tratamiento de la congestion circulatoria en la ic: diuréticos

Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
CAPÍTULO 17
TRATAMIENTO DE LA CONGESTION CIRCULATORIA EN LA I.C.:
DIURÉTICOS; ANTAGONISTAS DE ALDOSTERONA,
VASOPRESINA, ADENOSINA; ULTRAFILTRACIÓN
Introducción
La congestión circulatoria venosa es el eje de las manifestaciones clínicas de los Síndromes
Agudos de Insuficiencia cardiaca (SAIC) y de la descompensación lenta de la insuficiencia cardiaca
(IC) crónica. En la fisiopatología de la IC intervienen principalmente la sobreactividad del Sistema
Nervioso Simpático y del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona, quienes provocan retención de
sodio y agua, vasoconstricción, venoconstricción, y redistribución de flujo, con aumento del retorno
venoso, a lo que se suma el relativo fracaso de medidas pretendidamente compensadoras. El
resultado es la estasis en los sectores cavas y circuito pulmonar (particularmente importante), y
aumento de las presiones de llenado ventricular. Los SAIC. provocan el 90% de las internaciones en
Servicios de Cardiología, y se asocian a una tasa de reinternación y muerte de aproximadamente el
[1]
50% a los 6 meses de la primera internación , indicando la gravedad del proceso y la necesidad
[2-6]
imperiosa de establecer un tratamiento adecuado
..
La presencia de congestión circulatoria es la razón de ser de la adopción de medidas destinadas a
eliminar la retención de Na+ y de agua, dentro de las cuales tienen un primer lugar los diuréticos.
Debe resaltarse que los diuréticos no pueden sustituir a los Inhibidores de la Enzima e Conversión
(IECAs) o bloqueadores del receptor de Ang II (BRAs), o a los bloqueadores beta-adrenérgicos (BBs),
o a la digoxina, pero también que a su vez no pueden ser sustituidos por esas drogas. Cuando se
pretende usar al diurético como monodroga,
aparecen efectos colaterales causados por mayor
activación de los sistemas neurohormonales o por trastornos hidroelectrolíticos.
En el estudio MISCHF
[1]
(Management to Improve Survival in Congestive Heart Failure) se
investigó la relación entre uso de diuréticos, y la evolución de acuerdo a la respuesta clínica a los
mismos, y se llegó a la conclusión que una respuesta diurética débil o atenuada se relaciona con
mayor riesgo de muerte durante la internación en pacientes con IC descompensada. La suposición es
que dosis más frecuentes de diuréticos confieren mayor riesgo de evolución fatal (aquí un punto
importante de la discusión sobre si es el diurético el causante de la adversidad o si el aumento de
dosis de diuréticos es por mayor gravedad del proceso). La medicación oral con diuréticos no tiene
relación con mortalidad en pacientes internados por IC
[1,4]
. Su uso depende del grado de retención
líquida existente. Clínicamente deben pesquisarse signos de congestión circulatoria tales como
ingurgitación yugular, hepatomegalia congestiva y edemas periféricos, o síntomas como disnea,
oliguria, nocturia o nicturia, edema vespertino de pies y tobillos; o aparición en la radiografía de tórax
de signos de retención líquida. La respuesta a los diuréticos es menor en los pacientes con IC,
495
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
comparados con la de las personas sanas, por disminución de la llegada de la droga a su lugar de
acción, o por disminución de la respuesta máxima; también se explica por la
presencia del
"fenómeno del frenado" : progresiva disminución de respuesta a los diuréticos, probablemente debido
a la activación por esas drogas del SRAA y del Sistema Nervioso Simpático (SNS), que producen
+
merma del flujo renal y aumento de la reabsorción de Na en los túbulos proximal y distal. La
+
disminución de volumen lleva a menor cantidad de Na filtrado en el glomérulo y mayor cantidad de
+
+
Na reabsorbido; contribuye a aumentar la reabsorción de Na y limitar su excreción y la diuresis
[1]
la
presencia de hipertrofia reactiva de las células del túbulo contorneado distal renal en casos de
tratamiento prolongado.
Tipos de diuréticos
Se reconocen diversas drogas o procedimientos para incrementar la diuresis: a) inhibidores de la
anhidrasa carbónica; b) tiazídicos; c) diuréticos de asa; d) ahorradores de potasio; d) inhibidores de
la aldosterona; e) acuaréticos (inhibidores
DIURÉTICOS
DE ASA
de la vasopresina); f) inhibidores de la
K+
adenosina,
Na+
Na+
ATP
(-)
g)
diálisis
tipo de inhibidores del transporte de solutos
K+
ADP
y sus acciones
H2O
K+
ultrafiltración;
peritoneal. Los diuréticos usados son del
2 ClK+
e)
Cl-
se producen en distintos
segmentos del sistema glomérulotubular En
Na+, K+
Ca2+, Mg2+
ORINA
el
túbulo proximal solamente actúa el
manitol, quien ejerce un cierto efecto
SANGRE
diurético osmótico.
Figura 17-1. Punto de acción del diurético de asa en la célula
de la rama ascendente gruesa del asa de Henle (en celeste).
Orina indica luz tubular célul
Diuréticos de asa
En la gran mayoría de los casos de IC se usan los diuréticos de asa, sobre todo si hay una
disminución importante de la filtración glomerular (~ 30-40 ml/min). Son diuréticos de asa la
furosemida, bumetanida, torasemida y piretanida y el ácido etacrínico, (éste de acción diurética
clorurética), que actúan en las porciones cortical y medular de la rama ascendente gruesa (RAG) del
+
+
−
asa de Henle. En la membrana celular luminal de la RAG el cotransportador Na /K /2Cl controla el
tránsito de Na+ y de Cl- y genera un gradiente (luz tubular positiva relativa al líquido intersticial),
juntamente con la salida electrogénica de Cl- a través de la membrana basolateral. La energía
+
+
necesaria es aportada por la Na ,K -ATPasa. Los diuréticos de asa actúan inhibiendo al
-
+
+
+
cotransportador impidiendo así la reabsorción de Cl , Na , K e H , que permanecen en la luz y luego
son eliminados por la orina (explicándose así loe eventuales efectos adversos de hiponatremia,
2+
hipocloremia, hipopotasemia y alcalosis) . También disminuyen la absorción de Ca
2+
y de Mg , por lo
cual pueden producir - con el uso prolongado - hipomagnesemia e hipocalcemia, asi como la ya
mencionada hipopotasemia. Estos trastornos electrolíticos aumentan importantemente el riesgo de
496
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
[7]
arritmias . Disminuiría a su vez la demanda tubular renal de oxígeno, asi como la apoptosis inducida
[2]
por isquemia seguida de reperfusión . Los estudios señalan , en general, asociación entre las altas
dosis de diuréticos y efectos colaterales adversos, y aumento de la mortalidad sobre todo en
[8-12]
pacientes con IC avanzada
.
En la hiponatremia interviene además la limitación del mecanismo renal de concentración de orina
que los diuréticos provocan, al interferir con la normal absorción de solutos en ausencia de agua en la
porción ascendente gruesa del asa de Henle. La natriuresis puede alcanzar al 20% de la cantidad
+
filtrada de Na en el glomérulo. La fracción de ClNa filtrada en el glomérulo y reabsorbida en la rama
ascendente del asa de Henle declina desde el
20% hasta el 13% con un diurético de asa,
resultando así en un aumento del 1-2 % en la
+
excreción fraccional de Na en las 24 horas
[13]
.
Ver Figura 17-1 . En la IC crónica con
descompensación
progresiva
la
dosis
de
diuréticos se incrementa a medida que la
enfermedad
avanza,
y
se
asocia
a
empeoramiento de la función renal y aumento
[12]
de la mortalidad
[13]
. Para Gottlieb y col.
los
Figura 17-2. Lugar de acción de los diuréticos
diuréticos en altas dosis provocan mayor daño
renal tanto en pacientes estables (compensados) como inestables (repetidamente descompensados),
asociándose a disminución de la tasa de Filtrado Glomerular (e) y contribuyendo así a la presentación
[14,15]
del síndrome cardiorrenal
Más del 70% de los pacientes con IC medicados con altas dosis de
diuréticos experimentan disfunción renal, evidenciable por aumento de >0,3 mg/dl de creatinina por
arriba de su nivel plasmático inicial previo al tratamiento. Hay asociación entre uso de altas dosis y
[9]
estado inestable de la IC .
+
+
-
La furosemida provoca aumento de excreción de Na , K , Cl , que puede llevar a hiponatremia,
2+
hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica. También aumenta la excreción de Ca
2
La furosemida inhibe la reabsorción de Mg + y el trasporte de Ca
2+
2
y Mg +.,
y fosfatos, que se suman a los
2+
producidos en caso de aldosteronismo. La hipercalciuria reduce el Ca
ionizado, activándose la
producción de hormona paratiroidea, con subsecuente mayor reabsorción de calcio óseo y aumento
de absorción de calcio gastrointestinal, acciones ambas que tienden a preservar la homeostasis del
2+
Ca , aunque ocasioando osteopenia y osteoporosis
[16,17]
. No es raro observar nefrocalcinosis en
tratados con furosemida
Datos del DIG muestran un 31% de mayor riesgo de muerte con el uso de diuréticos
[19]
ESCAPE
[18]
. Según el
hay una relación casi linear entre dosis de diuréticos de asa y mortalidad en internados
con IC avanzada, seguidos durante 6 meses,.
En un meta-análisis de 5 RCT (Randomized Controlled Trials) que estudiaron 555 pacientes
[20]
severamente enfermos con injuria renal aguda
, no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas en mortalidad o recuperación renal por el uso de diuréticos de asa, en comparación con
el grupo control, aunque los diuréticos acortaron la duración de diálisis, y mostraron más rápida
497
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
disminución de niveles de creatininemia y mayor volumen urinario. Sin embargo en otro meta
análisis
[21]
de 9 RCT - que incluyeron 849 pacientes con insuficiencia renal aguda (IRA) o riesgo de
presentarla, tratados con furosemida - no se encontraron diferencias en mortalidad intrahospitalaria,
necesidad de reemplazo renal, frecuencia y cantidad de diálisis, y presencia de oliguria. Hubo
incremento de frecuencia de sordera temporaria y acúfenos.
Es importante señalar que en las Guías 2009 para el Diagnòstico y Manejo de la IC en adultos
establecidas por el American College of Cardiology y la American Heart Association los diurèticos
tienen una recomendaciòn de Clase I, pero con un nivel bajo (Evidencia C = sólo opinión
consensuada de expertos, casos estudio o estándares de tratamiento)
[22]
. En pacientes con IC en
clase funcional III-IV (NYHA), con importantes signos de congestión, los diuréticos son
imprescindibles; pero para atenuar los efectos perjudiciales de los mismos es necesario enfatizar
sobre la restricción de sodio, recordando que los diuréticos aumentan el apetito por la sal y son más
peligrosos si el medio está rico en ella. Ahmed sugiere como alternativa el uso de pequeñas dosis de
digoxina y de torsemida en vez de furosemida, ya que provoca menos activación neurohormonal)
[23]
.
El 80% de los pacientes internados por SAIC recibe diuréticos como tratamiento, aunque no es una
terapéutica basada en la evidencia, dado que solamente se han realizado muy limitados RCT con
estricto diseño en los que se hayan investigado los efectos de la administración intravenosa como
para poder afirmar la imprescindibilidad de su uso. También es verdad que la congestión circulatoria
venosa, constante en los casos de IC, es la más obvia meta terapéutica en los SAIC. El efecto
beneficioso de los diuréticos se produce: 1) por la reducción del volumen plasmático y del retorno
venoso, sistémico y pulmonar; 2) mejor oxigenación y alivio de la congestión e hipertensión pulmonar,
con menor carga ventricular derecha. En la mayoría de los pacientes los diuréticos de asa con sus
dosis habituales producen mejorías sintomáticas apreciables. Como control de la efectividad del
diurético usado tiene plena vigencia el antiguo método de la pesada, o sea controlando diariamente el
peso corporal con la balanza. Pero debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos metabólicos
perjudiciales tales como hipercolesterolemia, hiperglucemia e hiperuricemia, aparte de los
hidroelectrolíticos ya señalados; pueden afectar la función renal, o agravar trastornos preexistentes
de la misma. El uso crónico de los diuréticos se asocia con mayor mortalidad en pacientes que
[7]
[23]
coetáneamente reciben inhibidores de la Enzima de Conversión (IECA) . Ahmed y col.
, en un
análisis de tendencia en la población del DIG (Digitalis Intvestigation Group), concluye señalando que
el uso de diuréticos en el tratamiento de la IC crónica de pacientes que reciben IECA, se asocia con
significativo mayor ingreso hospitalario y mortalidad..También puede pensarse que las altas dosis de
[9]
diuréticos indican la descompensación de la IC de los tratados, más que ser causa de la misma . El
antecedente de compensación de la IC en los últimos seis meses, indica un 80% de menor riesgo de
un episodio de IC durante el año siguiente, independientemente de la dosis usada de diuréticos.
Algunos pacientes con IC se muestran refractarios al tratamiento diurético: en esos casos la tasa
de filtración glomerular es ≤ 30 ml/min a consecuencia de factores pre-renales (bajo VM,
[5]
vasoconstricción renal por hiperactividad simpática) y renales .. En pacientes con IC severa se
requieren dosis elevadas de furosemida; bajo control clínico que constate el grado de ingurgitación
498
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
yugular
[24]
. Si no existe o es mínima no se requiere mayormente diuréticos o se los administra en
forma intermitente. También es aconsejable no exagerar las dosis de diuréticos pues pueden interferir
con dosis adecuada de IECA, al provocar deshidratación con hipotensión postural. Hay estudios que
indicarían que la furosemida disminuye la filtración glomerular
[8]
. En casos de refractoriedad a los
diuréticos puede ser útil la combinación de furosemida con las tiazidas
[2,24]
. Los diuréticos mal
manejados pueden ser sumamente dañosos para el riñón. Cuando las dosis de diuréticos son más
frecuentes o después de un período de infusión continua, cae la concentración tubular de estas
+
drogas y aparece un período de retención de Na
posdiurética”
[25]
que se denomina “retención de sodio
. Además y por el uso de furosemida hay un aumento de la entrega de sodio a los
segmentos más distales del nefrón, que se vuelven insensibles a la droga y reabsorben el sodio
ávidamente. Aparte de esta acción antidiurética, aparecen alteraciones estructurales tales como
[26]
hipertrofia e hiperplasia de segmentos distales del nefrón
.
La furosemida se administra por vía endovenosa u oral; por la primera inicialmente 40 mg en bolo,
lentamente (no más de 4 mg/min). En caso necesario puede repetirse por vía endovenosa una nueva
dosis de 80 mg, en un lapso de 20 minutos)
[27]
. Se emplea en los casos refractarios a los diuréticos la
infusión continua con bomba de infusión, en dosis de hasta 2.000-4.000 mg/día. La dosis oral tiene un
rango de 20-250 mg/día. Dada su corta vida media debe administrarse a dosis frecuentes para
mantener una diuresis constante., hasta que pueda lograrse que de dos diarias se pase a una. Dentro
de los diuréticos de asa la bumetanida es la de acción más corta (vida media 1 h), y torasemida es la
de acción más larga (vida media 4-6 hs), siendo la furosemida intermedia. La furosemida tiene una
absorción muy variable (10 a 100%), mientras que la de la bumetanida y la torasemida es de 80 a
100%.
Los alimentos disminuyen la absorción de la bumetanida y furasemida, pero no la de
torasemida.. El retardo de la absorción es más marcado en pacientes descompensados o en aquellos
que han sido llevados a “peso seco”.
El estudio TORIC (Torasemide in Congestive Heart Failure)
[28]
ha comparado los efectos sobre
mortalidad de la torasemida con los de la furosemida en pacientes con IC, siendo los resultados
indicadores de buena seguridad y tolerancia. Se observó mejoría funcional y menor incidencia de
hipopotasemia y mortalidad con torasemida que con furosemida y otros diuréticos.
En el estudio ESCAPE (Evaluation Study of Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery
Catheterization Effectiveness)
[19]
se llegó a las siguientes conclusiones: 1) Hay escasa relación entre
la máxima dosis de diurético usada y la pérdida de peso alcanzada, observándose que el rango de
respuesta la diurético es amplio; 2) a medida que la función renal disminuye son necesarias mayores
dosis de diuréticos para mantener los mismos efectos; 3) Aumentar grandemente la dosis de diurético
en ausencia de diuresis puede ser perjudicial. 4) El aumento de dosis del diurético aumenta el riesgo
de mortalidad a 6 meses. 5) La dosis de diurético se asocia con los aumentos de creatinina sérica,
desde el inicio del tratamiento hasta el alta, siendo la creatininemia elevada predictor de mal
pronóstico. Los datos del registro ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure Study)
[29]
indican
que los pacientes que reciben diuréticos intravenosos tienen más alta mortalidad intrahospitalaria,
mayor estadía en general y en la unidad de cuidados intensivos, comparados con pacientes sin tal
forma de tratamiento..
499
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
[30]
En definitiva puede decirse, siguiendo a Wang y Gottlieb
, que los diuréticos constituyen el
principal soporte del tratamiento de la IC descompensada por lo cual deben ser considerados drogas
de primera línea. Los pacientes con IC sintomáticos no pueden mantenerse sin medicación diurética
por más de pocas semanas, ante la rápida aparición de un gran deterioro clínico que obliga a la
urgente reiniciación de esas drogas. RCT con más de 20 pacientes en cada grupo y con más de 4
meses de seguimiento, demuestran que no hay otra medicación en IC comparable a los diuréticos,
[31]
con respecto a los efectos beneficiosos sobre morbilidad y mortalidad
.
Pero asimismo debe
destacarse la fuerte posibilidad de reacciones colaterales adversas vinculadas a la activación
neurohormonal que acentúa la IC: se producen trastornos electrolíticos y presentación o acentuación
de disfunción renal. En un análisis retrospectivo de 6.797 pacientes con Fr.Ey. <36% del estudio
[7]
SOLVD , se evaluó
la relación entre uso de diuréticos y el riesgo de muerte súbita (MS) por
arritmias. Los pacientes que recibieron diuréticos fueron los que más estuvieron asociados a riesgo
aumentado de MS. De allí la importancia de continuos ionogramas cuando se usan fuertes dosis de
diuréticos, asi como la administración complementaria de estos iones como parte del tratamiento. Los
IECA previenen en general las pérdidas de electrolitos, asi como los diuréticos ahorradores de
potasio (amiloride,triamtirene) y la espironolactona. La disfunción renal se evidencia por el aumento
de los niveles plasmáticos de urea y creatinina. El empeoramiento de la función renal se asocia con
mayor morbilidad y riesgo de mortalidad durante la internación. La administración parenteral de
furosemida baja agudamente la FGL pese al aumento de la emisión urinaria e incrementa el nivel
plasmático de creatinina. Los diuréticos de asa exponen a sitios distales del nefrón y a la rama
ascendente del asa de Henle, a altos flujos de solutos, promoviendo hipertrofia de las células de los
túbulos distal y colector, y provocando retención de sodio. En el estudio PRAISE (Prospective
Randomized Amlodipine Survival EvaluationTrial)
[12]
se ha constatado que existe una relación
causa/efecto entre los diuréticos de asa y mortalidad. La mortalidad aumenta progresivamente
paralelamente a las dosis en aumento de diuréticos de asa. Por el otro lado los pacientes que en
forma programada reciben una mayor proporción de diuréticos tienen menos riesgo de internación por
enfermedad cardiovascular y/o IC
[33]
. En los pacientes con IC tratados con IECA, el uso de vitamina
C como antioxidante produce aumento del efecto natriurético de la furosemida a través de la vía
[33]
renal/bradiquinina óxido nítrico
. La conclusión con respecto a los diuréticos de asa, es que si bien
son efectivos para el manejo de la congestión circulatoria, el tratamiento con los mismos de la IC, a
largo plazo, lleva aparejada una serie de efectos colaterales, que deben ser especialmente tenidos en
cuenta y controlados
[34]
.
El RCT DOSE (Diuretic Optmization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure)
[35]
ha evaluado
en 308 pacientes la seguridad y eficacia de dos estrategias de dosificación de furosemida en
pacientes con SAIC: 1) Vía de administración (Bolo cada 12 horas vs. infusión continua) y 2)
dosificación oral (intensificación baja de una dosis/ vs. alta intensificación con 2,5 veces la dosis).
Los resultados del estudio indican que no hay diferencias en el alivio global de síntomas o cambios en
la función renal, con bolo cada 12 hs, versus infusión continua. La dosificación continua no se asoció
con mejoría en cualquiera de los puntos finales evaluados, incluyendo diuresis neta, pérdida de peso,
y falla del tratamiento. Pero en el tratamiento oral la intensificación alta logró una significativa mejoría
500
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
en diuresis, pérdida de peso y alivio de los síntomas. Los cambios de creatinina en el grupo con alta
intensificación fueron transitorios. Estos resultados pueden hacerse extensivos a los pacientes con
IC crónica, que no requieren inotrópicos o vasodilatadores endovenosos y que están en tratamiento
basal con moderadas a altas dosis de diuréticos.
Para más consideraciones sobre el uso de diuréticos ver Manejo de la insuficiencia cardiaca , en
Capítulo 19 de este libro.
Tiazidas
En el túbulo contorneado distal (TCD) actúan las tiazidas
[1]
(clorotiazida, hidroclorotiazida,
ciclotiazida, bendroflumetazida), y la simil-tiazida clortalidona (que tiene fuerte acción inhibidora de la
anhidrasa carbónica y vida media mas prolongada que las tiazidas), que son diuréticos que aumentan
la excreción de sodio, cloruro y potasio sin reducir la excreción de calcio . Otra droga simil-tiazida es
[1,27]
la metolazona que pertenece al grupo de las quinazolinonas. La indapamida
es del tipo de las
tiazidas, pero presenta una estructura indolínica diferente; y aparte de su propiedad diurética, es
vasodilatadora y en altas concentraciones antiarrítmica (clase I y III). En el TCD también actúan la
+
+
amilorida y el triamtirene, quienes bloquean los canales de Na y disminuyen la excreción de K .
Las tiazidas inhiben al cotransportador Na+Cl- (NCC). También inhiben la anhidrasa carbónica,
que contribuye a su eficacia natriurética. Su acción en el TCD les permite ajustar rápidamente la
absorción de agua y solutos en segmentos más proximales del nefrón, implicando que estas drogas
++
parecen tener poca utilidad usadas como única terapéutica. Aumentan la reabsorción de Ca
y
++
eliminan Mg , siendo la pérdida de este último menos importante que la observable con diuréticos
de asa. Las tiazidas, administradas en periodos prolongados, incrementan la reabsorción de Na* en el
túbulo proximal, pese a la mencionada capacidad inhibitoria de la anhidrasa carbónica. Se ha
+
demostrado que el cambiador cloruro-bicarbonato dependiente del Na , que media el transporte de
[1]
ese ión en el Túbulo Colector, puede ser inhibido por las tiazidas . No alteran la secreción de renina
ni influyen sobre el flujo renal.. Los antiinflamatorios no esteroides como la indometacina compiten por
el lugar de excreción con las tiazidas y pueden atenuar el efecto diurético. Su potencia salurética es
menor que la de los diuréticos de asa pues dependen mas del FGL efectivo; habitualmente provocan
+
mayor pérdida de K que los diuréticos de asa..
Los diuréticos tiazídicos son ampliamente usados en la hipertensión arterial, habiendo sido
considerados en los últimos años como tratamiento de primera línea. Los más usados son la
clortalidona y la indapamida. Diversos trials han sido realizados comprobando su acción beneficiosa:
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)
[36]
clortalidona y amlodipina; ANBP (Australian National Blood Pressure Study Group)
, investigó
[37]
comparó
hidroclorotiazida con enalapril; ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Blood PressureLowering Arm)
[38]
, estudiando efectos de amlodipina más perindopril, versus atenolol más
bendroflumetazida; HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial)
[39]
, de indapamida versus placebo;
501
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly)
[40]
, comparación de clortalidona con atenolol en el
anciano.
Se ha visto más atrás que en casos de resistencia a los diuréticos de asa es útil añadir tiazidas.en
[2,22]
forma intermitente
.
El tratamiento crónico de diuréticos de asa puede provocar hipertrofia de los nefrones distales
[2]
que se enfrentan a mayores cargas de sodio, dado que el ión ha sido rechazado en el asa de Henle.
La zona hipertrofiada es justamente donde actúan los diuréticos tiazídicos. Cuando se añade un
diurético tiazídico al tratamiento con diurético de asa debe controlarse cuidadosamente el balance
hidroelectrolítico, sobre todo en lo referente a hipopotasemia
Ahorradores de potasio.
Amiloride, Triamtirene
+
-
+
Ha sido dicho previamente que la furosemida inhibe el mecanismo de co-transporte Na /2Cl /K en
+
la porción ascendente gruesa del asa de Henle, disminuyendo la reabsorción de K en ese segmento.
Pero además puede alterarse la diferencia de potencial transepitelial transformando la reabsorción en
+
excreción de K hacia la luz tubular. Se añade el efecto del marcado aumento del flujo en el túbulo
distal y en los tubos colectores, creando una base adicional para un incremento sustancial de la
+
+
excreción de K . Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de K al incrementar el flujo en el
+
nefrón distal, y provocan mayor pérdida de K que los diuréticos de asa..
Los diuréticos osmóticos
como el manitol también aumentan el flujo distal al interferir con el transporte de fluidos en el túbulo
[1]
proximal.) .
Para evitar la pérdida de potasio han sido propuestos los llamados "ahorradores de potasio":
amilorida y triamtirene. Estas drogas ejercen su acción en el tubo colector y en la porción final del
túbulo contorneado distal inhibiendo la reabsorción de sodio por los canales de Na+ (Epithelial Na
Channels= ENaC) en las células epiteliales y la actividad de la bomba de sodio, y al mismo tiempo la
excreción de potasio. En la misma zona nefronal actúa la Hormona Antidiurética (vasopresina) y su
inhibición produce diuresis acuosa (ver más adelante). Figura17-3
Antagonistas de aldosterona
Es muy importante la participación de la aldosterona en la fisiopatología de la IC (Ver Cap.4 de
este Libro), por lo cual ha cobrado gran trascendencia la posibilidad de antagonizar los receptores
mineralocorticoides, como forma de tratamiento. La importancia de los antagonistas espironolactona y
eplerenona se ha puesto de manifiesto en los RCT RALES (Randomised aldactone evaluation
study)
[41]
y EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and
Survival Study)
[42,43]
.
como forma de tratamiento de la IC (ver Cap. 19). En el RALES las dosis usadas
de espironolactona no son diuréticas (no sobrepasan los 50 mg diarios). Se ha llamado la atención
con respecto al eventual riesgo de su empleo juntamente con los IECA, dado que puede sinergizar la
retención de potasio. Sin embargo, con dosis menores de 50 mg/día, combinada con diurético de asa
502
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
y con IECA no causa hiperpotasemia y es segura. Su eficacia ha sido estudiada en los estudios
mencionados . Tienen acción sinérgica con los diuréticos de asa. Cuando en IC moderada a severa
hay cierta resistencia a la acción diurética, puede ser beneficioso añadir dosis bajas (menores de 50
mg) de espironolactona.
Luego de un tratamiento de 24 semanas con espironolactona se observa disminución de la
cantidad de metaloproteinasas de la matriz ) y mejoramiento de la función cardiaca en pacientes con
[44]
IC crónica de origen isquémico
.
+
Los pacientes con cirrosis hepática y ascitis plantean un problema por la retención de Na que
[45]
generan, vinculado a la presencia de hiperaldosteronismo secundario
. Una dosis de de 160 mg de
furosemida sólo logra natriuresis satisfactoria en el 50% de los enfermos. Cuando hay acentuado
hiperaldosteronismo y falta de respuesta a la furosemida se requieren muy altas dosis de
+
espironolactona, del orden de los 400 mg/día, unida a dieta de reestricción de Na y 160 mg/día de
[27]
furosemida
.
La espironolactona tendría efectos beneficiosos sobre el remodelamiento auricular al prevenir
apoptosis, miolisis y fibrosis, por lo cual podría tener un lugar en la prevención de fibrilación
auricular
[46]
.
Son efectos adversos de la espironolactona la hiperpotasemia y la ginecomastia, que limitan la
[47]
aceptabilidad de la droga
. También se ha señalado el aumento de incidencia de hemorragia
[48]
gastrointestinal
.
Inhibidores de la vasopresina
La arginina vasopresina (AVP) es una hormona producida por el hipotálamo que tiene importantes
efectos cardiovasculares
[49,50]
, mediados por receptores V1A y V2, estando ubicados los primeros en
las células musculares lisas y en el miocardio, mientras que los segundos se encuentran en el riñón
en el túbulo contorneado distal, siendo responsables estos del efecto antidiurético de la hormona . La
AVP es una hormona de origen hipotalámico que se encuentra aumentada en la IC, en respuesta a
cambios de la osmolaridad de la sangre y del volumen sanguíneo en aurícula izquierda y arco aórtico.
[51]
Shimizu
investigó los efectos de OPC 31260 - un antagonista del receptor V2 de la AVP -
añadido al tratamiento con furosemida, comparándolos con los de placebo más furosemida, sobre la
+
excreción libre de agua y concentración sérica de Na , y llegó a la conclusión que la droga fue
particularmente efectiva en el tratamiento de edema e hiponatremia en estados edematosos.
La hiponatremia es la anormalidad electrolítica más común en los pacientes internados con IC,
presentándose en el 15-28% de esos casos
[54]
aunque para Shoaf y col.
[52]
+
[53]
. Se la define por un nivel de Na ≤135 mEq/l
,
el límite debe ser ≤138 mEq/l; es severa cuando el nivel plasmático de
[55]
Na+ es <125 mEq/l
. Se la clasifica en hiponatremia por dilución o hiponatremia por depleción,
siendo la primera la forma habitual; en esa se observa una excesiva retención de agua y el sodio
almacenado puede ser bajo, normal o aumentado., la otra forma se vincula a pérdidas de sodio
renales o gastrointestinales. La forma por dilución puede ser hipervolémica, como en el caso de la IC
503
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
o euvolémica.. La hiponatremia es un importante predictor de mayor mortalidad juntamente con edad
[53,55,56]
avanzada, hipotensión arterial, clase funcional III o IV y elevada creatinina o urea
. En pacientes
internados por IC, el 18-27% presenta hiponatremia (Na+ <135 mEq/l), que se produce por una
combinación de factores agudos y crónicos, dentro de los cuales predomina la secreción aumentada
de AVP, a lo que se suma la alteración por los diuréticos de los procesos que deben acontecer en el
asa de Henle del túbulo renal.. La secreción de AVP es regulada por la osmolaridad plasmática y
factores no vinculados con la la misma . En la IC, pese a que la AVP plasmática disminuye a medida
que la osmolaridad disminuye, su concentración no cae en proporción sino que permanece
inapropiadamente elevada,
indicando que hay factores no osmóticos que influyen sobre su
[57]
secreción
.. La estimulación de la liberación de AVP se produce por disminución súbita del
estiramiento cardiaco por caída de la precarga – sensado por el mecanorreceptor ventricular – y por
el cese de la acción inhibitoria simpática de los barorreceptores carotídeo y aórtico y directamente por
activación de receptores hipotalámicos que sensan cambios ósmóticos menores del 1%. El estímulo
de la hipovolemia puede sobrepasar al efecto de la disminución osmótica en forma tal que se puede
[57]
estimular la liberación de AVP pese a la existencia de hiponatremia significativa
.
La AVP actúa a través de receptores: los V1A es la vía por la que se incrementa el inositoltrifosfato
2+
(IP3), y de allí los niveles intracelulares de Ca . Se localizan en las células musculares lisas
vasculares (CMLV), miocitos, plaquetas y hepatocitos , donde median vasconstricción, hipertrofia
miocárdica, agregación plaquetaria y glucógenolisis. Los receptores V2 se encuentran principalmente
en las células de los tubos colectores renales, donde estimulan a la acuaporina-2 (proteína de los
canales de agua celulares, que aumenta la permeabilidad de la membrana celular al agua). El
receptor V1B (o V3) modula la liberación de ACTH y de β-endorfina (la primera estimula la liberación
de aldosterona (que puede provocar retención de sodio y reabsorción de agua). Se han desarrollado
antagonistas de un solo receptor o de ambos (V1A y V2) . No hay por ahora antagonista exclusivo de
V1A.. El antagonismo de V2 produce excreción de agua, aumentando el clearance de agua libre, sin
que se acompañe de excreción de electrolitos, por lo cual difieren sustancialmente de los diuréticos
como los de asa y las tiazidas; asi el resultado será aumento del volumen urinario, disminución de la
+
+
2+
osmolaridad urinaria y aumento del Na plasmático sin alteraciones concomitantes de K y Mg .
Se han realizado otros estudios sobre el uso de los inhibidores del receptor de AVP en distintas
enfermedades con retención de líquidos como el síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIAD), la cirrosis hepática y la IC congestiva: Varios antagonistas de receptor de AVP
[58]
han tenido desarrollo clínico y experimental
. Son antagonistas V2 el tolvaptan, de admiistración
oral, el primero en desarrollarse y ser autorizado por la FDA de EEUU; el lixivaptan,relcovaptan,
satavaptan están siendo probados.
El conivaptan es un antagonista dual (V1A/V2) de administración intravenosa, autorizado por la
FDA. (Se han usado por vía oral el relcovaptan, lixivaptan, tolvaptan y conivaptan)
.[59]
. El conivaptan
ha demostrado - experimentalmente en perros con IC -, que puede mejorar dramaticamente la IC
inducida por AVP, sugiriendo una utuilidad potencial del inhibidor en el tratamiento de la disfunción
[60]
cardiaca
.
504
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
El ACTIV (Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin antagonist in Congestive Heart
Failure)
[61]
evaluó los efectos a corto e intermedio plazo de tolvaptan en pacientes internados con IC y
Fr.Ey. < 40%, con dosis de 30, 60 y 90 mg/día, agregados al tratamiento estándar. En el grupo droga
se observó aumento de la diuresis que produjo disminución del peso corporal, en comparación con el
grupo con tratamiento estándar, y se observó mejoría en la tasa de sobrevida y la presencia de
hiponatremia, pero no hubo reducción en la magnitud de empeoramiento, todo ello sin que se
observen efectos adversos, tales como hipotensión arterial y trastornos electrolíticos. No hubo
cambios en el estado clínico, morbilidad y mortalidad.
El EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)
[62,63]
enroló hasta abril de 2005 a 2.260 pacientes. La conclusión fue que tolvaptan reduce el peso
corporal sin inducir disfunción renal o provocar hipokalemia. Los resultados finales fueron: 1) Entre
pacientes internados por descompensación aguda de IC, el tratamiento a largo plazo con tolvaptan,
comparado con placebo, no se acompañó con diferencias en la mortalidad por toda causa o la
combinación de muerte cardiovascular o internación por IC. 2) El tratamiento a corto plazo logró
mejorías en el sentido de disminución de peso corporal y reducción de edema, y menor disnea de
esfuerzo, pero no asi a largo plazo, como se ha dicho. 3) La conclusión es que el tratamiento inicial
con tolvaptan es beneficioso, pero a largo plazo es innecesario.
El RCT ECLIPSE (EffeCt of toLvaptan on hemodynamic Parameters in Subjects with hEart
failure)
[64]
incluyó 181 pacientes con IC de por lo menos 3 meses de duración con Fracción de
Eyección (FEy) <40%, con tratamiento estándar durante por lo menos un mes. Se excluyeron
hipotensos o los con creatinina >3mg/dl. Se randomizaron los pacientes con Presión Capilar pulmonar
Wedge (PCPW) de ≥18 mms Hg en dos sucesivas lecturas (separadas por lo menos 10 minutos),
recibiendo tolvaptan en dosis de 15, 30 o 60 mg o placebo (relación 1.1.1.1). Se evaluaron
parámetros hemodinámicos y renales. El punto final de eficacia fue el cambio pico de la PCPW 3-8
horas después de recibir la droga. La droga mostró una disminución estadísticamente significativa en
el cambio pico de PCPW 3 a 8 hs. después de la droga
Los estudios realizados con los vaptanes soportan su uso en la corrección de hiponatremia
moderada a severa en pacientes ambulatorios con IC sistólica. No hay evidencias de que mejoren los
síntomas o la evolución de los pacientes. Tampoco se puede concluir que sean útiles como sustitutos
de los diuréticos o complemento de los mismos. Pero por el hecho de no producir activación
neurohormonal y su falta de efecto negativo en el equilibrio hidroelectrolítico, justifican continuar las
[65]
investigaciones sobre su lugar en la terapéutica
.
Inhibidores de la adenosina
La adenosina es un nucleósido resultado de la unión de adenina con ribosa (ribofuranosa),
[1]
proveniente del metabolismo de aminoácidos y de ATP y AMPc .. Puede mediar distintos efectos
fisiológicos, de acuerdo a los niveles sanguíneos, que incluyen broncoconstricción , antiagregación
plaquetaria, inhibición de lipolisis, inducción de sedación, disminución de la frecuencia cardiaca y de
la contractilidad y estimulación de gluconeogénesis. Se encuentra en las células cebadas, en las
505
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
células ciliadas renales y células cardiacas. El AMP puede ser liberado por las plaquetas, neutrófilos y
eosinófilos, o generado por ATPasas, y puede ser desfosforilado por la 5-nucleotidasa para producir
[66]
adenosina
. La adenosina tiene cuatro tipos de receptores, de la familia de los GPCR (G-Protein
Coupled Receptors): A1, A2A, A2B, y A3 . . Las concentraciones nanomolares de adenosina activan a los
2+
A1 produciendo inhibición de la adenilciclasa, movilización de Ca
mientras que la activación de A2A, A2B
intracelular y vasoconstricción,
por concentraciones micromoleculares estimulan la
adenilciclasa y promueven vasodilatación. La descarga de solutos a la Mácula Densa aumenta el
transportador Na+/k+/2CL- en la membrana luminal de las células renales, aumentando la actividad
+
+
de la Na /K -ATPasa y formación de ADP, que luego es convertido a AMP por la fosfodiesterasa y
luego a adenosina por la 5'-nucleotidasa intracelular, con efectos sobre el tono vascular y la
producción de renina de las arteriolas.
La inhhibición de receptores de adenosina (A-1) ubicados en la arteriola aferente y el túbulo
proximal del riñón modula la filtración glomerular
por efecto directo sobre el flujo glomerular e
interrupción de la retroalimentación túbulo-glomerular, y aumenta la reabsorción de Na* en el túbulo
proximal. La adenosina induce vasoconstricción arteriolar y vasodilatación posglomerular y es
mediadora de la retroalimentación túbulo-glomerular o sea el mecanismo de la mácula densa por el
cual el aumento de aporte de sodio al túbulo proximal lleva una disminución de la tasa de filtración
glomerular: el bloqueo selectivo de su receptor A1 atenúa esos efectos perjudiciales. La adenosina
tiene una cierta función cardioprotectora: inhibe la secreción de N-A y de ET-1 o sea que antagoniza
mecanismos de hipertrofia y remodelación y es crítica su participación en el acondicionamiento por
isquemia previa. Es decir que su uso está limitado por estos efectos opuestos, aparentemente
paradojales.
El antagonismo de adenosina induce diuresis y natriuresis sin producir efectos adversos renales o
cardiacos
[67-71]
. En un estudio en 12 pacientes se compararon los efectos de furosemida y BG9719.
Furosemida produjo disminución del 25% de la tasa de filtración glomerular, pero BG9719 la
preservó. En otro estudio el agregado de BG9719 a furosemida aumento el volumen de diuresis,
restituyó la filtración glomerular a la tasa observable cuando placebo, sugiriendo un papel protector
contra la disminución de la filtración glomerular producida por la furosemida. La primera fase del
estudio piloto
PROTECT (Placebo-Controlled Randomized Study of the selective A1 adenosine
receptor antagonist KW-3902 for patients hospitalised with acute HF and volume Overload to assess
Treatment Effect on Congestion and renal funcTion) se realizó desde julio de 2006 hasta febrero de
2007 e incorporó a 304 pacientes, a quienes se les asignó, por sorteo, en doble-ciego, tratamiento
con placebo o una de tres dosis de KW-3902, otro antagonista del receptor A-1 de adenosina: los
pacientes con la droga mejoraron su disnea, mostraron disminución de la posibilidad de eventos de
empeoramiento en la internación y mejorías de la función renal.
La fase siguiente del estudio
PROTECT evaluó los efectos de KW-3902IV (rolofilina) agregado a furosemida en aproximadamente
1.200 pacientes internados por SAIC. Este
estudio fue presentado en el Congreso Europeo de
Cardiología 2009 y aportó las siguientes conclusiones
[67]
: La rolofilina, antagonista selectivo de la
adenosina1, en dosis de 30 mg, comparada con placebo para el tratamiento de IC (pacientes
internados de Clase IV, con síntomas congestivos), no mostró efectos favorables. No se observaron
506
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
eventos cardiacos adversos, pero el tratamiento con rolofilina se asoció con mayor incidencia de
convulsiones y una tendencia hacia más frecuentes ACVs.
El estudio REACH (Placebo-Controlled Randomized Study of KW-3902 for Subjects Hospitalized
With Worsening Renal Function and Heart Failure Requiring IV Therapy) tiene como objetivo evaluar
los efectos del antagonista de receptor de adenosina en empeoramiento de la IC y de la función renal,
y además comparar costos
[68]
. El antagonismo del receptor A1 de adenosina representa otra
posibilidad de tratamiento de la IC, aun cuando se sabe que la inhibición de la adenosina puede
empeorar la hipertrofia ventricular.
Ultrafiltración
Las eventuales complicaciones generadas por el uso de distintos tipos de diuréticos – como
hemos visto – han llevado a la idea de aplicar los procedimientos de remoción mecánica de agua y
Na+. Estos procedimientos son la hemodiálisis, la hemofiltración, la ultrafiltración (UF) y la diálisis
peritoneal. El uso de la UF en la IC no es novedoso, ya que fue propuesto en el año 1979 por
[69]
Gerhardt, (citado por Kazory
). La UF extracorpórea es un procedimiento que usa el movimiento
manejado por convección de agua y solutos pequeños de mediano peso molecular no ligados a
proteínas a través de una membrana semipermeable. El ultrafiltrado, o sea el volumen removido es
isotónico con el plasma. La magnitud de la depuración de agua y solutos es proporcional a la cantidad
formada de ultrafiltrado y puede modificarse cambiando el gradiente de presión. Generalmente se
[70]
remueven 2-4 ml/min, cantidad que no requiere líquidos de reemplazo
.No requiere instalaciones
especiales, ni personal especializado. Pareciera ser que no altera la creatininemia o la urea
plasmática. Estudios no controlados
de la UF en el tratamiento de la IC mostraron que el
procedimiento puede ser realizado sin riesgos y provocar una significativa remoción de líquidos y
[71 ]
mejoría sintomática
.
En la UF se remueve el líquido extracelular mientras se mantienen los
volúmenes líquidos intravasculares, con lo cual se logra disminución de la presión de llenado
ventricular sin cambios significativos de la función renal. La concentración electrolítica del ultrafiltrado
es similar a la del plasma, resultando en mayor natriuresis. Durante el UF el agua atraviesa la
membrana semipermeable a consecuencia del gradiente de presión hidrostática entre las partes
separadas por la membrana, y arrastra solutos de tamaño más pequeño (como los electrolitos y la
urea) que el de los poros de la membrana. De esta forma dado que solo hay una remoción líquida
isotónica, deja sin cambios en la concentración plasmática de solutos como el Na+. La principal
limitación para llegar a altas tasas de UF (balance líquido fuertemente negativo) depende del estado
hemodinámico del paciente. La tolerancia individual se relaciona con la tasa de rellenado vascular, la
pérdida de peso acumulada, el estado hemodinámico basal y las respuestas cardiacas a la pérdida
de peso, presencia de enfermedades intercurrentes y otros factores
[72,73]
.
[74]
El primer estudio acerca de la efectividad de la UF fue el SAFE
, publicado en el año 2003,
donde se logró la remoción de 1 lt en el 92% de los tratamientos, sin que ocurran eventos adversos.
No tuvo significación estadística por su reducido tamaño de muestras, falta de randomización y falta
de recolección adecuada de datos. El RAPID-CHF (Relief for Acutely Fluid-Overloaded Patients with
507
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
Decompensated Congestive Heart Failure)
[75]
, publicado en el año 2005, es un estudio multicéntrico,
controlado, que randomizó pacientes a tratamiento convencional incluidos diuréticos o a UF. El
resultado no denotó diferencias significativas en el punto final de pérdida de peso aunque los
pacientes tratados con UF tuvieron mayor mejoría de disnea y grado funcional de IC. No hubo
diferencias en tiempo de estadía en internación.. El EUPHORIA (Early Ultrafiltration in Patients with
Decompensated Heart Failure and Diuretic Resistance)
[76]
, fue un pequeño estudio observacional, no
randomizado de 20 pacientes con sobrecarga de volumen, grado moderado de disfunción renal y alto
requerimiento de diuréticos. Aunque los autores de este estudio señalaron que las tasas de
readmisión por IC disminuyeron después de UF, debe destaxrse que esa conclusión adolece de rigor
estadístico..
El UNLOAD.( Ultrafiltration Versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute
Decompensated Heart Failure)
[77]
es un RCT que reclutó 200 pacientes con SAIC, donde se comparó
la UF con el tratamiento estándar con diurético (furosemida endovenosa). El punto final primario
combinado fue la pérdida de peso y el puntaje de disnea a las 48 hs del inicio, y el secundario incluyó
pérdida neta de líquido y tasa de reinternación.. La pérdida de peso a las 48 hs fue mayor en el grupo
UF (5,0 kg vs 3,1 kg, p =0,001), pero no hubo diferencias en el puntaje de disnea. La pérdida de
líquido a las 48 hs fue 4,6 lt en el grupo UF y 3,3 lt en el grupo diurético, dando una p=0,001. En el
seguimiento de 90 días la reinternación por IC por paciente fue menor en el grupo UF (0,22 vs 0,46, p
=0,022) asi como lel promedio de días de internación (1,4 dias vs. 3,8 dias, p=0,009). No hubo
diferencias significativas en mortalidad..
Según Shin y Dec
[78]
los pacientes del UNLOAD parecen tener mejor función renal que la
población habitual ingresada por SAIC, no siendo claro si la disminución de la tasa de reinternación
puede ser extrapolada a la población más típica y mas enferma hospitalizada por IC. Opinan que la
[79]
UF no debe reemplazar a los diuréticos en el tratamiento inicial de los SAIC. Por lo contrario, Bart
considera que la ultrafiltation es el único tratamiento racional inicial de la sobrecarga de volumen en la
los SAIC
La UF no está incluida en las Guías 2005 sobre Insuficiencia Cardiaca Crónica publicadas por la
AHA y el ACC, y las Guías 2006 de la Heart Failure Society of America (HFSA), a las cuales se
agregan las Guías de actualización del año 2009 (A Report of the American College of Cardiology
Foundation/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in
[
collaboration with the International Society of Heart and Lung Transplantation) " Las Guías
sobre tratamiento de la IC de la American Heart Association y el American College of
[22,80,81]
Cardiology
. Esto se debe a la falta de RCT sobre seguridad y eficacia del procedimiento.
[82]
Gottlieb y col.
han estudiado 19 pacientes que recibieron al azar diuréticos intravenosos o
ultrafiltración. Con respecto a filtración glomerular, flujo plasmático renal, y fracción de filtración no se
observaron diferencias entre los que recibieron furosemida y los que fueron ultrafiltrados. No hubo
diferencias en la remoción de líquido en 48 hs. El volumen urinario en 48 hs fue significativamente
mayor en el grupo furosemida. La conclusión es que en el periodo de 48 hs., la ultrafiltración no
produjo diferencias en la hemodinámica renal en comparación con el tratamiento estándar de
diuréticos endovenosos. Los resultados favorables de la UF en pacientes con IC son: 1) La UF
508
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
produce reabsorción de agua extravascular y resuelve la congestión pulmonar; 2) Pueden ajustarse
las sesiones de UF para mantener el volumen circulatorio y evitar compromisos hemodinámicos y
activación neurohormonal; 3) La UF mejora la sintomatología, la hemodinamia y la hiponatremia y la
capacidad para ejercicio; 4) La UF es superior a la terapia diurética en el sentido de efectos sobre las
neurohormonas y la extracción de sodio.
Un poderoso factor limitante es el costo del procedimiento: el aparato para ultrafiltración cuesta ~
25.000 dólares, y cada sesión gasta un cassette (filtro) valor ~900 dólares.
Bibliografía
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
12)
13)
14)
15)
16)
17)
18)
19)
Brenner & Rector's The Kidney, 9th ed. 2011, Saunders. Ed. online: www. mdconsult.com
Philbin EF, Cotto M, Rocco TA, Jenkins PL: Asociation between diuretic use, clinical response, and death in acute
heart failure. Am J Cardiol 1997;80:519-22
Brater DC.: Diuretic therapy in congestive heart failure. CHF 2000;6:197-201
Bennett SJ, Huster GA, Baker SL, et al.: Characterization of the precipitation of hospitalization for heart failure
decompensation. Am J Crit Care 1998;7:168-74
Clinical Quality Improvement Network Investigators. Mortality risk and patterns of practice in 4,606 acute care patients
with congestive heart failure. The relative importance of age, sex and medical therapy. Arch Intern Med
1996;156:1669-73
Felker GM, O'Connor CM, Braunwald E and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators: Loop
diuretics in acute decompensated heart failure: Neccesary? Evil? A necessary evil?. Circ Heart Fail 2009;2:56-62.
Cooper HA, Dries DL, Davis CE, Shen YL, Domanski MJ. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left
ventricular dysfunction.Circulation. 1999;100:1311–1315.
Bagshaw SM, Gibney N, McAlister FA, Bellomo R. The SPRK Study: an randomized blinded controlled trial of the
effect of furosemide in critically ill patients with early acute kidney injury. Trials 2010;11:50-60
Mielniczuk LM, Tsang SW, Desai AS, Nohria A, Lewis EF, Fang JC, Baughman KL, Stevenson LW, Givertz MM. The
association between high-dose diuretics and clinical stability in ambulatory chronic heart failure patients. J Card Fail.
2008;14:388 –393.
Forman DE, Butler J, Wang Y, Abraham WT, O’Connor CM, Gottlieb SS, Loh E, Massie BM, Rich MW, Stevenson
LW. Incidence, predictors at admission, and impact of worsening renal function among patients hospitalized with heart
failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:61– 67.
Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. Relation of loop diuretic dose to mortality in advanced heart failure. Am J
Cardiol. 2006;97:1759 –1764.
Neuberg GW, Miller AB, O’Connor CM, Belkin RN, Carson PE, Cropp AB, Frid DJ, Nye RG, Pressler ML, Wertheimer
JH, Packer M. PRAISE Investigators. Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure. Am
Heart J. 2002;144:31–38.
Gottlieb SS, Brater DC, Thomas I et al.: BG9719 (CVT-124), an adenosine receptor antagonist, protect against the
decline in renal function observed with diuretic therapy. Circulation 2002;105:1348-53
Shlipak MG, Massie BM. The clinical challenge of cardiorenal syndrome. Circulation 2004;110:1514-17
de la Serna F, Lobo Màrquez LL. Sindromes agudos de insuficiencia cardiaca.Síndrome Cardiorrenal- Anemia. En
Fernando de la Serna: Insuficiencia cardiaca crònica, Cap. 12, Edición electrònica: www.fac.org.ar
Weber KT. Furosemide in the long term management of heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;44:1308-10
Shane E, Mancini D, Aaronson K, Silverberg SJ, Seibel MJ, Addesso V, McMahon DJ. Bone mass, vitamin D
deficiency, and hyperparathyroidism in congestive heart failure. Am J Med 1997;103:197-207
Ahmed A, Husain A, Love TE, Gambassi G, Dell'Italia LJ, Francis GS, Gheorghiade M, Allman RM, Meleth S, Bourge
RC.: Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study using
propensity score methods. Eur Heart J 2006;27:1431-39
Hasselblad V, Stough WG, Shah MR, Lokhnygina Y, O’Connor CM, Califf RM, Adams KF Jr. Relation between dose
of loop diuretics and outcomes in a heart failure population: results of the ESCAPE Trial. EurJ Heart Fail. 2007;9:1064
–1069
20) Bagshaw SM, Delaney A, Haase M, Ghali WA, Bellomo R: Loop diuretics in the management of acute renal failure: a
systematic review and metaanalysis. Crit Care Resusc 007, 9:68.
21) Ho KM, Sheridan DJ. Meta-analysis of frusemide to prevent or treat acute renal failure. BMJ 2006;420.
doi:10.1136/bmj.38902.605347.7C
22) Hunt SA, Abraham WT, Jessup M, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Mancini
DM, Michl K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Yancy CW.: 2009 Focused update incorporated into the
ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of heart failure in adults: A report of the American
College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Forec on Practice Guidelines: Developed in
Collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation 2009;119:e391-e479
23) Ahmed A, Young JB, Love TE, Levesque R, Pitt B.: A propensity-matched study on the effects of chronic diuretic
therapy on mortality and hospitalization in older adults with heart failure. Int J Cardiol 2008;125:246-53
24) Dormans TPJ, Gerlag PGG : Combination of high-dose furosemide and hydrochlorothiazide in the treatment of
refractory congestive heart failure. Eur Heart J 1996;17:1867-74
25) Gheorghiade M, Cody RJ, Francis GS, McKenna WJ, Young JB, Bonow RO. Current medical therapy for advanced
heart failure. Am Heart J 1998;135:S230-S248
26) Boerritger G, Burnett JC.: Cardiorenal syndrome in decompensated heart failure: Prognostic and therapeutic
implications. Curr Heart Fail Rep 2004;1:113-20
509
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
27) Opie LH, Kaplan NM, Poole-Wilson PA. Diuréticos. En Fármacos en cardiología. Editado por Lionel H. Opie y Bernard
J Gersch. McGraw-Hill Interamericana, 2002, México.
28) Cosin J, Diez J : Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. Eur J Heart Fail 2002; 4:507-13
29) Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham WT, Berkowitz RL, Galvao M,
Horton DP;ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients
hospitalized for heartfailure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000
cases in the AcuteDecompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J. 2005 Feb;149(2):209-16
30) Wang DJ, Gottlieb SS: Diuretics: Still the mainstay of treatment. Crit Care Med 2008;36(Suppl):S89-S94
31) Guglin M. Reappraisal of the role of diuretics in heart failure. Cardiol in Rev 2009;17:56-59
32) Chui MA, Deer M, Bennett SJ, Tu W, Oury S, Brater DC, Murray MD. Association between adherence to diuretic
therapy and health care utilization in patients with heart failure. Pharmacotherapy 2003;23:326-32
33) Tomiyama H, Watanabe G, Yoshida H, Doba N, Yamashina A. Reduction of oxidative stress augments natriuretic
effect of furosemide in moderate heart failure. Am Heart J 2003;145:E2
34) Goldsmith SR, Brandimarte F, Gheorghiade M. Congestion as a therapeutic target in acute heart failure syndromes.
Progr Cardiovasc Dis 2010;52:383-92
35) Felker GM, Lee KL, Bull DA, et al., on behalf of the NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Diuretic
strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 2011;364:797-805.
36) The ALLHAT Officers and coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2000; 283-1967-75
37) Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of
outcomes with angiotensin-converting-enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med
2003;348:583-92
38) Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an
antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as
required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure lowering arm (ASCOT-BLPA): a
multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2005;366:895-906
39) Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med
2008;358:1887-1898
40) SHEP Cooperative Research Group. JAMA 1991;265:3255-64
41) por el lugar de excreción Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wiottes
J, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators (RALES). : The effect of spironolactone on morbidity
and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-17
42) Pitt B, Remme W, Zannad F, et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular
dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309-21
43) Pitt B, White H, NIcolau J, Martínez F, Gheroghiade M et al, for The EPHESUS Investigators. Eplerenone reduces
mortality 30 days after randomization following acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction
and heart failure. J Am, Coll Cardiol 2005;46:425-31
44) Li MJ, Huang CX, Okello E, Yanhong T, Mohamed S. Treatment with spironoclactone for 24 weeks decreases the
level of matrix metalloproteinass and improves cardiac function in patients with chronic heart failure of ischemic
etiology. Can J Cardiol 2009;25:523-26
45) Bansal S, Lindenfeld J-A, Schrier RW. Sodium retention in heart failure and cirrhosis: Potrential role of natriuretic
doses of mineralocorticoid antagonist?. Circ Heart Fail 2009;2:370-76
46) Zhao J, Li J, Li Y, Shan H, Gong Y, Yang B. Effects of spironolactone on atrial structural remodelling in a canine
model of atrial fibrillation produced by prolonged atrial pacing. Brit J Pharmacol 2010;159:1584-94
47) Lachaine J, Beauchemin, Ramos E. Use, tolerability and compliance of spironolactone in the treatment of heat failure.
BMC Clinical Pharmacol 2011;11:4-9
48) Gulmez SE, Lassen AT, Aalykke C, et al. Spironolactone use and the risk of upper gastrointestinalo bleeding: a
population-based case-control study. Bri J Clin Pharmacol 2008;66:294-99
49) Golestaneh L, Talreja A, LeJemtel TH.: Vasopressin antagonists in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2004;1:190-96
50) Goldsmith SR. Vasopressin. a therapeutic target in congestive heart failure? J Card Fail. 1999; 5: 347–356.
51) Shimizu K. Combined effects of vasopressin V2 receptor antagonist and loop diuretic in humans. Clin Nephrol
2003;59:164-73
52) Hawkins RC: Age and gender as risk factors for hyponatremia and hypernatremia. Clin Chim Acta 2003;337:169-172
53) Farmakis D, Filippatos G, Parissis J, Kremastinos DT, Gheorghiade M. Hyponatremia in heart failure. Heart Fail Rev
2009;14:59-63
54) Shoaf SE, Bramer SL, Bricmont P, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction between tolvaptan, a
non-peptide AVP antagonist and furosemide or hydrochlorothiazide. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:213–222.
55) Nodari S, Jao GT, Chiong JR. Clinical utiity of tolvapan in the management of hyponatremia in heart failure patients.
Int J Nephrol Renovasc Dis 2010;3:51-60
56) Felker GM, Leimerger JD, Califf RM, Cuffe MS, Massie BM, Adams KF el al. Risk stretification after hospitalization for
decompensated heart failure. J Card Fail 2004;10:460-66
57) Romanovsky A, Bagshaw S, Rosner MH. Hyponatremia and congestive heart failure: a marker of increased mortality
and a target for therapy. Int J Nephrol 2011;2011:732746
58) Goldsmith SR. Treatment options for hyponatremia in heart failure. Heart Fail Rev 2009;14:65-73
59) Russell SD, Selaru P, Pyne DA, Ghazzi MM, Massey KD, Pressler M, Serikoff A, Coats AJ. Rationale for use of an
exercise end point and design for the ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopressin ANtagonist in CHF patients
undergoing Exercise) trial. Am Heart J 2003;145:179-86
60) Chatterjee K. Neurohormonal activation in congestive heart failure and the role of vasopressin. Am J Cardiol 2005;95
[suppl]:8B-13B
61) Gheorghiade M, Gattis WA, O'Connor CM, Klapholz M, Orlandi C, Ghali K et al. on behalf of the Acute and Chronic
Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF) Investigators. Effects of
tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening: heart failure: a randomized controlled
trial. J Am Med Assoc 2004;291:1963-71
62) Gheorghiade M, Orlandi C, Burnett JC, Demets D, Grinfeld L, Maggioni A, Swedberg K, Udelson JE, Zannad F,
Zimmer C, Konstam MA.: Rationale and design of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study
510
Insuficiencia Cardiaca Crónica. Dr. Fernando de la Serna
63)
64)
65)
66)
67)
68)
69)
70)
71)
72)
73)
74)
75)
76)
77)
78)
79)
80)
81)
82)
to evaluate the Efficacy of Vasopressin antagonism in Heart Failure: Outcome Study with Tolvaptan (EVEREST). J
Card Fail 2005;11:260-69
Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC et al: Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized with worsening heart
failure: results of the EVEREST outcome study. JAMA 2007;297::1325-31
Udelson JE, Orlandi C, Ouyang J, Krasa H, Zimmer CA, Frivold G, Haught H, Meymandi S, Macarie C, Raef D,
Wedge P, Konstam MA, Gheorghiade M. Acute hemodynamic effects of tolvaptan, a vasopressin V2 receptor blocker,
in patients with symptomatic heart failure and systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2008;52:1540-45
Zmily HD, Daifallah S, Ghali JK. Tolvaptan, hyponatremia, and heart failure. Int J Nephrol Renovasc Dis 2011;4:57-71
deGoma EM, Vagelos RH, Fowler MB, Ashley EA.: Emerging therapies for the management of decompensated heart
failure. From bench to bedside. J Am Coll Cardiol 2006;48:2397-409
De Luca L, Mebazaa A, Filippatos G, Parissis JT, Böhm M, Voors AA, Nieminen M, Zannad F, Rhodes A, El-Banayosi
A, Dickstein K, Gheorghiade M.: Overview of emerging pharmacologic agents for acute heart failure syndrome. Eur J
Heart Fail 2008;10:201–213
Heras M, Bermejo J, Segovia J, Alfonso F. Resumen de los ensayos clínicos presentados en las sesiones científicas
del CSEC, Barcelona, 2009. Rev Esp Cardiol 2009;62:1149-60
Kazory A, Ejaz AA, Ross EA. Ultrafiltration for heart failure: how fast should we move?
Kamath SA. The role of ultrafiltration in patients with decompensated heart failure. Int J Nephrol 2011; 2011:190230.
Marenzi G, Grazi S, Giraldi E, et al. Interrelation of humoral factors, hemodynamics, and salt and fluid metabolism in
congestive heart failure: effects of extracorporeal ultrafiltration. Am J Med 1993;94:49-56
Fiaccadori E, Regolisti G, Maggiore U, Parenti E, Cremaschi E, Detrenis S, Calazza A, Cabassi A. Ultrafiltration in
heart failure. Am Heart J 2011;161:439-49
Marenzi G, Losari G, Grazi M, et al. Circulatory responses to fluid overload removal by extracorporeal ultrafiltration in
refractory congestive heart failure.. J Am Coll Cardiol 2001; 38:963-68
Jaski BE, , Ha J, Denys BG, Lamba S, Tropp RJ, Abraham WT. Peripherally inserted veno-venous ultrafiltrattion for
the rapid treatment of volume overloaded patients. J Card Fail 2003;9:227-31
Bart BA, Boyle A, Bank AJ, Anand I, Olivari MT, Kraemer M, MacKedanz S, Sobotka PA, Achollmeyer M, Goldsmith
SR. Ultrafiltration versus usual care for hospitalized patients with heart failure: The Relief for Acutely Fluid-overloaded
Patients With Decompensated Congestive Heart Failure (RAPID-CHF). J Am Coll Cardiol 2005;46:2043-46
Costanzo MR, Saltzberg M, O'Sullivan J, Sobotka P. Early ultrafiltration in patients with decompensated heart failure
and diuretic resistance. J Am Coll Cardiol 2005;46:2047-51
Costanzo MR, Guglin MF, Saltzberg MT, Jessup ML, Bart BA, Teerlink JR, Jaski BE, Fang K, Feller ED, Haas GJ,
Anderson AS, Schollmeyer MP, Sobotka PA. Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for
acute decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:675-83
Shin JT, Dec GW. Ultrafiltartion should not replace diuretics for the initial treatment of acute decompensated heart
failure. Circ Heart Fail 2009;2:505-11
Bart BA, Ultrafiltration is the only rational treatment of volume overoad I decompensated heat failure. Circ Heart Fail
2009;2:499-504
Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, Jessup M, Konstam MA, Manzini DM, Michl
K, Oates JA, Rahko PS, Silver MA, Stevenson LW, Nancy CW, Animan RM, Smith Jr SC, Adams CD, Anderson JL,
Faxon DP, Fuster V, Halperin JL, Hiratzka LF, Hunt SA, Jacobs AK, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B.
ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult—: A
Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing
Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Developed in
Collaboration With the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung
Transplantation: Endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation, 2005;12:1825 -1852
Executive Summary: HSFA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. Heart Failure Society of America.
J Cardiac Failure 2006;12 (1), 2006
Rogers HL, Marshall J, Bock j2, Dowling TC, Feller E, Robinson S, Gottlieb SS. A Randomized, Controlled Trial of the
Renal Effects of Ultrafiltration as Compared to Furosemide in Patients With Acute Decompensated Heart Failure. J
Card Failure 2008;14:1-5
511