BQ 19 - Future Medicos
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BQ 19 Dr. G. Castaño ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Todos los trastornos del mtb de aa, excepto la PKU no venían en el CD y en su presentación venía una simple Diapo con la ruta metabólica alterada, lo cual significa que he tenido que hacer unos apuntes “de novo” a partir de los libros; menudo trabajazo… En cuanto a los trastornos de los HC, los explicó en unos 7 minutos, así que no entró en profundidad; he puesto lo que venía en el CD, que es un poco más completo I) Continuación de TRASTORNOS DEL MTB DE aa 1.- PKU 2.- ALCAPTONURIA (o Enf de la orina oscura) Se debe al déficit hereditario del enzima ácido homogentísico dioxigenasa. Se acumula ác homogentísico: - se excreta en grandes cantidades en la orina. Su oxidación, al dejar la orina en reposo hace que ésta adquiera un color oscuro (“Enf de la orina oscura”). - da lugar a la formación de polímeros de benzoquinoacético, los cuales se depositan en el cartílago originando su oscurecimiento (ocronosis) y artritis en adultos. En niños la Enf es asintomática. Esta Enf fue descrita por Garrod en 1908, quien propuso acertadamente que se debía al déficit de un gen que controla la degradación normal de los compuestos aromáticos. 3.- ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE (MSUD) - - - - - Enf de h.a.r. Su frecuencia varía según las poblaciones: o 1/150.000 en la población general o 1/176 en la población menonita Esta Enf se detecta con las pruebas de screening neonatal, al valorar los aa en plasma y orina. El defecto enzimático se puede demostrar en leucocitos o fibroblastos. Sin tratamiento (dieta), es letal. El tto consiste en una Dieta proteica modificada (supresión de los aa ramificados de la dieta), La degradación de los aa ramificados: Leucina, Isoleucina y Valina se inicia con una transaminación, seguida de una descarboxilación oxidativa de los respectivos cetoácidos. Esta última reacción la lleva a cabo un complejo multienzimático den complejo α- cetoácido DH de los aa ramificados (BCKD), que tiene una estructura y un mecanismo similares a los de los complejos piruvato- DH y α-cetoglutarato DH. Este complejo enzimático tiene 3 componentes catalíticos: o E1 (descarboxilasa): usa pirofosfato tiamina (TPP) como cofactor. o E2 (aciltransferasa) o E3 (DH) 1 - - - La Enf se debe al déficit del complejo α- cetoácido DH de los aa ramificados (BCKD). El déficit de tiamina produce el mismo efecto (pues E1 usa TPP como cofactor). El déficit de este cofactor alteraría la función de BCKD, pero tb del de la piruvato DH y α-cetoglutarato DH, pues tb usan TPP como cofactor. Este déficit enzimático produce una elevación en plasma y orina de los aa ramificados y sus correspondientes cetoácidos. El acúmulo de los cetoácidos en la orina produce un olor característico a azúcar quemado (jarabe de arce). La Enf cursa con un retraso mental (RM) grave. 4.- TRASTORNOS DE ÁCIDOS ORGÁNICOS En realidad la Enf de la orina con olor a jarabe de arce tb se incluye dentro de este apartado. “Acidemias orgánicas” es el nombre genérico para los trastornos del mtb de los ácidos orgánicos (ácidos carboxílicos), que son metabolitos resultantes del mtb de los aa´s, HC y lípidos, y que se acumulan en el organismo. Son consecuencia de trastornos de diversas vías, como p.ej: - catabolismo de los aa´s ramificados (Enf de jarabe de arce) - mtb del propionil CoA (acidemia propiónica): déficit de la propionilCoA carboxilasa. Esta Enf tb se den “hiperglicinemia cetósica” - acidemia metilmalónica: déficit de la metilmalonilCoA mutasa - acidemia isovalérica - ac láctica - ac glutárica Clínica: estas Enfs suelen debutar precozmente en el RN, después de iniciar la alimentación, como Enf metabólica aguda con acidosis metabólica severa (por elevación de los ácidos orgánicos específicos de cada trastorno): vómitos, hipoglucemia, hiperamonemia (no confundor con un defecto del ciclo de la urea; aquí la hiperamonemia es el resultado de la inhibición de la carbamilfosfato sintetasa), cetonuria. Se produce deterioro neurológico progresivo e incluso, la muerte. Diagnóstico: se basa en la detección de ácidos orgánicos elevados en la orina mediante cromatografía de gases. Tratamiento: restricción proteica, con retirada de la dieta de los aa´s responsables. El tx hepático tiene éxito en algunos casos. El pronóstico a largo plazo es bastante malo. 5.- TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE METIONINA Y CISTEÍNA 2 Homocistinuria Trastorno hereditario debido al déficit de cistationina sintasa o de metionina sintasa. En muchos casos, la escasa actividad enzimática se debe al déficit de cofactores como la vit B6 o la cobalamina (B12) y folato. La homocisteína que se acumula ocasiona alteraciones esqueléticas, luxación del cristalino (interfieren la síntesis del colñageno), tromboembolia y RM. Relación de la homocistinuria- aterosclerosis (ATO) - Se considera que niveles altos de homocisteína pueden ser un FR para la ATO en base a dos hechos: o Algunos pacientes con ATO tienen niveles elevados de homocisteína en sangre o Los pacientes afectados de homocistinuria sufren prematuramente enfermedades vasculares. - Existen pruebas de que la homocisteína puede alterara la función del endotelio, lo cual favorece la aterogénesis. Además dificulta la acción antitrombótica del NO y favorece la oxidación de las LDL. - En la mayoría de los pacientes con ATO, la hiperhomocistinemia no se debe a un déficit enzimático, sino a una ingestión escasa de folatos y de vit B, que da lugar a un aumento del riesgo coronario. Este déficit de folatos y vit B es común en poblaciones de alto riesgo (ancianos, fumadores). En aquellos casos en que la homocistinuria se debe a un déficit de cobalamina, el trastorno se manifiesta como homocistinuria combinada con aciduria metilmalónica, debido a la disminución de la actividad enzimática de la metilmalonilCoA mutasa (pues este enzima tb utiliza como cofactor vit B12 en forma de adenosil-cobalamina). Además en el déficit de vit B12 se produce anemia perniciosa. Por tanto el déficit de vit B12 ocasiona: - homocistinuria - aciduria metilmalónica - anemia perniciosa II) HIPERAMONEMIAS Las causas de hiperamonemias son variadas, siendo las alteraciones hepáticas generales el origen más frecuente. Las alteraciones del ciclo de la urea y algunas academias orgánicas son alteraciones poco frecuentes. Ciclo de la urea: la urea es un compuesto no tóxico, hidrosoluble y fácilmente excretable por el riñón, que sirve para eliminar el nitrógeno procedente del catabolismo de los aa´s, evitando la acumulación de compuestos nitrogenados tóxicos para el organismo como el NH4+. La urea se sintetiza en el hígado, a través de un proceso cíclico que consta de 5 reacciones enzimáticas, de las cuales dos de ellas transcurren en el interior de la mitocondria y el resto en el citoplasma. El Nacetilglutamato (NAGA) es un activador de la carbamilfosfato-sintetasa (CPS). 3 Las enfermedades del ciclo de la urea pueden deberse a varios défitis enzimáticos: - déficit de carbamil-fosfato sintetasa (CPS) - déficit de la síntesis del activador alostérico de la CPS, N-acetilglutamato debido al déficit de NAGlu sintasa - déficit de cualquiera de las enzimas del ciclo propiamente dicho: o OTC (ligado a X) (es el de mayor incidencia) o Argininosuccinato sintetasa o Argininosuccinato liasa o Arginasa Estos déficits dan lugar a distintos cuadros clínicos con un denominador común: la hiperamonemia, que produce daño cerebral y se manifiesta con vómitos, estupor y coma. Todas, menos el déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) (ligada al sexo), son Enfs autonómicas recesivas. Mecanismo de toxicidad del amonio en la hiperamonemia: 1.- El amonio en cantidades elevadas es utilizado por la glutamina sintasa para sintetizar glutamina a partir de glutamato, originando un déficit de éste en el SNC. La depleción de glutamato tiene graves repercusiones por ser un NT y precursor de otro NT (GABA). 2.- El amonio se incorpora al α-cetoglutarato para formar glutamato y ello supone la retirada de un intermediario del ciclo de Krebs y, por tanto, un défcit energético. Diagnóstico El dx se establece por la presencia del sustrato del enzima deficitario en plasma u orina (citrulinemia, argininemia, acidemia argininosuccínica). El déficit de CPS o de OTC no muestran cambios plasmáticos ni urinarios; su dx se realiza por exclusión de otras causas. El déficit de OTC puede deducirse por la presencia de aciduria orótica. III) TRASTORNOS DE LOS AGs Trastornos de la β-oxidación Se trata de Enfs que pueden ser muy graves y que aparecen cuando el paciente se somete a ayuno. Suelen manifestarse con hipoglucemia en el ayuno con bajos cuerpos cetónicos en plasma y orina (en una hipoglucemia por otras causas, los cuerpos cetónicos aumentarían). Uno de los trastornos más frecuentes es el déficit de acil CoA DH de AGs de cadena media (MCAD) (AGs de 6-10C). Puede producir desde muerte súbita en niños hasta cursar de forma asintomática en adultos. Su dx es difícil y se basa fundamentalmente en: - hipoglucemia con niveles bajos de cuerpos cetónicos en orina y plasma 4 - niveles altos de AGs libres en plasma y cuerpos cetónicos (3-OH-butirato y acetoacetato) bajos en relación con los AGs. IV) TRASTORNOS DEL MTB DE HIDRATOS DE CARBONO RECUERDO BIOQUÍMICO El glucógeno es un polímero de glucosa con enlaces Alfa (14) y ramificaciones cada 8-12 residuos en alfa (16) en un 5%. SÍNTESIS: Se realiza en el hígado. La glucosa entra en el hepatocito por el transportador Glut 2. Gk G G6P pgm udpg pirofosfolilasa G1P glucógeno sintasa UDPG enlaces a(14) La glucogeno sintasa se fosforila hasta en 7 puntos, de modo que se inactiva; se activa por G6P. Para formar los enlaces alfa(16) interviene el enzima ramificante. DEGRADACIÓN: (intervienen fosforilasa,E.Desramificante,PGM,G6Pasa) 1. Vía hidrolítica: Hidrólisis de alfa(14) y alfa(16) por medio de una molécula de H2O. 2. Vía lisosomal: Por la alfa-Glucosidasa ácida, que es una exoglucosidasa, es decir, quita residuos glucosa de los extremos alfa(14) y alfa(16). Es una vía poco activa. 3. Vía fosforolítica 90 %. El enzima es la Glucógeno fosforilasa para los enlaces alfa(14) que utiliza Pi para romper el enlace. Da G1P que no escapa del Hepatocito. La G1P pasa a G6P por la PGM y ésta por la G6Pasa a glucosa. Para la degradación de glucógeno cerca de los puntos de ramificación alfa(16) el enzima desramificante interviene cuando quedan 4 residuos, corta tres y los lleva al extremo no reductor( es la actividad oligo 14 glucantranferasa). Después por la actividad amilo 1-6 glucosidasa quita el residuo que queda. La glucógeno fosforilasa también se fosforila (por la fosfatasa kinasa) de modo que se activa. Control hormonal: -Si disminuye la glucosa se libera glucagón, el cual en el hígado se une a su receptor aumentando el AMPc y se pone en marcha la cascada glucogenolítica: Se activa la PKA que fosforila a la fosforilasa quinasa b y la transforma en fosforilasa quinasa a que produce la degradación de glucógeno. -Tambíen se puede activar la glucogenólisis por medio de catecolaminas: aumenta la adrenalina que aumenta el calcio, el cual es un activador alostérico de la fosforilasa quinasa ( une calcio la subunidad delta). La fosforilasa quinasa b pasa a a y se produce la degfradación de glucogeno. 1.- GLUCOGENOSIS Enfermedades hereditarias debidas a déficits enzimáticos específicos que impiden la movilización de glucosa a partir de glucógeno. Las glucogenosis se clasifican en: Tipo Enzima deficiente Localización del déficit Glucógeno en el órgano Herencia afectado Frecuencia 5 I Enfermedad de Von Gierke II Enfermedad de Pompe III Enfermedad de Cori IV Enfermedad de Andersen Glucosa 6 fosfatasa Hígado Amilo-1,4-1,6transglucosidasa (enzima ramificante) Incremento AR masivo, estructura normal ~16% Generalizado Cantidad aumentada, ramificacio nes externas cortas Cantidad normal, muy largas las ramas externas Aumentada moderada mente, estructura normal Cantidad aumentada, estructura normal Cantidad aumentada, estructura normal Cantidad aumentada, estructura normal AR ~22% AR 2,7% AR 2,3% AR ~33% Generalizada V Enfermedad de Mc. Ardle Fosforilasa muscular Músculo VI Enfermedad de Hers Fosforilasa hepática Hígado VII Enfermedad Tarui VIII Fosfofructoquina Músculo de sa Fosforilasa quinasa ~25% Generalizado A 1,4glucosidasa (lisosomal) Amilo-1,6glucosidasa(enzi ma desramificante) Cantidad aumentada, AR estructura normal Hígado <1% AR Ligada al cromoso ma X GLUCOGENOSIS TIPO I (Enf de von Gierke) *Fisiopatología: G6P glucosa . Falla la G6Pasa *Clínica: es grave. Hay síntomas desde los primeros días de vida. - Hepatomegalia. - Hipoglucemia no cetósica de corta y larga duración(2-3 mM). - Retraso en el crecimiento. - Diátesis hemorrágica. - Xantomas. 6 - Obesidad facio-troncular. Convulsiones. Hiperlactacidemias(5-10 mM). Altos niveles de colesterol, ácidos grasos y ácido úrico. Explicación a las alteraciones (examen): - Hay hipoglucemia porque no se obtiene glucosa desde el glucógeno. - Hiperlactacidemia, porque se acumula lactato al no haber gluconeogénesis - Hiperuricemia, porque el ácido úrico normalmente se secreta en el riñón, pero con altos niveles de lactato se bloquea la secreción. Cuando existe hiperlactacidemia >78 mM el transportador que excreta ácido úrico por el TCP trabaja con láctico en vez de con úrico y se retiene úrico. - Altos niveles de colesterol. No hay gluconeogénesis, pero sí glucolisis, por lo que se produce pirubato, que da acetil-CoA, que va a ácidos grasos, que van a la formación de lípidos y colesterol(Lo que da lugar a cierta obesidad) - Desde acetil-CoA no se forman cuerpos ctónicos porque el malonil-CoA está alto, de modo que no se oxidan ácidos grasos en la mitocondria(malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa que mete ácidos grasos en la mitocondria.) Complicaciones tardías: - En pubertad puede aparecer gota. - Adenoma hepático, carcinoma hepático. - Alteración renal con proteinuria, glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial e insuficiencia renal. *Diagnóstico. Para estas enfermedades hay que medir la actividad enzimática en los tejidos donde está la deficiencia. En este caso será medir G6Pasa en hígado. - Pruebas funcionales: a. Glucagón - : Si se da glucagón no aumenta la glucemia pero sí el lactato. b. Galactosa - : No aumenta la glucemia. c. Inyectar glucosa tritiada que contiene 14C. En la glucolisis por la fosfoglucoisomerasa se desprende normalmente tritio y en esta enfermedad se pierde el 14C porque no hay gluconeogenesis(En clase no explico nada +de estaprueba, viene esta fórmula en las transparencias, pero tampoco la explicó). In vivo:(2 –3H) /(14 C)Glucosa d. Lactato, alanina, glicerol, fructosa, sacarosa: no produce glucosa. *Subtipos(según donde esté el fallo). - Ia: Falla la enzima hidrolasa. - Ib: T1 (hay neutropenia). - Ic: T2. - Id: T3. - Iasp: proteína reguladora. T1 y T2 están en P46(hoy todo se resume en mutaciones en P36 y P46) *Tratamiento. Comidas frecuentes. Por la noche se utiliza SNG o almidón no cocinado. Transplante hepático como única solución. Ya no se hace el sunt porto-cava. Puede darse CSF contra la neutropenia. 7 GLUCOGENOSIS TIPO II (Pompe) *Fisiopatología: Falla la alfa-glucosidasa ácida lisosomal. El Glucógeno aumenta en todos los tejidos de forma intralisomal. *Clinica: se distinguen dos formas Forma infantil: (el nivel de déficit es del 100%, la activida es menor del 2%) - Progresiva debilidad muscular (disminución de tono). - Cardiomegalia, fallo respiratorio. - Hepatomegalia, pero funcion normal. - Macroglosia. - No hipoglucemia ni cetosis. - Muerte el primer año. - Prueba del glucagon + porque la que falla es la via lisosomal. Forma juvenil: (nivel de deficit lisosomal es del 90%, la actividad es del 10%) - Dificultad para caminar. - Distrofia muscular progresiva (según se va acumulando glucógeno). - Fallo respiratorio. - Sin afectación cardiaca ni hepática aparente. - Muerte en la 2-3 decada. *Tratamiento: - Enzimoterapia: es paliativa pero no curativa. a)Enzimas de hongos: Aspergillus Níger. b)Enzimas humanos: manosa 6 P Los enzimas lisosomales son reconocidos por receptores de manosa y se produce endocitosis; el problema del músculo es que tiene poca endocitosis. - Terapia genica GLUCOGENOSIS TIPO III (Cori) o Dextrinosis. *Fisiopatología: Fatla el E desramificante. Se produce dextrinosis. No aumenta lactato ni ácido úrico En realidad no es glucógeno, sino dextrina que no es tan soluble, por lo que precipita y se produce una reacción a cuerpo extraño. Es raro que produzca cirrosis. Hay hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia, miopatía, cardiomiopatia. GLUCOGENOSIS TIPO IV (Andersen) *Fisiopatología: Falla el E ramificante. No es glucógeno, sino amilopectina, en el que solo hay un 2% de enlaces alfa(16). *Clinica: Es insoluble, lo que produce cirrosis infantil con hipertensión portal, ascitis y varices esofágicas. Aparece hepatomegalia en el primer año de vida. Muere antes de los 5 años. Atrofia (hipotonía) muscular, afectacion hepática y posible afectación cardiaca. Esplenomegalia. Es raro ver hipoglucemia .Galactosa + *Tratamiento: El transplante hepático puede ser efectivo. La terapia génica en un futuro será la solución. 8 GLUCOGENOSIS TIPO V (Mc. Ardle) *Fisiopatología: Falla la fosforilasa muscular. El paciente presenta dolor, debilidad y rigidez tras un ejercicio moderado. Tras ese ejercicio no aumenta el lactato. Suele comenzar en la 2ª-3ª década de la vida. La creatin kinasa M está elevada en plastma y aumenta con el ejercicio. Aumenta la aldolasa, la mioglobina y se producen calambres. La mioglobina puede provocar isuficiencia renal aguda. *Diagnóstico: -Biopsia muscular. -Poner un manguito en el brazo y hacer ejercicio con la mano. Si se saca sangre antes y después se ve que no se ha generado lactato. En CN ácido láctico aumenta en la braquial y tiende a bajar a los 20 min. Esta prueba no es específica porque también da este resultado por déficit de fosforilasa kinasa PGI, PFK-I, E desramificante. No hay déficit de ATP, aunque en algo deben participar en los calambres. También se piensa que los calambres son por aumento de Pi que secuestra Ca2+ (bloquea la contracción muscular). *Tratamiento: No hacer ejercicio y si tiene calambres dar glucosa. GLUCOGENOSIS TIPOS VI (Hers) y VIII *Fisiopatología: Son formas hepáticas menos graves. Falla el sist. de la fosforilasa hepática: la fosforilasa en el tipo VI y una de las 4 subunidades de la fosforilasa kinasa en el tipo VIII. Esta ultima puede ser por: -Descenso de fosforilasa Kinasa ligada al Cr X. -Descenso de la fosforilasa kinasa AR. *Clinica: Hepatomegalia y retraso en el crecimiento. No hay hiperlactacidemia ni hiperuricemia. Ligeras hipoglucemias. *Dgco: -Prueba glucagón +_ -Se puede medir la actividad enzimatica en sangre porque el gen esta en los hematíes,no es necesario biopsia hepática. *Tto: No tiene tto específico; solo dieta y tto sintomático. 9 GLUCOGENOSIS TIPO VII (Tauri) *Fisiopatología: Falla la PFK-I (isoenzima muscular). Es más grave y menos frecuente. Aparece en la infancia. El Glucogeno se degrada hasta G6P. El glucógeno llega hasta 4-5% en musculo. Ademas al acumularse F6P y G6P se activa la glucógeno sintasa por lo que sube más el glucógeno: músculo esta mas lleno de glucógeno que en el tipo V y no se fabrica ATP, NADH. *Clinica: Hay calambres. En hematies el 50% de la carga enzimática de PFK-1 es de origen muscular, el otro 50% es hepático. Con 50 % de PFK, la glucolisis está comprometida y existe anemia hemolitica con reticulocitosis. Aumenta la bilirrubina. Se hacen diabéticos porque la PFK-1 de celulas b el 50% es de origen muscular el otro 50% de origen hepático y tienen menor capacidad glucolítica. Cuando en la madurez hay mayor demanda de insulina se produce diabetes, mas grave. *Tto: no mejoran con glucosa. 2.- GALACTOSEMIA Es una enfermedad que se diagnostica durante la lactancia (no al nacer) y tiene fácil tratamiento: suprimir la ingesta de galactosa, que impide el desarrollo de al enfermedad. Metabolismo de la galactosa: galactokinasa A) Galactosa + ATP galactosa 1 P + ADP Es una reacción reversible.Disminuye la acción enzimática si existe exceso de galactosa y galactosa 1P.El enzima esta en el cromosoma 17q21-22 Galactosa1Puridiltransferasa B) Galactosa 1 P UDP-Galactosa + glucosa 1 P Es una reacción reversible.Disminuye si existe exceso de G1P, UTP o UDP. Forma galactosa activada. El enzima esta codificado en el cromosoma 9p13. UDPGalactosa-4-epimerasa C) UDPGalactosa UDP Glucosa Es una reacción reversible. Requiere NAD. Disminuye la acción enzimática al acumularse NADH. UDPGlucosa pirofosforilasa D) UDPGlucosa + Pi UTP + G1P Es una reacción reversible. El enzima no es exclusivo del metabolismo de la galactosa. Es una etapa para activar la glucosa. *Clínica: Hay tres tipos distintos de enfermedad según fallen las diferentes enzimas implicadas: - Galactosa1Puridil transferasa (fue la única que nombró en clase!!) produce: 1.Deficiencias nutritivas 2.Enfermedad hepática. 3.Cataratas. 4.Retraso mental. 10 - Galactokinasa: 1.Cataratas juveniles: a partir del primer año de vida en homocigotos(1/40.000), posibles cataratas tardias en heterocigotos (1/107), es AR. 2.Exceso de galactosa en orina y galactosemia. 3.no existe retraso mental ni daño hepático. 4.No inanición ni alteraciones gastrointestinales. - UDPGalactosa-4-epimerasa: Es un enzima importante porque de su actuación depende la síntesis de galactocerebrósidos. Al fallar este enzima tiene que existir galactosa en la dieta para que se sinteticen los cerebrósidos, por lo que aunque se dañen el resto de órganos hay que seguir dando galactosa. Tiene dos formas clínicas: a)Leve: epimerasa ausente en eritrocitos y leucocitos pero presente en hígado ny en fibroblastos. Se acumula Galactosa1 P b)Grave: epimerasa falla en tejidos, A los 10 días de vida aparece ictericia, vómitos, disminución de peso, hipotonía, hepatomegalia, galactosemia, galactosuria, sordera, retraso mental. *Toxicidad por acúmulo de galactosa 1 P y/o galacticol. - En hígado aumenta galactosa 1P, que se comporta como la fructosa 1 P en la intolerancia a la fructosa, produciendo: a) Disminución del ATP. b) Disminución del Pi, por lo que no se produce glucogenolisis. c) Bloqueo de PGM. - En cristalino aumenta el galactitol por la aldolasa reductasa, produciendo cataratas. Para su tratamiento se puede dar 3,3 tetrametileneglutanico, que inhibe la aldolasa reductasa. - En riñón se produce aminoaciduria por aumento de Galactosa 1 P y Galacticol. - En cerebro: a) Acúmulo de galacticol que produce daño osmótico b) Acúmulo de Galactosa 1 P por lo que disminuye el ATP. c) Alteración del metabolismo del inositol. - En ovario, atrofia por la toxicidad de la galactosa. *Diagnóstico: Mediante la medición de la actividad del enzima. *Tratamiento: Suprimir la galactosa de la dieta si se puede. No es posible en el déficit de UDPGalactosa-4-Epimerasa porque es necesario para que se sigan formando cerebrosidos. 3. INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA Es una enfermedad bastante frecuente, la incidencia es de 1/100.000.El diagnostico es importante porque tiene tratamiento: suprimir la fructosa de la dieta para impedir el avance de la enfermedad Se encuentra en muchos alimentos: miel, fruta, sacarosa(fructosa +glucosa). Se usa rápidamente al ingerirla por vía oral: - 75% se metaboliza por el hígado (glucosa 50-75%, lactato 20-25%, glucógeno 10%) 11 - 10-20% por vía renal - 5-10% por metabolismo intestinal. El destino final es la glucólisis. Recuerdo bioquímico: fructokinasa Fructosa + ATP fructosa 1 P + ADP Aldolasa B Fructosa 1P dihidroxiacetona P + gliceraldehilo triokinasa Gliceraldehilo + ATP gliceraldehilo 3 P + ADP El músculo tiene una hexokinasa, por lo que le sirve cualquier hexosa: si existe glucosa compite con la fructosa y se introduce y metaboliza más glucosa que fructosa. Existen tres trasportadores de glucosa: - Glut 1: en músculo y tejido adiposo, que se encarga del transporte basal - Glut 2: en hígado y célula B intestinal - Glut 4: estimulado por la insulina. La fructosa acaba dando glucosa, por eso los en diabéticos daría igual dar fructosa que glucosa. La fructosa es tóxica en altas dosis porque se transporta rápidamente al interior de la célula y se acumula al entrar más rápido de lo que puede actuar la aldolasa b y la triokinasa, dando tiempo a que se fosforile por la fructokinasa, generándose fructosa 1 P la cual ya no puede salir de la célula. Esta fosforilación produce una disminución del ATP que se gasta en fosforilar la fructosa entrante. La célula, que queda depleccionada de ATP no puede mantener las bombas iónicas que funcionan gracias al ATP y produce citolisis. Además por la toxicidad de la fructosa se produce: - Hiperuricemia: ATP y GTP son inhibidores del AMPdeaminasa. Al estar depleccionados no la inhiben y esta enzima permite el paso de AMP en IMP que aumenta (este participa en la formación de ácido úrico). - Aumento del lactato - Hipoglucemia: al disminuir el ATP disminuye la gluconeogénesis, que implica la disminución de la glucemia. F1P disminuye la glucogenolisis porque: a/ no hay fosfatos en la célula y la glucogenolisis depende de la fosforolisis y b/ la F1P es similar a la G1P, que es producto de al glucógeno fosforilasa y por tanto la inhibe. *Fisiopatología: Es una enfermedad AR. El gen esta en el Cr 9. Se produce por fallo de la aldolasa b que existe en hígado, intestino y riñón. *Clínica: El cuadro clínico consiste en alteración gastrointestinal, hipoglucemia, shock, enfermedad hepática y fallo renal. Si la administración es aguda: - Sudoración. - Temblor. - Nauseas, vómitos (por la falta de ATP en el intestino). - Apatía - Letargo. - Coma. - Convulsiones por la hipoglucemia. Si la administración es crónica: 12 - Poco apetito. - Vómitos. - Falta de crecimiento. - Llanto incesante. - Irritabilidad. - Apatía. - Temblor. - Espasmos. - Ictericia. - Distensión abdominal. - Hepatomegalia. - Diarrea. - Edema. - Ascitis. - Hemorragia *Diagnóstico: En orina: aumento de fructosa, glucosa, fósforo inorgánico, ácido úrico, bicarbonato, lactato, aminoácidos, proteínas y potasio. En sangre: - Aumento de ácido úrico, magnesio, fructosa, lactato, bilirrubina, GOT, GPT. - Disminución de glucosa, PH, proteínas, factores de la coagulación, potasio. La mutación en el exón 5 (cambio de alanina por una prolina) aparece en un 90% de todos los alelos mutados, pero en el 50% de los homocigotos. Otro, mutación en el exon 5 muy frecuente es el cambio de alanina por aspartato, o la delección de la leucina 288 en el exón 8. Entre estas tres mutaciones se abarca casi todos los probables casos, de manera que la genética molecular si es posible para el diagnóstico. La biopsia hepática y la cuantificación funcional enzimática también son opciones diagnosticas. Glucagón - . *Tratamiento: Evitar la fructosa. Permanecen asintomáticos si no la ingieren. FRUCTOSURIA ESENCIAL *Fisiopatología: Déficit de fructokinasa, por lo que aparece fructosuria al ingerir fructosa. Son pacientes asintomáticos. *Etiología: Es enfermedad AR. Su incidencia es de 1/130.000. *Diagnostico: Test del azúcar reductor: al darles glucosa oxidasa más fructosa aparece fructosa en orina, pero al darles glucosa no hay fructosa en orina. 13