Terapéutica
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007 Tera 7075 conside 34 8/1/07 16:03 Página 1 Terapéutica Consideraciones farmacocinéticas en la medicina primaria D. Soy Muner Servicio Farmacia. Hospital Clínic. Barcelona. España. Puntos clave Tabla I. Algunos fármacos habituales en asistencia primaria que presentan un margen terapéutico estrecho Fármaco Margen terapéutico Cardiotónicos Digoxina 0,8-2 ng/ml Antiepilépticos Fenitoína 10-20 µg/ml Ácido valproico 40-100 µg/ml • La instauración de una terapéutica racional: vía de administración, pautas de dosificación óptimas, etc., supone el conocimiento de las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de los fármacos. Fenobarbital 15-40 µg/ml Carbamacepina 4-12 µg/ml Ciclosporina A 100-500 ng/mla Tacrolimus 5-15 ng/mla Ácido micofenólico 1-3,5 µg/mla Sirolimus 4-12 ng/mla Antiretrovirales Inhibidores de la proteasa * Otros Teofilina 10-20 µg/ml Litio 0,3-1,3 mmol/l • La respuesta obtenida después de la administración de una determinada dosis de un fármaco puede ser muy variable entre distintos individuos (variabilidad interindividual), y obtenerse efectos terapéuticos en algunos pacientes, ineficacia en otros o incluso efectos secundarios en un cierto porcentaje de individuos. Inmunodepresores • Determinados fármacos presentan un margen terapéutico estrecho que obliga a una dosificación precisa con el fin de obtener resultados terapéuticos óptimos con el mínimo riesgo de efectos adversos. aMargen terapéutico variable (en sangre total) en función del tiempo postrasplante, de la terapia concomitante y del tipo de trasplante. *Márgenes variables en función del fármaco. No completamente establecidos. • Las características farmacocinéticas de los fármacos pueden verse alteradas por: a) factores fisiopatológicos, como la cirrosis hepática, la insuficiencia cardíaca congestiva, la insuficiencia renal, o b) en el caso de situaciones o poblaciones especiales: embarazo, neonatos y prematuros extremos, ancianos, pacientes obesos, etc. creción (LADME) de los fármacos, considerando siempre la variabilidad existente entre los individuos que puede deberse a múltiples factores: demográficos, patológicos, coadministración de otros fármacos, etc. Consideraciones farmacocinéticas. ¿Por qué?, ¿cuándo? La farmacocinética es una especialidad dentro de la farmacología, cuyo objetivo es el estudio de los procesos de disposición de los fármacos en el organismo, los factores que los modifican y su utilización en terapéutica. La farmacocinética clínica es una especialidad pluridisciplinaria, cuyo principal objetivo, a nivel asistencial, es maximizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos con los mínimos efectos tóxicos. Para ello, es necesario tener un amplio conocimiento de los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y ex40 JANO 19-25 ENERO 2007. N.º 1.634 . www.doyma.es/jano Numerosos estudios han demostrado la amplia variabilidad en la respuesta a un fármaco entre los individuos de una misma población, después de su administración a una dosis estándar. En fármacos que presentan un margen terapéutico amplio, que se define como el intervalo de concentraciones séricas del fármaco en el que existe una alta probabilidad de obtener eficacia terapéutica con mínima toxicidad, esto no supone ningún contratiempo. Sin embargo, puede ser un problema grave en los fármacos con margen terapéutico estrecho en los que las dosis capaces de desarrollar la eficacia y la toxicidad son muy similares (tabla I). En estos últimos, el conocimiento de los procesos farmacocinéticos permite no sólo evitar toxicida- 007 Tera 7075 conside 34 8/1/07 Terapéutica 16:03 Página 2 Consideraciones farmacocinéticas en la medicina primaria D. Soy Muner des (la mayoría de las veces por acumulación del fármaco en el organismo) sino también escoger la opción terapéutica más acertada, ya sea en cuanto al régimen de dosificación o al propio fármaco. Podemos citar, como ejemplo, el incremento en los últimos años del empleo de nuevos antiepilépticos, como la gabapentina, la vigabatrina, la lamotrigina, etc., en detrimento de otros fármacos anticonvulsionantes, como la primidona o el fenobarbital. Esto es debido, entre otras razones, a que los primeros no precisan monitorización de sus concentraciones sanguíneas para asegurar la optimización terapéutica, por presentar un margen terapéutico más amplio y seguro. Por otra parte, interrelacionando los conocimientos farmacológicos con el estado fisiopatológico del paciente, la enfermedad que se trata, la comorbilidad y los objetivos terapéuticos que se deseen conseguir, es posible priorizar e identificar las situaciones y los pacientes que más pueden beneficiarse de la aplicación de los conocimientos de la farmacocinética, permitiendo en muchos casos mejorar la calidad asistencial sin coste añadido. Control de posología en poblaciones especiales En todos los ámbitos (hospitalario y extrahospitalario) encontramos a pacientes con alteraciones de la funcionalidad renal, con disfunción hepática o signos de insuficiencia cardíaca, en los que será necesario ajustar la dosis y la posología de ciertos fármacos, aplicando nuestros conocimientos en farmacocinética. También se presenta como obvio el control y el seguimiento de la posología de determinados medicamentos en poblaciones especiales, como los pacientes obesos, los pacientes pediátricos o en edades extremas de la vida (ancianos y neonatos), o en situaciones especiales, como puede ser el embarazo (fig. 1). En todos estos casos es habitual la alteración de los parámetros farmacocinéticos de los fármacos (p. ej., aumento del aclaramiento plasmático del fármaco, disminución de la absorción oral, alteraciones en la eliminación por edad avanzada o inmadurez...), hecho que debe tenerse en cuenta a la hora de escoger el tratamiento óptimo (fármaco, dosis, intervalo de dosificación), para cada individuo en particular. Algunos ejemplos claros y de aparición frecuente en asistencia primaria son: a) la digoxina en pacientes ancianos, que presentan un aclaramiento renal del fármaco disminuido por el propio efecto de la edad; b) los antiepilépticos en adolescentes, en los que la eliminación de dichos fármacos es claramente superior a la de los adultos, y se precisan dosis mayores para poder mantener su eficacia; c) la teofilina en pacientes con un cierto grado de insuficiencia hepática; d) el litio en pacientes con insuficiencia renal, etc. En todos estos casos, sería recomendable el control individualizado de las concentraciones sanguíneas del fármaco de manera regular. En otras ocasiones, la mejor opción es evitar (si es posible) determinados tratamientos, como es el caso de las benzodiacepinas de semivida de eliminación larga en pacientes con insuficiencia hepática, por el riesgo de acumulación, o los inhibidores del enzima convertidor de angiotensina en pacientes con franca insuficiencia renal, por citar algunos ejemplos. Conocimiento de interacciones farmacológicas La presencia de interacciones farmacológicas (fármaco-fármaco o fármaco-alimentos) con significación clínica, debidas a cambios en el comportamiento farmacocinético de los fármacos implicados, es otro factor que se debe considerar. Puede ser el caso de: a) los antirretrovirales, un grupo de fármacos todavía no del todo bien explorado por su reciente y constante aparición, y por las múltiples combinaciones entre ellos que se están ensayando; b) los anticoagulantes orales; c) los antiepilépticos; d) los inhibidores de la bomba de protones, etc. Es también de sobrado interés el conocimiento de las posibles interacciones farmacocinéticas entre fármacos y los principios activos contenidos en algunas plantas medicinales, cuyo empleo en los últimos años como terapia alternativa está en claro ascenso. Debemos tener presente que el aumento o la disminución del metabolismo o la excreción de algún fármacos debido a la administración concomitante de alguna planta medicinal puede tener, en algunos casos, una clara significación clínica. Como ejemplo, podemos citar la contraindicación, bien documentada, de la administración concomitante de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y algunos antirretrovirales (indinavir) e inmunodepresores (ciclosporina A, tacrolimus). En este último caso, su administración conjunta supone una disminución de las concentraciones séricas del inmunode- Figura 1. Poblaciones especiales en las que se encuentran alterados algunos de los procesos farmacocinéticos de los fármacos. Pacientes obesos Cambios en la disposición hídrica y grasa del cuerpo Embarazo Cambios en la disposición hídrica y grasa del cuerpo Pacientes en hemodiálisis Cambios en la disposición hídrica del cuerpo Desnutrición proteica LADME Liberación Absorción Distribución Metabolismo Excreción Pediatría Neonatos a término Prematuro extremos Ventilación mecánica Geriatría Desnutrición Pérdida de masa muscular Función renal alterada Pacientes críticos Alteración en la distribución de algunos fármacos Ventilación mecánica JANO 19-25 ENERO 2007. N.º 1.634 . www.doyma.es/jano 41 007 Tera 7075 conside 34 8/1/07 Terapéutica 16:03 Página 3 Consideraciones farmacocinéticas en la medicina primaria D. Soy Muner presor, habiéndose dado casos de pérdida del injerto por rechazo. Previa instauración de uno de estos tratamientos es preciso, pues, informar a los pacientes de dichas consideraciones con la intención de asegurar el mínimo riesgo de ineficacia terapéutica o de aparición de efectos adversos, que en determinados casos pueden llegar a ser graves. Evaluación del régimen terapéutico y adherencia a los tratamientos Además, nuestros conocimientos en farmacocinética pueden ser de gran ayuda en tratamientos en los que la adherencia es un factor clave para la resolución o mejoría del cuadro clínico. Fármacos con semivida de eliminación prolongada podrán administrarse a intervalos de tiempo más amplios, lo que supone no sólo una mayor probabilidad de que el paciente cumpla correctamente con el tratamiento prescrito, sino también una mejora en su calidad de vida. Algunos antibióticos, como la azitromicina (macrólido con semivida de eliminación de 10 h aproximadamente) se ha convertido en uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias bajas, entre otras razones porque sus características farmacocinéticas permiten su administración en una sola dosis diaria durante 3-5 días. Otro ejemplo es el caso de J 42 fármacos en los que la aparición de formas farmacéuticas de liberación retardada ha permitido disminuir el número de dosis/día, mejorando la adherencia a los tratamientos y el control de las patologías tratadas (p. ej., antihipertensivos, analgésicos opiáceos, antihistamínicos H1, etc.). Podemos concluir, pues, que es evidente que los conceptos clásicos de la farmacocinética deben ser siempre tenidos en cuenta en la toma de decisiones terapéuticas y deben considerarse un componente más en el planteamiento del cuidado clínico de los pacientes. J Bibliografía recomendada Gibaldi M, Levy G. Pharmacokinetics in clinical practice. I. Concepts. JAMA. 1976;235:1864-7. Hu Z, Yang X, Ho PC, Chan SY, Heng PW, Chan E, et al. Herb-drug interactions: a literature review. Drugs. 2005;65:1239-82. Soy D, Adrover M, Brunet M, Rodamilans M. Determinaciones toxicológicas y farmacológicas. En: Rodés J, Guardia J, editores. Medicina interna. 2.a ed. Vol. II. Barcelona: Masson; 2004. p. 3465-7. Vozeh S. Cost-effectiveness of therapeutic drug monitoring. Clin Pharmacokinet. 1987;13:131-40. Walson PD. Therapeutic drug monitoring in special populations. Clin Chem. 1998;44:415-9. JANO ON-LINE: NUESTRA EDICIÓN DIARIA EN INTERNET Tome el pulso a la actualidad diaria con Jano On-line, nuestra edición diaria en Internet. Un servicio de información que le ofrece las noticias biomédicas más relevantes del día y actualizadas a tiempo real. Todas nuestras informaciones le ofrecen enlaces con webs relacionadas con su tema de interés. 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