Nebivolol - Menarini

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Título y publicación originales:
“Nebivolol: a review”, John Cockcroft, Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2004; 5(4): 893–899.
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Evaluación de fármacos
Nebivolol: revisión
John Cockcroft
Wales Heart Research Institute, University Hospital Heath Park, Cardiff CF14 4XN, South Wales
1. Visión general de la hipertensión
11. Indicación y posología
autorizadas
Nebivolol es un betabloqueante vasodilatador, que puede diferenciarse de
otros betabloqueantes por su perfil hemodinámico. Combina una actividad
bloqueante betaadrenérgica con un efecto vasodilatador que se produce a
través de la vía de la L-arginina óxido nítrico (NO) endotelial. El efecto antihipertensivo de nebivolol está ligado a una reducción de la resistencia periférica, a un aumento del volumen de eyección y a una preservación del gasto
cardiaco. Los efectos de nebivolol se han comparado con los de otros betabloqueantes y también con otras clases de fármacos antihipertensivos. En
general, los porcentajes de respuesta al tratamiento son mayores y la frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos son comparables o inferiores con nebivolol. El NO de origen endotelial es importante en la regulación de la rigidez de las grandes arterias, que a su vez constituye un factor
de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular. Por consiguiente,
los fármacos antihipertensivos, como nebivolol, que mejoran también la
función endotelial y reducen la rigidez arterial, pueden contribuir a reducir
el riesgo cardiovascular.
12. Conclusión
Palabras clave: rigidez arterial, betabloqueante, hipertensión, nebivolol, óxido nítrico
2. Introducción a nebivolol
3. Características químicas
4. Farmacocinética y metabolismo
5. Función endotelial y papel
del óxido nítrico
6. Efectos hemodinámicos
7. Eficacia clínica
8. Farmacovigilancia
postcomercialización
9. Rigidez arterial y riesgo
cardiovascular
10. Seguridad y tolerabilidad
13. Opinión del experto
Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4):893-899
1.
Visión general de la hipertensión
La hipertensión es un importante factor de riesgo para el infarto de miocardio y el
ictus. En las personas jóvenes con hipertensión esencial, se ha demostrado que una
reducción enérgica de la presión arterial, con independencia de cuál sea el fármaco
utilizado, reduce sin duda alguna la morbilidad y mortalidad cardiovasculares [1,2].
De hecho, es en estos individuos en los que tal vez nos aproximamos más al beneficio terapéutico máximo que puede alcanzarse con el tratamiento actual. Sin embargo, en la mayoría de las sociedades occidentales de edad cada vez más avanzada,
muchos individuos ancianos presentan una hipertensión sistólica aislada, enfermedad
caracterizada por un aumento de la rigidez de las grandes arterias. En esos pacientes, la presión sistólica, y en especial la presión del pulso, es mejor predictor del riesgo cardiovascular mejor que la presión arterial diastólica sola. Recientemente, se ha demostrado que el óxido nítrico (NO) de origen endotelial desempeña un papel en la
regulación de la rigidez de las grandes arterias [3,4]. De hecho, muchos trastornos
asociados a la disfunción endotelial, como la hipertensión, la diabetes y la hipercolesterolemia, presentan también signos de rigidez arterial prematura. La rigidez arterial asociada a la edad y a la enfermedad ha pasado a ser, pues, un nuevo objetivo
terapéutico importante para la reducción de la presión arterial y la prevención de la
enfermedad cardiovascular (ECV). Los fármacos que reducen la presión arterial y
mejoran la función endotelial pueden ser especialmente útiles a este respecto.
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2.
Introducción a nebivolol
Los betabloqueantes son una familia de antihipertensivos de uso ya establecido en
el tratamiento de la hipertensión esencial. Nebivolol es un betabloqueante vasodila-
2004 © Ashley Publications Ltd ISSN 1465-6566
893
Nebivolol
tador, que puede diferenciarse de otros betabloqueantes por su
perfil hemodinámico. Combina una actividad de bloqueo betaadrenérgico con un efecto vasodilatador mediado por la vía
de la L-arginina NO endotelial [5,6]. Se ha demostrado una
reducción de la biodisponibilidad de NO en la hipertensión
esencial y otros trastornos asociados a un aumento del riesgo
cardiovascular, como la diabetes y la hipercolesterolemia. En
consecuencia, nebivolol tiene un considerable potencial de
aplicación en el tratamiento cardiovascular [7,8].
Además de sus efectos antihipertensivos, nebivolol mejora
la distensibilidad arterial [9] y la función ventricular izquierda
(VI) en los pacientes con insuficiencia cardiaca [10]. El tratamiento con nebivolol preserva la función VI [11] y puede reducir la masa VI en los pacientes hipertensos con hipertrofia
VI [12].
Estas propiedades de nebivolol tienen un considerable
potencial terapéutico, en especial en los pacientes con hipertensión y enfermedad coronaria asociada, causa frecuente de
deterioro de la función cardiaca [13]. La disfunción endotelial
se produce tempranamente en diversas formas de ECV y la
lesión del endotelio arterial puede intervenir en la patogenia
de la aterosclerosis en la hipertensión [14]. Así pues, una acción directa de nebivolol sobre el endotelio vascular junto
con su eficacia como betabloqueante, puede ser beneficiosa en los pacientes con una disfunción endotelial asociada
a la hipertensión, diabetes mellitus e hipercolesterolemia.
Así pues, el tratamiento con nebivolol puede retardar o incluso prevenir algunas de las complicaciones vasculares de la
hipertensión.
3.
Características químicas
Nebivolol (DL-nebivolol) es una mezcla racémica que contiene proporciones iguales de dos enantiómeros L-nebivolol
(RSSSS-nebivolol) y D-nebivolol (SRRRR-nebivolol). Es el
antagonista de los receptores adrenérgicos con mayor selectividad β1 que actualmente disponemos para el uso clínico y carece de acción bloqueante α1 [15,16]. Los enantiómeros tienen
propiedades farmacológicas diferentes puesto que es solamente el isómero D el que proporciona el componente betabloqueante [17], mientras que tanto el isómero D como el L tienen un efecto vasodilatador dependiente del NO endotelial.
Así pues, es necesario nebivolol racémico para que el fármaco
tenga su máxima eficacia.
4.
Farmacocinética y metabolismo
Nebivolol se absorbe rápidamente tras la administración oral
de una dosis estándar de 5 mg y alcanza unas concentraciones
plasmáticas máximas entre 30 minutos y 2 horas después de la
toma. Es intensamente metabolizado, en parte a metabolitos
hidroxiactivos. El metabolismo mediante hidroxilación aromática está sujeto a un polimorfismo oxidativo genético dependiente del citocromo P450 (CYP) 2D6, y su excreción
894
se realiza principalmente a través de las heces y la orina. La
biodisponibilidad oral absoluta de nebivolol es de ~12% en los
metabolizadores rápidos y casi completa (96%) en los metabolizadores lentos. En estado estacionario y al mismo nivel de
dosis, la concentración máxima plasmática de nebivolol inalterado es 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en
los metabolizadores rápidos. Sin embargo, las concentraciones
plasmáticas de nebivolol inalterado junto con los metabolitos
hidroxilados farmacológicamente activos son comparables en
ambos fenotipos, lo que explica que se produzcan los mismos
efectos clínicos en metabolizadores lentos y rápidos. El hecho
de que no haya diferencias detectables en el efecto hemodinámico entre metabolizadores lentos y rápidos sugiere un efecto
hemodinámico similar de la molécula original y de sus metabolitos activos, e indica que en los metabolizadores lentos no
es necesario un ajuste de dosis [18,19].
La farmacocinética de nebivolol no se ve afectada por la
edad. Sin embargo, la dosis de inicio recomendada para los
pacientes de edad >65 años es de 2,5 mg/día. Esto concuerda
con lo que se hace con otros muchos tratamientos antihipertensivos, en los que se reduce la dosis para los pacientes ancianos.
Función endotelial
y papel del óxido nítrico
5.
El mecanismo fisiopatológico que interviene en la aterogénesis no se conoce por completo, y por tanto las estrategias de
prevención tanto primaria como secundaria se han centrado
principalmente en la modificación de los factores de riesgo
convencionales de forma aislada. Sin embargo, recientemente
se ha centrado la atención en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos.
El endotelio vascular no sólo actúa como barrera pasiva
para la difusión entre la sangre circulante y el músculo liso
vascular subyacente, sino que regula también el tono vascular, inhibe la formación de trombos y dificulta la multiplicación de las células que intervienen en la formación de la
placa. El endotelio sintetiza un dilatador potente del músculo liso, el NO, a partir del aminoácido L-arginina, a través de
la acción de la enzima constitutiva NO sintasa [20]. El NO
regula el tono vascular basal y la presión arterial y tiene propiedades antiaterogénicas potentes. Las anomalías de la vía de
L-arginina/NO que causan una reducción de la biodisponibilidad del NO se han identificado en diversos trastornos
asociados a un aumento del riesgo cardiovascular, como la
diabetes, la hipercolesterolemia y la hipertensión. Dado que
la disfunción endotelial precede a menudo a la aparición de
una ECV manifiesta, se ha sugerido que la reducción de la
biodisponibilidad del NO puede predisponer a la aterogénesis [14].
Los estudios realizados en la hipertensión esencial han
puesto de manifiesto un deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio, aunque esto no constituye una observa-
Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4)
Cockcroft
ción universal [21,22]. El tratamiento antihipertensivo puede
mejorar la función endotelial, ya sea indirectamente a través de una disminución de la presión arterial o directamente mediante un efecto sobre la vía de la L-arginina/
NO endotelial [7,23].
Nebivolol relaja anillos de arteria coronaria de perros precontraídas, solamente si el endotelio está indemne. Además, el
efecto vasorrelajante de nebivolol es antagonizado por la
L-nitromonometil arginina (L-NMMA), un inhibidor de la
producción de NO, lo cual sugiere que la vasorrelajación se
produce a través de una liberación de NO de origen endotelial [24].
Estos resultados se han confirmado en lecho vascular humano in vivo [5]. La infusión intraarterial de nebivolol produjo
una vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo del antebrazo mientras que atenolol no tuvo este efecto. La coinfusión
de L-NMMA bloquea este efecto y su inhibición puede revertirse a su vez mediante L-arginina, que es el substrato para la
producción de NO. Se han demostrado también efectos similares de nebivolol en pacientes con hipertensión [25].
En otros experimentos se ha demostrado que nebivolol
causa una dilatación venosa dependiente de la dosis cuando se
infunde en las venas superficiales de la mano [26]. Nuevamente, esta respuesta puede inhibirse con L-NMMA. Nebivolol,
pero no en cambio atenolol, administrado por vía oral mejora
la liberación de NO tanto basal como estimulada, en comparación con placebo, en pacientes con hipertensión esencial [8].
6.
Efectos hemodinámicos
Los efectos hemodinámicos de nebivolol difieren de los de
los betabloqueantes tradicionales. Esto se debe a sus propiedades vasodilatadoras, que incluyen una reducción de
la resistencia vascular sistémica y un aumento del gasto
cardiaco [27]. En voluntarios sanos, nebivolol 5 mg reduce la
resistencia vascular sistémica sin deteriorar la función VI [28].
El tratamiento crónico con nebivolol mantiene la función VI en voluntarios sanos y en los pacientes con hipertensión [11], infarto agudo de miocardio (IM) o insuficiencia cardiaca congestiva [12].
7.
Eficacia clínica
La eficacia de nebivolol se ha estudiado ampliamente en
pacientes con hipertensión leve o moderada. En un estudio
inicial, controlado con placebo y doble ciego, un total de 114
pacientes fueron tratados con nebivolol 5 mg/día durante 8
semanas y presentaron reducciones significativas de la presión
arterial, en comparación con placebo; el 65% de los pacientes
tratados con nebivolol presentaron una normalización o bien
una reducción >10% de la presión arterial diastólica [29]. La
calidad de vida, evaluada mediante el Inventory of Subjective
Health (ISH), no se deterioró y la frecuencia de los acontecimientos adversos fue similar entre nebivolol y placebo.
En un amplio estudio de determinación de dosis, doble ciego y de grupos paralelos, a 509 pacientes se les asignó aleatoriamente la administración de nebivolol (0.5, 1.0, 2.5, 5 ó
10 mg/día) o placebo durante 4 semanas [30]. Se alcanzó una
reducción óptima de la presión arterial, con una dosis de
5 mg/día (porcentaje de respuestas: 58% frente a 32% con
placebo) sin que hubiera ninguna otra ventaja antihipertensiva con 10 mg. Nebivolol fue igual de eficaz en los pacientes de
raza negra, con una notable ausencia de los efectos secundarios
característicos que suelen asociarse al bloqueo β.
Estos resultados confirman que nebivolol es un antihipertensivo eficaz, con un perfil de efectos adversos favorable. Los
efectos de nebivolol se han comparado con los de otros betabloqueantes y también con los de otras clases de fármacos
antihipertensivos. En general, los porcentajes de respuesta
al tratamiento son más altos [31] y la frecuencia y gravedad
de los acontecimientos adversos son comparables o inferiores con nebivolol, como se aprecia en las referencias
[10,32].
7.1 Nebivolol frente a otros betabloqueantes
Nebivolol se ha comparado con atenolol, un betabloqueante
clásico. En un ensayo de grupos paralelos, aleatorizado y doble
ciego, se trató a los pacientes durante 4 semanas con nebivolol
5 mg/día (n = 119), atenolol 50 mg/día (n = 121) o placebo
(n = 124). Tanto nebivolol como atenolol redujeron significativamente la presión arterial en comparación con placebo
(p < 0,001). Nebivolol no ejerció un efecto hipotensor ortostático y fue mejor tolerado que atenolol [33].
En un reciente estudio aleatorizado y doble ciego se compararon los efectos de nebivolol 5 mg/día (n = 12) y atenolol
100 mg/día (n = 13) sobre la función VI sistólica y diastólica,
en pacientes con una hipertensión esencial no tratada [34].
Después de 2 semanas de tratamiento, ambos fármacos redujeron significativamente la presión arterial en un grado similar
(p < 0,05). Nebivolol aumentó también significativamente el
volumen de eyección y redujo la resistencia periférica, con una
reducción leve de la frecuencia cardiaca, dando lugar a un
pequeño aumento del gasto cardiaco. En cambio, atenolol
redujo significativamente el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca y causó un aumento no significativo de la resistencia
periférica. Así pues, nebivolol mejoró la función diastólica en
comparación con atenolol, observación que puede ser beneficiosa en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.
La eficacia del tratamiento con nebivolol 5 mg en comparación con metoprolol 100 mg se ha estudiado en 155 pacientes con hipertensión esencial. Ambos fármacos redujeron significativamente la presión arterial y la frecuencia cardiaca
mientras que los acontecimientos adversos y los abandonos
prematuros del tratamiento fueron significativamente mayores
con metoprolol [10].
A diferencia de los betabloqueantes convencionales, el
tratamiento con nebivolol no reduce la capacidad de ejercicio. En un estudio doble ciego, controlado con placebo y de
Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4)
895
Nebivolol
diseño cruzado sobre la tolerancia al ejercicio, 21 voluntarios
sanos fueron tratados con nebivolol 5 mg o atenolol 100 mg
durante 2 semanas. A diferencia de lo observado con atenolol,
la capacidad de ejercicio no se redujo, y la fatiga no aumentó al
utilizar nebivolol [35]. Este fármaco redujo también de manera
significativa la resistencia periférica total durante el ejercicio, en
comparación con placebo. El perfil hemodinámico único de
nebivolol puede contribuir a mantener la capacidad de ejercicio en comparación con otros betabloqueantes.
7.2 Nebivolol frente a otras clases de fármacos
antihipertensivos
Nebivolol puede compararse favorablemente con enalapril, un
inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina
(ECA) establecido. En un estudio comparativo entre pacientes
hipertensos tratados con nebivolol 5 mg (n = 208) o enalapril
10 mg (n = 211) durante tres meses, nebivolol redujo la presión arterial en un grado significativamente superior y con un
porcentaje de respuestas superior al observado con enalapril
(70% frente a 55%; p = 0,002). Ambos fármacos fueron bien
tolerados, aunque hubo una incidencia ligeramente mayor de
tos con enalapril [31].
En otro estudio doble ciego realizado en pacientes con
hipertensión leve o moderada, nebivolol 5 mg (n = 211) y el
calcioantagonista nifedipino 20 mg dos veces al día (n = 209)
fueron igualmente eficaces para reducir la presión arterial.
Nebivolol presentó también un perfil favorable en cuanto a la
reducción leve de la frecuencia cardiaca. Los acontecimientos
adversos asociados al tratamiento con nifedipino hicieron que
hubiera un número de pacientes que abandonaban el estudio
significativamente superior al observado en los pacientes tratados con nebivolol [32]. Estos resultados muestran que nebivolol es un fármaco antihipertensivo eficaz con un perfil de tolerabilidad superior.
Nebivolol 2,5-5 mg (n = 81) se ha comparado con el calcioantagonista amlodipino 5-10 mg (n = 87) en pacientes ancianos con hipertensión leve o moderada [36]. La eficacia antihipertensiva y la tolerabilidad de ambos fármacos fueron
similares, mientras que la frecuencia cardiaca se redujo significativamente con nebivolol, en comparación con amlodipino.
Una frecuencia cardiaca elevada está relacionada con un
mayor riesgo de mortalidad en los ancianos [37], por lo que
un antihipertensivo como nebivolol que reduce eficazmente la presión arterial y causa también una reducción de la
frecuencia cardíaca, tiene un efecto beneficioso doble en
esta población. Los pacientes tratados con amlodipino presentaron una incidencia significativamente superior de cefalea
y edema maleolar, lo que podría reducir el cumplimiento del
tratamiento.
7.3 Diabetes tipo 2
Un porcentaje elevado de pacientes diabéticos presentan
hipertensión durante el curso de su enfermedad [38]. En estos
pacientes, el control estricto de la presión arterial es más eficaz
896
para reducir los episodios cardiovasculares que un control
estricto de la glucemia [37]. El tratamiento con nebivolol no
está ligado a un deterioro de la sensibilidad a la insulina ni
de la tolerancia a la glucosa, lo que hace que este fármaco
sea un buen candidato como antihipertensivo a utilizar en
los pacientes diabéticos [39].
La diabetes tipo 2 se asocia a una disfunción endotelial
caracterizada por una disminución de la biodisponibilidad de
NO. Aunque los estudios de nebivolol en pacientes diabéticos
han sido demasiado pequeños y de duración demasiado corta
para poder aportar información sobre los resultados cardiovasculares, el perfil de nebivolol podría ser beneficioso en este
grupo de pacientes.
8.
Farmacovigilancia postcomercialización
El efecto antihipertensivo de los betabloqueantes aumenta
durante las primeras 6-8 semanas de tratamiento, pero no se
han evaluado sistemáticamente los efectos del tratamiento crónico. La eficacia a largo plazo de la monoterapia con nebivolol ha sido estudiada por Cleophas et al. [40]. En este estudio se
observó una reducción de la presión arterial superior y un
mayor porcentaje de pacientes respondedores después de 6
meses de tratamiento con nebivolol. Este fármaco fue bien
tolerado y los pacientes refirieron una mejor sensación de
bienestar general, en comparación con cualquier monoterapia previa.
Un estudio observacional de 6 semanas ha evaluado la aceptabilidad y la eficacia antihipertensiva de nebivolol en 6.376
pacientes hipertensos con enfermedades concomitantes o sin
ellas [41]. Tanto la presión arterial sistólica como la diastólica se
redujeron significativamente tras el tratamiento con nebivolol.
La frecuencia cardiaca se redujo también. Nebivolol fue bien
tolerado y los efectos adversos fueron notablemente inferiores a los esperados con los demás betabloqueantes. El
colesterol, los triglicéridos y la glucemia no se vieron afectados de manera adversa. Estas observaciones han sido confirmadas por los resultados de los estudios aleatorizados y
doble ciego [29,32,42].
9.
Rigidez arterial y riesgo cardiovascular
La rigidez arterial es un importante factor de riesgo para la
ECV. Sin embargo, hasta hace poco, la mayoría de los ensayos
se han centrado especialmente en la reducción de la presión
diastólica, para intentar reducir la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Actualmente existe una evidencia abrumadora,
basada en las observaciones epidemiológicas, que indica que, al
menos en los pacientes de edad >50 años, la presión del pulso,
que es una medida indirecta de la rigidez arterial, es más importante que la presión arterial media, como determinante del riesgo cardiovascular, en poblaciones normotensas [43], hipertensas
[44] y en pacientes que han sufrido un IM [45]. Estos resultados
han sido confirmados por un nuevo análisis reciente de varios
Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4)
Cockcroft
estudios de reducción de la presión arterial [46,47]. La presión
arterial media, que está muy directamente relacionada con la
presión diastólica, es el producto de la resistencia vascular periférica por el gasto cardiaco. En cambio, la presión del pulso
viene determinada principalmente por la distensibilidad de las
arterias grandes y el patrón de eyección VI. Además, la valoración directa de la rigidez aórtica utilizando la determinación de
la velocidad de la onda del pulso ha puesto de manifiesto que
el aumento de la rigidez arterial no sólo predice el riesgo cardiovascular, sino también la evolución de los pacientes con
hipertensión [48], diabetes [49] e insuficiencia renal en fase terminal [50], así como de los pacientes ancianos [51].
Rigidez arterial e intervención terapéutica
El endotelio vascular libera diversos mediadores vasoactivos,
como el NO y la endotelina, que regulan el tono del músculo
liso y por tanto contribuyen probablemente al control funcional de la rigidez de las grandes arterias. La disfunción endotelial, que se observa en los pacientes con la mayoría de factores
de riesgo cardiovascular, puede explicar que estos trastornos se
asocien también a un aumento de la rigidez arterial en una fase
temprana, antes de la aparición de un ateroma manifiesto [52].
Así pues, los fármacos que mejoran la función endotelial pueden ser útiles también en estos trastornos.
En estudios anteriores se han observado diferencias entre los
fármacos antihipertensivos en cuanto a sus efectos sobre la rigidez de las grandes arterias y el reflejo de la onda de pulso [53-56].
De hecho, los inhibidores de la ECA reducen el reflejo de la onda
y la rigidez de las grandes arterias [53,57], mientras que la primera
generación de antagonistas de receptores betaadrenérgicos no
dilatadores, como atenolol, aumentan el reflejo de la onda, con
lo que elevan la presión central, al menos de forma aguda [58].
Aunque esos cambios de la rigidez, descritos anteriormente,
han sido significativos, deben interpretarse con precaución ya
que, a pesar de que la rigidez de las grandes arterias está definida por componentes tanto estructurales como funcionales de la
pared vascular, depende también de la presión de distensión (es
decir, la presión arterial media) [59]. En consecuencia, algunos de
los efectos beneficiosos observados con los fármacos antihipertensivos pueden deberse simplemente al efecto pasivo de la
reducción de la presión arterial media. Para poder diferenciar los
efectos pasivos de los efectos farmacológicos más directos sobre
la estructura y la función arteriales, se hace necesario incluir en
esos estudios controles positivos, que reduzcan la presión arterial media en un grado similar al del fármaco en estudio.
Se ha demostrado que el NO de origen endotelial es importante en la regulación de la rigidez de las grandes arterias [3,4].
Además, en experimentos recientes se ha observado que nebivolol, y no en cambio atenolol, a dosis equimolares es
capaz de reducir directamente la rigidez de las grandes
arterias, según la valoración efectuada con la velocidad de
la onda de pulso ilíaca, sin ejercer efecto alguno sobre la
presión arterial sistémica, y que este efecto beneficioso de
nebivolol se debe a la liberación de NO de origen endote9.1
lial [60]. Estas observaciones tiene importantes consecuencias para el tratamiento del creciente número de pacientes
con trastornos asociados a la rigidez arterial, como la
hipertensión sistólica aislada, la diabetes y la hipercolesterolemia. El fármaco ideal sería aquél que abordara selectivamente las grandes arterias y mejorara la distensibilidad arterial
tanto de manera directa, a través de modificaciones funcionales y estructurales, como de modo indirecto, mediante la
reducción de la presión media. La industria farmacéutica ya
está investigando activamente este tipo de fármacos, pero de
momento no están disponibles en la práctica clínica. Los fármacos de los que ya disponemos en la actualidad, como nebivolol, que reduce tanto la rigidez arterial como la presión arterial, pueden ser útiles tanto para reducir el riesgo cardiovascular como para mejorar la evolución clínica. No obstante, esta
hipótesis tendrá que ser confirmada mediante los datos de
ensayos de intervención a más largo plazo.
10.
Seguridad y tolerabilidad
Los betabloqueantes clásicos son altamente eficaces como
antihipertensivos y generalmente no producen efectos secundarios graves. Sin embargo, su uso se asocia a veces a efectos
secundarios que pueden limitar sus beneficios terapéuticos [61].
Nebivolol se ha estudiado en más de 3.000 pacientes con
hipertensión. La calidad de vida, valorada mediante el ISH, no
se deteriora con el tratamiento con este fármaco [29]. Un metaanálisis de la incidencia de acontecimientos adversos en ensayos controlados con placebo y doble ciego ha observado que la
aparición de acontecimientos adversos con nebivolol no difiere de la observada con placebo [32,42] y que las dosis de hasta
30 mg (seis veces la dosis recomendada) han sido bien toleradas. La tolerabilidad a largo plazo de la monoterapia con nebivolol fue examinada por Cleophas et al. [40]. En este estudio
se observó que nebivolol era bien tolerado, con una baja
incidencia de acontecimientos adversos relacionados con
el fármaco, como cansancio, frialdad de extremidades,
impotencia y dificultad respiratoria (1.3, 0.8, 0.08 y
0.05%, respectivamente). En total, un 10,6% de los pacientes presentaron acontecimientos adversos.
Los pacientes tratados durante 3 meses con dosis de
hasta 10 mg/día de nebivolol no presentaron cambios de
las concentraciones plasmáticas de colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas y apolipoproteínas [31,62,63]. Esto
contrasta con lo observado con los betabloqueantes clásicos,
que pueden modificar los lípidos plasmáticos de una manera
que puede resultar desfavorable [64].
11.
Indicación y posología autorizadas
Nebivolol 5 mg ha sido autorizado para el tratamiento de la
hipertensión esencial en los adultos. Se sugiere una dosis de
inicio de 2,5 mg en pacientes de edad >65 años y en pacientes
con insuficiencia renal.
Expert Opin. Pharmacother. (2004) 5(4)
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Nebivolol
12.
Conclusión
Los betabloqueantes constituyen un tratamiento establecido
de la hipertensión. Nebivolol es un betabloqueante de tercera
generación con un perfil hemodinámico único, debido a sus
efectos vasodilatadores. El efecto antihipertensivo de nebivolol
está ligado a reducción de la resistencia periférica, aumento del
volumen de eyección y preservación del gasto cardiaco. El tratamiento con nebivolol es bien tolerado y los acontecimientos adversos son leves, con una incidencia similar a la
observada con placebo, y una incidencia inferior de
muchos de los efectos secundarios generalmente asociados
a los betabloqueantes clásicos. Además de su eficacia como
antihipertensivo, el tratamiento con nebivolol aumenta la liberación de NO endotelial y mejora la función del endotelio,
efectos éstos que pueden reducir los episodios cardiovasculares.
13.
Opinión del experto
La identificación de una rigidez arterial aumentada como
importante factor de riesgo para las ECV ha generado recientemente una gran cantidad de investigación respecto a los factores que regulan la rigidez de las grandes arterias. La evidencia
existente sugiere que, además de los factores determinantes
estructurales, la rigidez arterial está regulada también por diversos mediadores de origen endotelial, incluyendo el NO. Esto
Referencias bibliográficas
4.
Los artículos especialmente relevantes
se han destacado como de interés (•) o bien
de considerable interés (••) para los lectores.
1.
2.
3.
••
898
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El primer estudio que muestra que el NO
derivado del endotelio interviene en la
regulación de la rigidez de las grandes
arterias.
5.
••
6.
7.
8.
proporciona un objetivo nuevo y atractivo para las intervenciones terapéuticas, y los fármacos que mejoran la función endotelial pueden ser de especial utilidad para reducir clínicamente
la rigidez arterial. Nebivolol tiene unas características únicas
entre los betabloqueantes actualmente comercializados, por
cuanto aumenta la liberación de NO basal y mejora la función endotelial en pacientes con hipertensión. Recientemente, se ha demostrado que la reducción de la rigidez y la presión
arteriales se asocia a una mejora de la supervivencia en comparación con la reducción de la presión arterial sola. Así pues, el
antihipertensivo ideal debería reducir tanto la presión arterial
como la rigidez arterial de manera independiente. Nebivolol
reduce la rigidez arterial de manera independiente de todo
efecto sobre la presión arterial, y por tanto debiera mostrar
algunas de las características de un fármaco antihipertensivo ideal, especialmente en pacientes con una rigidez arterial
aumentada o prematura. Queda por ver si estas propiedades
únicas de nebivolol se traducirán en una mejor evolución cardiovascular en el ámbito clínico. No obstante, nebivolol representa una incorporación novedosa y atractiva al arsenal terapéutico del que disponemos para la lucha contra las ECV.
Agradecimientos
La investigación sobre nebivolol llevada a cabo por el Profesor
Cockcroft ha sido generosamente apoyada por A. Menarini
Pharmaceuticals Ltd, Reino Unido.
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El primer estudio que pone de manifiesto
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Un estudio clave que muestra que la rigidez
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Un estudio importante que compara
los efectos de diferentes fármacos
antihipertensivos sobre la rigidez arterial.
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Livingstone, Edinburgh, UK (1987)
ISBN: 0443029881.
Filiación
John Cockcroft MB, ChB, FRCP
Professor of Cardiology, Wales Heart Research
Institute, University Hospital Heath Park, Cardiff
CF14 4XN, South Wales
Tel: + 44 (0) 2920 743489;
Fax: +44 (0) 2920 743500;
E-mail: [email protected]
Lobivon Nebivolol (hidrocloruro). COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido de Lobivon contiene: Nebivolol clorhidrato: 5,45 mg. Equivalente a 5 mg de nebivolol. Excipientes: Polisorbato
80, hipromelosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio. FORMA FARMACEUTICA. Comprimidos. Comprimidos blancos,
redondos, ranurados. DATOS CLINICOS. Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Posología y forma de administración Adultos: La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente
a la misma hora del día. Los comprimidos pueden tomarse durante las comidas. El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1-2 semanas de tratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se
alcanza después de 4 semanas. Combinación con otros agentes antihipertensivos: Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentes antihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto
antihipertensivo adicional se ha observado sólo combinando LOBIVON 5 mg con hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es
2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg. Pacientes con insuficiencia hepática: Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Por consiguiente,
la administración de LOBIVON en estos pacientes está contraindicada. Ancianos: En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si es necesario, la dosis puede ser incrementada a
5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia con pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar con precaución y se deben monitorizar de forma continuada. Niños y adolescentes:
No se han realizado estudios en niños y adolescentes. Por consiguiente no se recomienda el uso en niños y adolescentes. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Insuficiencia hepática o función hepática alterada. Embarazo y lactancia. Los antagonistas beta-adrenérgicos están contraindicados en: -Shock cardiogénico. -Insuficiencia cardíaca no controlada - Enfermedad del seno,
incluyendo bloqueo seno-atrial. -Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado. -Historial de broncoespasmo y asma bronquial. -Feocromocitoma no tratado. -Acidosis metabólica. -Bradicardia (ritmo cardíaco inferior a
50 latidos/minuto). -Hipotensión. -Alteraciones graves de la circulación periférica. Advertencias y precauciones especiales de empleo Ver también reacciones adversas. Las siguientes advertencias y precauciones
son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general. Anestesia: El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación
de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes. Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica, tales como ciclopropano,
éter o tricloroetileno. El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa de atropina. Cardiovascular: En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en
pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado. En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debe ser discontinuado
gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir
bradicardia: si el pulso desciende por debajo de 50 - 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis. Los antagonistas beta-adrenérgicos deben
emplearse con precaución: - en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad de Raynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estas alteraciones.
- en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción. - en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria
mediada por el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y la duración de los ataques de angina. Metabólico/Endocrino: LOBIVON no afecta los niveles de glucosa en pacientes
diabéticos. De todos modos, se debe tener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones). Los bloqueantes beta-adrenérgicos
pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en el hipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas. Respiratorio: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción. Otros: Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamente
después de un estudio detallado. Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. El uso en niños no está recomendado. Interacción
con otros medicamentos y otras formas de interacción Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general: Antagonistas del calcio: Se debe tener precaución cuando se
administran antagonistas beta-adrenérgicos con antagonistas del calcio de tipo verapamilo o diltiazem, debido a su influencia negativa sobre la contractilidad y la conducción atrio-ventricular. El verapamilo intravenoso
está contraindicado en pacientes en tratamiento con LOBIVON. Antiarrítmicos: Se debe tener precaución cuando se administran antagonistas beta-adrenérgicos en asociación con fármacos antiarrítmicos de Clase I y
amiodarona, ya que su efecto sobre el tiempo de conducción atrial y su efecto inotrópico negativo pueden ser potenciados. Clonidina: Los antagonistas beta-adrenérgicos incrementan el riesgo de hipertensión de rebote
después del abandono súbito de un tratamiento crónico con clonidina. Digitálicos: Los glucósidos digitálicos asociados con antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular.
Los estudios clínicos con nebivolol no mostraron ninguna evidencia clínica de interacción. Nebivolol no influye sobre la cinética de la digoxina. Insulina y fármacos antidiabéticos orales: Aunque LOBIVON no afecta los
niveles de glucosa, pueden enmascararse ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones, taquicardia). Anestésicos: El uso concomitante de antagonistas beta-adenégicos y anestésicos puede atenuar la taquicardia
refleja e incrementar el riesgo de hipotensión. El anestesista debe ser informado cuando el paciente esté tomando LOBIVON. Otros: El uso concomitante de AINEs no afectó la acción hipotensora de LOBIVON. La
administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la farmacocinética de nebivolol. Dado que LOBIVON
puede tomarse con las comidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse. Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma de ambos fármacos,
sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol, furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la
warfarina. Los agentes simpaticomiméticos pueden contrarrestar el efecto de los antagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgica de ciertos agentes
simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta-adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardíaco). La administración concomitante de antidepresivos tricíclicos, barbitúricos y
fenotiazinas puede incrementar el efecto hipotensor. Dado que el metabolismo de nebivolol implica a la isoenzima CYP2D6, la administración concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina, dextrometorfano
u otros compuestos metabolizados principalmente por esta vía, puede hacer que metabolizadores extensivos parezcan metabolizadores deficientes. Embarazo y lactancia. Uso en el embarazo: No existen datos suficientes
sobre el uso de LOBIVON durante la gestación humana para determinar su potencial peligrosidad. Los estudios en animales no han mostrado ningún indicio de efectos nocivos, aparte de lo basado en sus propiedades
farmacológicas. Los beta-bloqueantes reducen la perfusión placentaria, lo cual puede producir muerte fetal intrauterina, inmadurez y parto prematuro. Además pueden producirse efectos adversos (p.ej. hipoglucemia y
bradicardia) en el feto y el neonato. Existe un riesgo incrementado de complicaciones cardíacas y pulmonares en el neonato en período post-natal. Por lo tanto, LOBIVON no debe usarse durante el embarazo. Uso durante
la lactancia: La mayoría de los beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos pasan a la leche materna en grado variable. Ya que no se conoce si nebivolol se
excreta por la leche humana, está contraindicada la administración de LOBIVON durante la lactancia. Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Efectos sobre la capacidad
para conducir vehículos y utilizar maquinaria. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que LOBIVON 5
mg no afecta la función psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientes deben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga. Reacciones adversas Las
reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve a moderado, se tabulan a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y según su frecuencia:
Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos:
ORGANO / SISTEMA
Frecuentes (1 - 10%)
Poco frecuentes (0,1 - 1%)
alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno de Raynaud, sequedad de ojos y
pesadillas
toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol. Sobredosis. No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación Alteraciones del sistema nervioso cefalea, vértigo, parestesia
visión alterada
con LOBIVON. Síntomas: Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión, Alteraciones oculares
broncoespasmo e insuficiencia cardíaca aguda Tratamiento: En el caso de sobredosificación o en caso de Alteraciones cardíacas
bradicardia, insuficiencia cardíaca,
enlentecimiento de la conducción
hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados
AV/bloqueo AV
intensivos. Los niveles de glucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco
todavía presente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón Alteraciones vasculares
hipotensión, (aumento de)
claudicación intermitente
activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantes
deben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock deben tratarse con Alteraciones respiratorias,
disnea
broncoespasmo
plasma/substitutos del plasma, y si es necesario, catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse torácicas y mediastinales
por administración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosis de Alteraciones gastrointestinales
estreñimiento, náuseas, diarrea dispepsia, flatulencia, vómitos
aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya
Alteraciones de la piel y
prurito, rash eritematoso
obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no tejido subcutáneo
produce el efecto deseado, puede considerarse la administración intravenosa de 50-100 µg/kg de glucagón.
impotencia
Si es necesario, la inyección puede repetirse dentro de una hora, para continuar -si es necesario- con una Alteraciones en el sistema
reproductor y glándulas mamarias
perfusión i.v. de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puede
cansancio, edema
depresión
implantarse un marcapasos. DATOS FARMACEUTICOS Incompatibilidades No aplicable. Instrucciones de Alteraciones generales y
uso y manipulación: Ningún requisito especial. PRESENTACIÓN Y PVP. Envase de 28 comprimidos, PVP IVA4 del lugar de administración
17,54 Euros. Con receta médica. Financiado por el Sistema Nacional de Salud con aportación reducida.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG,
S.A. 1, Avenue de la Gare. L -1611, Luxemburgo. Comercializado en España por: LABORATORIOS MENARINI,
S.A. Alfonso XII, 587- Badalona (Barcelona) - España. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO. Enero de 2003.