + 100 mg QD) con la de efavirenz en 152 pacientes naïve, aunque los nucleósidos acompañantes no se
administraban QD. El efavirenz resultó significativamente
superior, y los porcentajes de pacientes que alcanzan a las
48 semanas una carga viral inferior a 50 copias por intención de tratar fueron del 51 y el 71%, respectivamente.
Lopinavir + ritonavir también se ha valorado en una administración QD29. La farmacocinética permitiría esta dosificación, y los resultados en un pequeño grupo de pacientes
parecen apoyar su eficacia clínica. Existen, sin embargo,
dos inconvenientes para la generalización de su uso: de una
parte, el relativamente elevado número de cápsulas a ingerir
en una sola toma (6 más los nucleósidos) y, por otra parte,
la concentración plasmática mínima es mucho más variable
que con la dosificación BID, lo que hace la dosificación QD
menos segura en pacientes con fracaso previo a otros inhibidores de la proteasa.
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PULIDO F, ET AL. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL DE GRAN ACTIVIDAD ADMINISTRADO UNA VEZ AL DÍA: ¿PRESENTE O FUTURO?
Aspectos controvertidos en el uso de regímenes
de tratamiento antirretroviral administrados una vez al día
A pesar de la ventaja potencial que supone para el cumplimiento terapéutico la existencia de regímenes de TARGA
QD, y de que algunas de estas combinaciones son lo suficientemente potentes para ser útiles incluso en pacientes
en fase avanzada de la infección por el VIH30,31, el número
de combinaciones disponible es aún limitado y no permite
individualizar el tratamiento atendiendo a todas las posibles
circunstancias que se puedan presentar. Aspectos como
contraindicaciones, posibles intolerancias o resistencia a alguno de los fármacos que componen el régimen QD pueden forzar a utilizar otro tipo de esquemas.
La escasa experiencia con estos regímenes es también un
factor que puede esgrimirse para evitar su utilización. Éste
es un hecho cierto, consecuencia lógica de la falta de disponibilidad, hasta hace relativamente poco tiempo, de fármacos que se pudieran administrar QD. Existe, sin embargo, como ya se ha comentado, un número creciente de
estudios que utilizan regímenes QD en diversas circunstancias y obtienen buenos resultados de eficacia32. También
disponemos de estudios que emplean combinaciones de
fármacos que pueden utilizarse actualmente en regímenes
QD, aunque en dichos estudios se administraran de otra
forma. Es el caso, por ejemplo, de la combinación de tenofovir + lamivudina + efavirenz (en el estudio 903, de
Gilead)33 o la compuesta por estavudina + lamivudina + efavirenz (en los estudios 043 y 903)33,34, utilizando lamivudina
y estavudina dos veces al día. Teniendo en cuenta los estudios que no encuentran diferencia de eficacia al utilizar estavudina una vez al día (en su formulación de liberación
prolongada) o dos veces al día (en su formulación clásica)35,
o al utilizar lamivudina en una o dos tomas al día36, no es
razonable esperar que los excelentes resultados conseguidos por estas pautas no se reproduzcan al utilizar una dosificación QD en todos los fármacos, y más aún si tenemos en
cuenta que el número de pastillas utilizadas en estos estudios con efavirenz es mayor que el actualmente empleado
(solamente un comprimido de efavirenz frente a las tres cápsulas anteriores). En todo caso, este hecho no justificaría por
sí solo no utilizar una pauta de TARGA QD cuando sea posible, aunque sí obliga a tener una actitud prudente y a seguir
acumulando experiencia que permita conocer la mejor indicación de cada una de las combinaciones posibles.
Con todo, el principal motivo de incertidumbre a la hora de
recomendar un tratamiento QD es la posibilidad de que el olvido de una dosis en un régimen QD tenga mayor trascendencia, al pasar mayor número de horas sin medicación, lo
que pudiera traducirse en un mayor riesgo de resistencias.
Sin embargo, cuando se tienen en cuenta los datos de farmacocinética de los fármacos aprobados para utilizarse una
vez al día, como efavirenz, didanosina o tenofovir, se observa
que tienen vidas medias en el rango de 24 a 50 h, claramente superiores a las necesarias para dosificarse una vez al día.
Esta peculiar farmacocinética hace que el olvido de una dosis tenga menos trascendencia de lo que se puede esperar
de algunos fármacos que requieren una dosificación más
frecuente. Así, las concentraciones de efavirenz habrán disminuido un 25% tras un olvido de 24 h, mientras que en tan
sólo 3 h de retraso con indinavir se tendrá un descenso del
50%. No obstante, esta relativa benignidad con los olvidos
puede no ser igual para todos los fármacos QD, en especial
para los diseñados para administrarse dos veces al día y
que, con afán de simplificar su posología, aprovechan al máximo sus posibilidades farmacocinéticas, tal como podría ser
el caso de la lamivudina, abacavir o nevirapina.
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De todos modos, no se debe olvidar que los pacientes deben ser instruidos para tomar la dosis olvidada tan pronto
como se den cuenta del olvido. Esta información, que es válida también para los tratamientos administrados dos o más
veces al día, es una enseñanza fundamental que se debe
transmitir a los pacientes que inician un régimen QD. La ausencia de toxicidades agudas causadas por «sobredosis» de
los antirretrovirales permite aconsejar que no se demore la
toma de la dosis olvidada, incluso en períodos muy cercanos a la siguiente dosis.
Ahondando en este tema, es preciso recordar que en los estudios in vitro la producción de virus en cultivo suele demorarse unas 24 h tras la retirada completa del fármaco (lavado)37, un período que podría ser superior in vivo cuando se
utilizan fármacos de vida media prolongada y elevados cocientes inhibitorios. De hecho, en los estudios de interrupción estructurada del tratamiento, en los pacientes que parten de una carga viral por debajo de 50 copias no se
detecta un incremento de la carga viral hasta que han
transcurrido varios días desde la interrupción del tratamiento (hasta 7 días en algunos estudios)38. Esto iría en contra
de que un olvido ocasional en pacientes con adherencia
adecuada tenga realmente una elevada trascendencia en su
evolución.
En cualquier caso, los estudios que se realicen con regímenes QD tendrán que tener presente esta duda y analizar el
impacto real de los olvidos sobre la emergencia de cepas
resistentes.
Conclusiones
El tratamiento antirretroviral administrado una vez al día es
una realidad ya disponible en nuestra estrategia terapéutica
actual frente al VIH. Los pacientes prefieren, por lo general,
pautas de tratamiento que se administren QD, siempre que
no supongan un número de pastillas elevado. Los regímenes QD pueden mejorar la adherencia al tratamiento, al ser
más simples e interferir menos con la actividad diaria de los
pacientes, pero no son suficientes por sí solos para garantizar un cumplimiento adecuado y deben seguir acompañándose de otras medidas encaminadas a reforzar la adherencia.
La disponibilidad de un número cada vez mayor de fármacos que se administran una vez al día, y de posibles combinaciones QD, facilita la elección de este tipo de pautas en
situaciones cada vez más heterogéneas, a la vez que obliga
a individualizar en la medida de lo posible la elección de
fármacos. Siguen siendo necesarios, sin embargo, estudios
comparativos que valoren la eficacia relativa de las diversas
combinaciones QD disponibles.
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