La depresión como enfermedad sistémica

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La depresión como enfermedad sistémica
Dra. Andrea Márquez López Mato
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Experiencia del Hospital General de Massachusetts con Duloxetina
Theodore A. Stern M.D.
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La depresión como enfermedad sistémica
Dra. Andrea Márquez López Mato
Instituto de Psiquiatría Biológica Integral. Buenos Aires, Argentina
En un primer momento histórico, se creía que la depresión
era una enfermedad psíquica menor que no era causa de
muerte (salvo en casos extremos de suicidio), que no generaba discapacidad y en la cual cada episodio se restituía ad
integrum. Asimismo, se pensaba que el primer episodio rara
vez evolucionaba a la cronicidad y que la recurrencia era poco factible.
síntomas depresivos, los mantienen y son responsables de su
recurrencia y/o cronicidad. La depresión se caracteriza por:
trastornos de la alimentación; trastornos del sueño; algias;
síntomas neurodistónicos digestivos, cardiovasculares, respiratorios, hemodinámicos, somatosensoriales y de los sistemas nerviosos central y autonómico; y alteraciones de los
sistemas inmunitario, endocrino y gonadal. Es decir, participa el organismo en su totalidad.
En cuanto a la etiología, se la consideraba una entidad de
comprensión y explicación psicodinámica, producto de una
pugna entre estructuras de un aparato psíquico dividido en
pronombres (yo, super yo y ello) que derivaba en una distorsión de capacidades funcionales nombradas con verbos
en infinitivo (amar, trabajar, etc.).
Por lo tanto, en la actualidad, se considera que la depresión
no es una enfermedad cerebral sino multisistémica que se
basa en la pérdida de los mecanismos adaptativos u homeostáticos normales y comienza o termina en la neurona,
pero no se limita sólo a ésta. Llega a ser neurotóxica y neurodegenerativa en su progreso, pero es incapacitante desde
el inicio debido a la minusvalía que produce en todo el
cuerpo.
El acento en comprender esta enfermedad como respuesta a
una reacción vivencial en la cual la influencia de factores
psicológicos lo explicaba todo sin dar lugar a la vulnerabilidad genética devino en deducir que su tratamiento era sólo
factible por medio de psicoterapias llamadas "profundas".
Patofisiología
1. Alteraciones neurofisiológicas
En un segundo momento histórico, a partir de la segunda
mitad del siglo pasado, se planteó que la depresión era una
enfermedad puramente cerebral, en la cual la sintomatología psicológica era sólo consecuencia del mal funcionamiento cerebral por un desequilibrio cualicuantitativo de neurotransmisores, con síntomas psiquiátricos y algunas manifestaciones somáticas.
La depresión psicótica agrega menor flujo en la corteza parietal izquierda y el cerebelo izquierdo y un aumento del flujo en la corteza frontal inferior y los ganglios basales (Gonul
AS, Turke ML, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,
2004). La depresión no–psicótica presenta menor flujo cerebral en la corteza frontal superior izquierda y derecha y en
la corteza singular.
Esta vertiente predominantemente biologista se completa
con la idea de una etiología puramente genética y la idea de
que la genética lo explicaría todo sin espacio para la influencia de factores psicológicos del entorno, por lo cual su tratamiento se consideró únicamente biológico. No obstante, en
la alternancia de estos supuestos etiopatogénicos, se habían
sucedido contradicciones que terminaron no siendo tan antagónicas y se comenzaron a descubrir y describir complementariedades.
En la depresión resistente, hay atrofia frontoestriatal y disminución del hipocampo izquierdo, que se normaliza sólo
con terapia electroconvulsivante (TEC) (Shaln PJ, Glabus
MF, Edinburgh 2004). La depresión bipolar presenta mayor
tamaño hipofisario que la unipolar, lo cual es secundario a
un mayor compromiso del eje adrenal (Sassi RB, Nicoletti
M, Brambilla, Biol. Psychiatry 2001).
2. Alteraciones neuroquímicas
Hoy decimos que la depresión, o más acertadamente los
cuadros depresivos, son enfermedades biológicas y sistémicas, pero con indudable gatillo y repercusión psicosocial, cuyas bases anatómicas, fisiológicas y endocrinas producen los
No basta la explicación de la disminución del nivel de noradrenalina y serotonina, criterio que aún se utiliza para la
clasificación de las drogas antidepresivas cuando, en reali-
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dad, los antidepresivos actúan sobre todo el circuito.
(Cuadro 1)
la Bcl–2 por aumento. Además, litio inhibe la glucógeno–sintetasa–quinasa 3–Beta, otro elemento antiresiliencia y valproato favorece la vía Ras/MAPK/CREB.
ESTRÉS
DEPRESIÓN
5HT
Todo este complejo mecanismo permite entender los siguientes
hallazgos biológicos:
Cortisol
NA
Glutamato
trkB
trkB
P
P
Litio
GSK-3
Antidepresivos
Ca2+
ROS
Disminución del tono aminérgico:
GR
Capacidad
Energética
BDN
P
• Serotonina y depresión:
P
BAD
Bcl-x
F
Akt
NMDA
B
trk
B
trk
BDNF
Ras GTP
Raf
ROS
Ca2+
Citocromo C
Bcl-2
Litio
VPA
FALLA DE LA SEÑAL
NEUROPLASTICA
- Reducción de los niveles de HAA en líquido cefalorraquídeo.
- Disminución de los síntomas con CP P.
- Reducción de la unión de transportadores de serotonina
plaquetarios.
Bcl-2
MEK
CREB
ERK
Litio RSK-2
FACTORES GENÉTICOS REPETICIÓN DE EPISODIOS PROGRESIÓN DE
INSUFICIENCIA
Y DE DESARROLLO
DEPRESIVOS
LAS ENFERMEDADES CEREBRO VASCULAR
Cuadro 1
• Noradrenalina y depresión:
En el cuadro anterior, se desarrollan los mecanismos moleculares fisiopatológicos y farmacológicos que disminuyen la
neuroplasticidad y la resiliencia celular en el SNC a partir de
instalarse cuadros de estrés y depresión así como mecanismos y fármacos que las favorecen.
- Respuesta hormonal clonidina GH chata.
- Disminución atenuada de MOPEG.
- Reducción de los sitios de unión plaquetarios alfa–2.
Péptidos y depresión:
En general, las señales apoptóticas son inhibitorias de la neuroplasticidad. En consecuencia, el rol protector principal lo
cumple la B–ciclina–2 (Bcl–2) que frena varios mecanismos
apoptóticos, al detener el efecto deletéreo que ejerce el citocromo C cuando es liberado luego del daño mitocondrial. El
citocromo C activa las enzimas apoptóticas caspasas y la
Bcl–2 se une al citocromo y a las procaspasas y los estabiliza.
- Hiperactividad CRH.
- Hipoactividad TRH.
- Hipoactividad GH, GnRH.
Sigue presentándose como insuficiente cuando se habla de
aminas per se y no se refiere a cada uno de los receptores. Hoy
se sabe que la depresión no es depleción de serotonina sino el
compromiso del receptor 2 de serotonina en las depresiones
psicóticas, compromiso de los receptores D3 y D6 y que en la
acción de los antipsicóticos atípicos se agrega acción sobre el
D7. Es decir, que en un paciente con depresión, no se ponen
en juego sólo las monoaminas sino todos los mecanismos que
derivan y/o inducen la resiliencia celular, entre los que intervienen los factores de crecimiento, las monoaminas y, sobre
todo, los receptores citoplasmáticos a glucocorticoides.
Es importante recordar que la Bcl–2 forma parte de una familia de proteínas que incluye también componentes proapoptóticos, como el BAD y el Bax inhibibles por la vía del
PI 3–k/Akt (fosfatidil–inositol trifosfato quinasa/inhibidor
de la glucógeno sintasa quinasa 3–Beta) y por la vía
MAPK/CREB (quinasas activadas por mitógenos como
MEK y ERK/proteína–elemento de respuesta en binding al
AMP–cíclico) inductora de Bcl–2.
Los glucocorticoides, a través de su receptor GR (receptores
a glucocorticoides), reducen la resiliencia pues potencian la
excitoxicidad glutamatérgica mediada por calcio y especies
reactivas al oxígeno (ROS), menoscaban la capacidad energética celular e inducen BAG–1, proteína atanatogénica
que inhibe la Bcl–2.
Disminución de producción de factores de crecimiento
neurales (FCN):
• La depresión afecta a la producción y regulación de FCN
(reparación neuronal, sinaptogénesis, neurogénesis y cese
de neurotoxicidad y muerte).
• La formación de FCN es inducida no sólo por factores
biológicos intrínsecos o extrínsecos sino por factores psicosociales, como ambiente enriquecido por amor y amparo, ejercicio, vínculos de sostén, etc.
Por el contrario, los antidepresivos, litio y valproato (VPA),
incrementan la neuroplasticidad y la resiliencia neuronal. Los
primeros aumentan el efecto del BDNF (factor neurotrófico
derivado del cerebro), mientras que litio y valproato regulan
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Aumento de la toxicidad por glutamato (NMDA):
• Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del
vaciamiento gástrico.
• Disminución de la sexualidad (Sirinath, 1983).
• Aumento de la agresión.
• Alteración de la actividad locomotora (Britton, 1986).
• Disminución del tiempo de sueño (Ehlers, 1983).
• Aumento de la utilización de catecolaminas (Dunn,
1987).
• Ansiogénico (Butler, 1990).
• Inmunosupresión con aumento de interleuquina–1, interleuquina–6 y FNT (factor de necrosis tumoral).
• El efecto depresógeno del glutamato, responsable de la
neurotoxicidad.
• Los antidepresivos serotoninérgicos, noradrenérgicos y
duales aumentan la capacidad inhibitoria zinc–dependiente sobre el NMDA, con la consecuente disminución
de hiperactivación glutamatérgica y de la neurotoxicidad.
Disminución de la sinaptogénesis, la neurogénesis y
muerte neuronal:
El desequilibrio entre neurotoxicidad y neurogénesis provocan muerte neuronal con atrofia demostrada en hipocampo
(traducida en alteraciones cognitivas y adaptativas PNIE) y
atrofia supuesta en relevos neuronales de otros circuitos cerebrales vinculados con las emociones.
Los antagonistas del CRH son las corticostatinas.
Es decir, en la disfunción adrenal, lo que vemos es la hiperactividad del eje CLHHA con aumento de cortisol y de
CRH por receptores hipocampales y corticales desensibilizados que no dan el shutt–off normal ante el exceso de cortisol; la hiperfunción del tono de vasopresina, que se segrega
en forma conjunta con el CRH, (relacionada con conductas
agresivas en respuesta a estímulos aversivos); la disminución
de secreción de ocitocina (relacionada con conductas de
apego, adherencia vincular e indispensable para permitir el
afrontamiento positivo); y disminución global o alteración
circadiana del ritmo de DEA (dehidroepiandrosterona), que
es una sustancia antiglucocorticoidea con funciones indispensables para mantener la vitalidad, la respuesta inmune y
el bienestar psíquico y sexual.
• Esta atrofia es "detenida" por la terapéutica con antidepresivos.
Alteraciones gliales:
• Alteraciones de la sustancia blanca (oligodendrocitos).
• Aparición de marcadores de daño astrocitario.
• Alteración de la función macrofágica de la microglía.
3. Alteraciones neuroendócrinas
El eje con mayor afectación en depresión es el eje cortico–límbico–hipotálamo–hipófiso–adrenal (CLHHPA):
Así, la hiperactividad del eje adrenal lleva a una hipoactividad tiroidea por aumento de la tirotrofina (TSH); hipoactividad de hormona de crecimiento (STH) (por ejemplo, en
el caso del hospitalismo [Spitz] o del hijo de una madre depresiva que nace con bajo peso); disfunción de la vía gonadal y de las beta–endorfinas, lo cual produce disminución
de la sexualidad y la reproducción; y aumento de citoquinas
proinflamatorias de base inmunitaria que llevan a la inmunosupresión de la depresión.
• Test de supresión de dexametasona no–supresor (Carlson–Nemeroff ).
• Test CRH/ACTH con respuesta plana (Gold, 1984).
• Aumento de CRH en líquido cefalorraquídeo (Nemeroff,
1984), que no es frenado por el aumento de cortisol circulante, dado que éste es un cortisol no secretado por suprarrenales a la manera de un síndrome de Cushing, sino que
es liberado a nivel hipocampal 02 y prefrontal–cerebelo–calloso bajo la forma de RC glucocorticoides tipo 2 centrales.
• Aumento del tamaño hipofisario (Krishnan, 1991).
• Aumento del tamaño suprarrenal (Ámsterdam 1987).
• Alteración del ritmo circadiano (López Mato, Boullosa,
2000).
• Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de
sujetos suicidas (Nemeroff, 1988).
• Desensibilización GCS R centrales (Nemeroff, Mc Ewen).
4. Alteraciones sistémicas
El cuadro 2 muestra el trabajo de Rozansky de 1999. Se
aprecia claramente que, en los trastornos afectivos, especialmente en la depresión, la disfunción del eje CLHH–PA lleva a respuestas centrales evocadas con aumento del eje hipófiso–adrenal y a un aumento de la actividad del sistema nervioso autónomo (SNA), lo cual genera una reactividad alternada a los estresores que deriva en una serie de consecuencias sistémicas:
Los efectos fisiológicos del CRH son:
• Disfunción del SNA.
• Resistencia a la insulina.
• Anorexígeno (Levine, 1983).
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Disfunción ovárica.
Obesidad central.
Hipertensión arterial.
Inflamación.
Activación plaquetaria.
Disfunción endotelial.
Disminución de la densidad ósea.
Disfunción de la inmunidad.
Efectos somáticos.
nervioso autónomo y un sinergismo inducido por efectos periféricos (por ejemplo, hiperglucemia) (Espósito K, 2002).
• Se asocia con la disminución de mineralización ósea como
resultado del aumento del cortisol, la disminución de dehidroepiandrosterona y la probable interacción local de
proteínas inflamatorias (López Mato, 2003).
En síntesis, la depresión como enfermedad sistémica presenta
(López Mato, 2000):
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CLHHA
DEPRESIÓN
TRASTORNOS
AFECTIVOS
RESP. CENTRALES
EVOCADAS
•
HPA
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SNA
•
COMPORTAM.
ALTERADOS
• Disfunción SNA
• Resistencia insulina
• Disfunción ovárica
• Obesidad central
• Hipertensión
• Inflamación
• Activación plaquetaria
• Disfunción Endotelial
• Densidad ósea
• Disfunción inmune
• Efectos somáticos
REACTIVIDAD ALTERNADA
A LOS ESTRESORES
Cuadro 2
Depresión y metabolismo
Hiperactividad eje adrenal.
Hipofunción tiroidea.
Hipofunción somatotrófica.
Hipofunción gonadal.
Disfunción del SNA.
Insulinorresistencia.
Obesidad central.
HTA.
Inflamación.
Activación plaquetaria.
Disfunción ovárica.
Disminución de la densidad ósea.
Disfunción inmune.
La depresión incluye la suma de todos los factores de riesgo tradicionales, lo cual explica el alto índice de morbimortalidad.
(Cuadro 3)
La combinación de estrés crónico o depresión con altos niveles de glucocorticoides parecen estimular la preferencia por la
ingesta de alimentos ricos en grasa e hidratos de carbono
(Dallman MF, 2004). Los glucocorticoides afectan a la transmisión dopaminérgica en las áreas cerebrales correspondientes a la motivación y recompensa (Lindley SE, 1999). La hipercortisolemia, en asociación con la respuesta "blunted" de
hormonas de crecimiento y sexuales, favorecen la obesidad
(Weber–Hamann B, 2002). La insulinorresistencia y la diabetes se desencadenan en depresión. Además, se producen con
más frecuencia complicaciones diabéticas (De Groot M,
2001). Se desencadenan alteraciones plaquetarias, aumento
de beta–tromboglobulinas y factor 4 plaquetario y aumento
de receptores de glicoproteína IIb/IIIa (De Groot M, 2001).
Factores de riesgo psicosociales vs. factores tradicionales
32.5 21.5 1-
Edad
HTA (estudio 2)
Tabaquismo
DBT
LDL >160
HDL <35
Ánimo depresión
Depresión clínica
0.5 -
Cuadro 3
Patofisiología de la depresión
Tratamiento
• Hipoactividad o hiperactividad del SERT y aumento de respuesta plaquetaria a 5–hidroxitriptamina (Schins A, 2003).
En cuanto al tratamiento farmacológico, muchos son los
datos que apoyan el uso de las siguientes moléculas:
• Aumento de proteína C reactiva, IL–6, TNF y otras proteínas inflamatorias (Anisman H, 2002).
Benzodiacepinas y eje CLHHA:
• El mecanismo potencial de dicha asociación involucra la estimulación del eje hipotálamo–hipófiso–adrenal, el sistema
• Tanto la administración aguda como crónica de benzodiacepinas en ratas disminuye CRH en LC.
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• Sólo alprazolam y clonazepan en uso crónico disminuye
la hiperactividad del eje CLHHA, RNAm para CRH en
amígdala y aumenta la expresión de CRH2 para urocortina.
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•
• Se comprobó la prevención de los efectos inmunosupresivos derivados del estrés en ratas (NK) por preadministración de alprazolam y diazepam.
En el caso de los antidepresivos, se comprueba una acción
que va más allá de la sinapsis:
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•
Antagonistas urocortina y CRH II: mifepristone.
Agonistas 5–hidroxitriptamina: gepirona, flenoxican.
Antagonista 5–hidroxitriptamina 1D: zolmatriptan.
Inhibidores glucocorticoides: ketoconazol.
Antagonistas NMDA.
Antagonistas sustancia P/NK 1: MK 869.
Inhibidores de la fosfodiesterasa: tolcalpone.
Moduladores estrogénicos: SERMS, STEARS.
Activadores CREB.
Conclusión
Aumento de proteína CREB y factores antiapoptóticos.
Neurogénesis.
Normalización de glucocorticoides y disfunción CLH–HA.
Normalización de otras disfunciones PNIE.
Normalización de disfunción inmune.
Normalización de disfunción endotelial.
La depresión endógena es una enfermedad crónica, recurrente y evolutiva que afecta a todo el organismo y no sólo al cerebro, donde todos los sistemas se deprimen en su
funcionalidad y pierden las respuestas adaptativas hacia el
medio interno y externo. Por consiguiente, aumenta la
percepción y la interocepción. Se origina en el desequilibrio de varios órganos (entre ellos, pero no exclusivamente, el cerebro, que recibe la disfunción biológicamente y la
expresa psicológicamente). Por último, la depresión es sistémica.
En cuanto a las nuevas moléculas antidepresivas, el aporte
radica en ser:
• Antagonistas CRH: corticostatinas.
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Experiencia del Hospital General de Massachusetts con Duloxetina
Theodore A. Stern M.D.
Jefe del Servicio de Psiquiatría de Enlace
Profesor de Psiquiatría
Universidad de Harvard
Ante las grandes dificultades que implica para el mundo
contemporáneo la depresión, el reto es preguntarse cómo
pueden ser mejor tratadas las personas que sufren de este
padecimiento, cuáles medicamentos deben usarse y qué tan
efectivos y bien tolerados son estos medicamentos.
enfermedad médica aguda o una situación de alto impacto
emocional o con alta carga de estrés; el segundo, como consecuencia del uso de ciertos medicamentos que producen
esta condición, o una condición médica específica, y por
último, una alteración afectiva primaria.
¿Qué es depresión?
El ABC de los síntomas de depresión
Cuando se menciona depresión, parece necesario aclarar que
se puede tener a una persona con depresión como estado del
ánimo, como un ataque o como un síndrome; para diagnosticar depresión es necesario recordar que se identifican
manifestaciones de dos tipos fundamentalmente: psicológicas, como sentimientos de tristeza, pérdida de interés por
actividades cotidianas, sentimientos de culpa, hasta pensamientos o ideas suicidas; y manifestaciones físicas, tales
como pérdida de la energía, alteraciones en el sueño y/o el
apetito, agitación motora o enlentecimiento, así como síntomas somáticos, entre los que se cuentan más frecuentemente el dolor de cabeza y las alteraciones gastrointestinales.
Otra manera de recordar los síntomas fundamentales de la
depresión es lo que se ha llamado ABC, refiriéndose la A a
Síntomas Afectivos, como ánimo depresivo, llanto, irritabilidad, desesperanza; la B se refiere a Síntomas de Conducta
(behaviour), tales como apatía, inconformidad y anorexia, y
por último la C de Síntomas Cognitivos, como disminución
de la concentración, sentimientos de culpa, rumiación del
pensamiento y pseudodemencia.
Consecuencias de la depresión, comorbilidad y mortalidad
No es gracioso para nadie sufrir de depresión, así como tampoco es placentero tener que tratar a un paciente con este
padecimiento; lo que resulta importante para pacientes y
psiquiatras, es valorar las consecuencias de esta enfermedad
y el impacto que tiene en el ánimo de las personas, es una
enfermedad con grandes consecuencias sociales, familiares y
laborales.
Depresión es una entidad muy común; se calcula que en el
hemisferio occidental un 7% a 12% de los hombres pueden
tener depresión, cifra que aumenta en las mujeres entre un
20% a 25%. Además si se tiene en cuenta que existe un 6%
a 7% de la población en general que presenta una depresión
de bajo grado que conocemos como distimia, que incluso en
los Estados Unidos ha llevado a entrenar a los médicos generales en el diagnóstico y tratamiento de esta entidad. Sin
embargo, a pesar de los grandes esfuerzos, se calcula que casi
el 50% de los pacientes que acuden a un médico general y
que tendrían diagnóstico de depresión, no reciben tratamiento. Así las cosas, el panorama no mejora, los diagnósticos siguen siendo inadecuados, la medicación es equivocada
en su selección, dosis y tiempo de tratamiento.
En cuanto a la morbilidad psicológica, los pacientes con
depresión, con frecuencia, no se cuentan dentro de los grandes trabajadores o empleados y el estado de su ánimo produce bastantes dificultades como:
Disminución de la eficiencia laboral, irritabilidad, disminución en la concentración y atención en las actividades, lentitud en el pensamiento, rumiación obsesiva del pensamiento, y ausencia de iniciativa y pérdida del interés.
¿Qué causa la depresión?
En cuanto a la morbilidad médica, es posible reconocer en
el paciente deprimido una alteración en el eje hipotálamohipófisis, una disminución en la latencia del período REM
del sueño, cambiando la arquitectura del sueño del pacien-
Es posible reunir las causas de la depresión en tres grandes
grupos: el primero, como una reacción psicológica a una
9
te y aumento del número y frecuencia de los picos de cortisol, lo que se relaciona con un aumento en la producción
de alteraciones cardiovasculares.
salud, tienen temores o ideas de muerte, o pensamientos
obsesivos que con frecuencia aumentan la visita a médicos,
unidades de urgencias, toma de medicamentos y exámenes
de laboratorio.
La depresión además aumenta la tasa de mortalidad de una
persona en 6-7 veces más sobre alguien que no tiene depresión; este aumento de la mortalidad puede verse en dos
aspectos: un 40% mueren por causas cardiovasculares debido a los cambios y las condiciones antes mencionadas, y un
15% por suicidio, esta última cifra es en efecto alarmante,
ya que es mayor incluso que la mortalidad de varios tipos de
cáncer. Un paciente con depresión desarrolla con mayor
facilidad otras condiciones médicas serias asociadas, como:
osteoporosis, accidentes cerebrovasculares, alcoholismo y
adicción al cigarrillo.
Detección inadecuada de la depresión por el médico general
Un 50% de los pacientes con diagnóstico de depresión son
vistos por un médico general, pero la mitad hasta un tercio
de éstos, salen de la consulta sin ser diagnosticados. Entre las
razones por las cuales esto sucede, se encuentra el poco tiempo que los doctores tienen para evaluar un paciente (7 a 12
minutos en U.S.A.), lo que impide lograr acabar con la
aprensión habitual de los pacientes para hablar de cómo se
sienten, de sus ideas, de cómo se perciben o lograr tener una
confianza suficiente; tanto los pacientes como los médicos
tienen miedo a la estigmatización que conlleva hacer un
diagnóstico de cualquier enfermedad mental y además
muchas personas, al menos en los Estados Unidos, están
tomando hasta 10 medicamentos, con lo cual ya nadie quiere recibir otro medicamento más.
Las enfermedades asociadas a la depresión o a un aumento
de su comorbilidad se encuentran en al menos una tercera
parte de los pacientes con enfermedades tales como: alcoholismo, diabetes, dolor crónico, enfermedades cardiovasculares, infección por HIV y falla renal. Los pacientes con alcoholismo tienen depresión concomitante hasta en más de 2/3
partes.
Evaluación de la depresión
Impacto de la depresión no tratada, medido en billones de
dólares
La depresión debe tratarse como una enfermedad médica,
como la diabetes o la hipertensión. Generalmente dura sin
tratamiento un promedio de 9 meses, lo que ya implica una
gran alteración social, familiar y laboral. Los antidepresivos
no son “píldoras de la felicidad”, es así como la persona que
está siendo tratada por esta enfermedad no se convierte en
otra persona, o mejora su humor, simplemente recupera su
estado habitual de ánimo. El psiquiatra debe revisar la historia médica del paciente, sus antecedentes médicos, si tiene
otras enfermedades o si recibe otros medicamentos.
Además, los doctores deben examinar a los pacientes, realizar un examen mental y, de ser necesario, solicitar un test
psicológico o pedir exámenes de laboratorio.
La depresión no es sólo una entidad que afecta la salud de
un individuo o su círculo social, afecta también la producción económica de un país de manera importante. En
Estados Unidos, por ejemplo, tiene un efecto en costos
directos por el aumento de la estadía de los pacientes en hospitales y el aumento del número de consultas en unidades
especializadas o a los médicos generales; en cuanto a costos
indirectos, se miden en la inconformidad de estos pacientes
en su trabajo o actividades usuales, en el aumento del tiempo que utilizan en ver a un médico por otra condición o
porque justamente la depresión hace que estos pacientes se
vean a sí mismos con menos salud que aquellos que no tienen depresión, es también importante la relación entre
depresión y enfermedades de alto costo económico.
Tratamiento de la depresión
El tratamiento para la depresión es uno de los temas en
Psiquiatría más interesantes, es importante revisar todas las
opciones terapéuticas que se tienen, su eficacia, su seguridad
y tolerabilidad.
Depresión y funcionamiento
La depresión es la enfermedad que produce mayor alteración en el funcionamiento normal de un individuo luego de
la enfermedad coronaria; pacientes con diabetes, hipertensión y otras enfermedades crónicas no tienen las alteraciones
en el funcionamiento habitual que tienen los pacientes
deprimidos, además, como ya se ha mencionado, estos
pacientes tienen la idea de encontrarse en un mal estado de
Al empezar a revisar los medicamentos es sencillo coincidir
con que los más utilizados son los ISRS, Inhibidores
Selectivos de la Recaptación de Serotonina, no por su mayor
efectividad, sino por sus menores efectos adversos, a diferencia de los medicamentos utilizados veinte años atrás como
los antidepresivos policíclicos, por ejemplo los antidepresi-
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vos tricíclicos y los Inhibidores de la Monoaminoxidasa
(IMAO). Otras medicaciones como litio, carbamazepina,
benzodiacepinas y psicoestimulantes son poco eficaces y tienen efectos secundarios que impiden su uso.
Solamente entre el 25%-35% de los pacientes tratados con
antidepresivos tienen una adecuada remisión. En muchos
estudios se ha evidenciado que los pacientes que no tienen
síntomas somáticos asociados a la depresión son los que
mejor responden a los medicamentos. Es así como el
aumento de la tasa de respuesta de aquellos pacientes con
síntomas físicos asociados se ha convertido en un reto para
la farmacoterapia contemporánea.
¿Cómo escoger un antidepresivo?
Muchos expertos consideran que debe tenerse en cuenta el
mecanismo de acción del medicamento en primer lugar, su
efectividad, especialmente en los análisis y estudios de grupos seleccionados o con características similares y, por último, los efectos secundarios y los efectos adversos.
¿Qué es Duloxetina?
Vamos ahora a revisar un antidepresivo especialmente, no
porque sea mejor que los demás de manera dramática, sino
porque es uno de los nuevos antidepresivos que hay en el
mercado y es el interés de este simposio.
Lograr la remisión de un paciente con depresión no sólo es
un objetivo deseable, sino que además se ha convertido en
un factor de pronóstico frente al futuro de ese paciente, además aquellos pacientes que sólo remiten parcialmente se
convierten en un reto terapéutico, un factor de mayor costo
económico y social, presentando también mayores dificultades a futuro; es así como aquellos que obtienen la remisión
sólo recaen en un 25%, mientras que aquellos pacientes que
no tuvieron una remisión de los síntomas depresivos tienen
un riesgo mayor de tener una recaída hasta del 75%.
Aquellos pacientes que tienen comorbilidad médica o psiquiátrica son más resistentes al tratamiento. Las personas
que son adecuadamente tratadas y logran la remisión recuperan sus niveles de funcionamiento, su comportamiento,
su rol social y su productividad laboral y económica, es por
esto que es importantísimo encontrar el tratamiento adecuado para cada paciente.
Duloxetina es un medicamento que produce una potente
reacción de inhibición doble tanto en la recaptación de serotonina (5-HT), como en la de norepinefrina (NE) (Bymaster
FP, et al. Neuropsychopharmacology 2001; 25(6): 871-880).
El metabolismo de Duloxetina es en su mayoría realizado a
través del citocromo P 450, y las isoenzimas 2D6 y 1A2; su
unión a proteínas se da en un 95%; el tiempo de vida media
es de 12 horas. La absorción del medicamento no se altera
con la alimentación y su dosificación no es mayor a una vez
al día para la mejor tolerancia del paciente.
En relación al funcionamiento de Duloxetina, vale decir que
su acción sobre norepinefrina y serotonina produce una
sinergia especial; además de los efectos clásicos, este mecanismo dual tiene efectos en la mejoría del ánimo, la ansiedad, síntomas físicos y pérdida de energía primordialmente.
Es así como la no regulación de estos dos efectos ha sido
altamente relacionada con depresión (Gallagher RM, Verma
S Semen. Clin Neuropsychiatry 1999; 4(3):203-220), y
también se han visto envueltos en la regulación de percepciones somáticas por la vía de los cordones descendentes de
la médula espinal (Basbaum Al, Fields HL. Ann Neurology
1978; 4(5): 451-462).
Efectos secundarios de los antidepresivos
En términos generales, todos los antidepresivos tienen una
efectividad similar, entonces la pregunta es ¿cómo elegir
un antidepresivo si su efecto es el mismo? Es por esto que
los efectos secundarios, que no son despreciables en estos
medicamentos, juegan un papel muy importante, y se convierten en la razón para inclinar la balanza a la hora de elegir un medicamento. Los efectos secundarios más frecuentes son:
-
En la actualidad se adelanta un estudio multicéntrico en
varios países americanos que intentan verificar la relación
entre depresión y calidad de enfermedad. En el Cuadro 1 es
posible ver la prevalencia entre síntomas de dolor físico en
pacientes mexicanos deprimidos, en una muestra de 313
pacientes, donde 230 presentaron síntomas físicos, es decir
el 74%, donde la mayoría son: cefalea, dolores musculares,
dolor de cuello y en la región lumbar.
Los estudios de Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;
63(4):308-315 y Dunner DL, et al. Depress Anxiety
2003; 18(2): 53-61 han demostrado una respuesta clara
comparada con placebo de Duloxetina 60 mg al día en
Mareo
Boca seca
Visión borrosa
Estreñimiento
Palpitaciones
Sedación
Insomnio
Anorexia
Disfunción sexual.
11
pacientes con diagnóstico de depresión y ansiedad y en
especial hacen referencia a que el paciente nota la mejoría
para depresión en dos semanas y para ansiedad en una
semana, lo que es sin duda un muy buen tiempo para
encontrar respuesta al tratamiento, además estos pacientes
del mismo estudio refieren una mejoría significativa de
síntomas físicos como el insomnio, el enlentecimiento
motor y en síntomas somáticos en general, y especialmente los relacionados al tracto gastrointestinal. En un estudio
similar, con Duloxetina a dosis de 60 mg/día, de Nemeroff
CB, et al. Psychopharm Bull 2002;36(4):106-132, se evidenció una mejoría en síntomas somáticos en pacientes
deprimidos, tales como cefalea, dolor de hombros y dolor
de espalda. Otro hallazgo del estudio de Detke fue la relación entre Duloxetina a dosis de 60 mg/día y un mayor
logro de la remisión de la depresión, alcanzando una cifra
estadísticamente significativa (p<01).
Efectos adversos por la suspensión del tratamiento
1. Somnolencia
2. Mareo
3. Diarrea
4. Hipertensión
5. Vómito
Tomado de Wohlreich MM, et al. BMC Geriatric 2004; 4(1):11
Cuadro 2
Duloxetina en pacientes mayores
El estudio de Nelson JC, et al. Am J Geriatr Psychiatry
2005;13(3):227-235, demostró los grandes beneficios de
Duloxetina comparado con placebo en pacientes mayores.
Se tomaron 90 pacientes mayores, cuya escala de Hamilton
para depresión en promedio fue de 20. Como resultados
importantes se obtuvo un 30% de remisión contra un 14%
para el grupo con placebo y la mejoría en la mayoría de los
síntomas somáticos de dolor se reportaron en la primera
semana. Entre los efectos secundarios que más se encontraron se cuentan: náusea (25%), boca seca (23%), estreñimiento (16%), pérdida de apetito (12%), insomnio (12%),
fatiga (9%) y pérdida de la libido (8%).
Prevalencia de dolor como síntoma físico en pacientes mexicanos
deprimidos. Encontrado en 230 pacientes de un total de 313 (74%)
1. Dolores Musculares
2. Cefalea
3. Dolor de cuello
4. Dolor lumbar
5. Dolor en articulaciones
6. Dolor torácico
7. Dolor abdominal
4%
3%
2%
2%
2%
85%
84%
84%
70%
66%
63%
46%
¿Es Duloxetina un medicamento seguro?
Cuadro 1
La respuesta debe ser sí, es un medicamento seguro; los
datos que se tienen hasta ahora y revisados en estudios adecuadamente elaborados no dejan otra conclusión; si bien
Duloxetina tiene efectos secundarios y adversos como toda
medicación, no es menos cierto que éstos son muy bajos y
que se encuentran en rangos menores incluso que los producidos por placebo en algunos estudios. Las preguntas deben
estar dirigidas a verificar efectos adversos de emergencia,
cambios en el peso corporal, efectos sexuales, alteraciones
cardiovasculares y problemas con la suspensión del tratamiento. No parece que existiera evidencia alguna frente a
ninguno de estos temas, que atentara contra la idea de que
Duloxetina es un medicamento seguro. Los cambios en el
peso no son significativos y no se han reportado cambios
mayores a la pérdida de 1.1 libras después de 9 semanas. En
cuanto a la función sexual, si bien la alteración es mayor 3%
contra 1% con placebo, no es importante estadísticamente
hablando; se sabe que se produce más en hombres que en
mujeres y se manifiesta en una mayor dificultad en alcanzar
el orgasmo. En relación con los efectos cardiovasculares, no
hay evidencia frente a la prolongación significativa del QTc
En un estudio de Wohlreich MM, et al. BMC Geriatric
2004;4(1):11 de largo plazo, con 1279 pacientes mayores de
18 años, pudo demostrarse el valor de Duloxetina en términos generales, en 101 pacientes mayores de 65 años, que
recibían entre 80-120 mg al día; respondieron satisfactoriamente el 63% a las seis semanas de tratamiento y un 89% al
año, el estudio mostró respuestas más rápidas en pacientes
más jóvenes. Las tasas de remisión fueron excelentes, un
41% a la semana 6 y un 72% al año de tratamiento. En el
mismo estudio se midieron los efectos de la suspensión de la
medicación; los efectos adversos más frecuentes pueden
verse en el Cuadro 2, es importante ver el bajo porcentaje de
estos efectos cuya lista encabeza la somnolencia con solamente 4%, estos efectos deben ser advertidos por los médicos una vez que se suspende el tratamiento.
También fueron reportados en este estudio efectos colaterales,
los más importantes fueron cardíacos, como el cambio en los
intervalos NS y en el QTc, y en el peso, aunque ninguno de
los dos hallazgos fueron estadísticamente significativos.
12
a dosis entre 40 a 120 mg/día por más de 52 semanas, lo que
habla de una gran seguridad. El pulso aumentó en la mayoría de los estudios, tan sólo 1.4 latidos por minuto y la presión sistólica en tan sólo 0.8 mmHg. Suspender el medicamento tampoco resultó un gran problema, a pesar de tener
un 10% de problemas, el cual es mayor en relación con el
4% del placebo, en términos generales los problemas son
menores como: náusea, boca seca, estreñimiento, sudoración, pérdida del apetito y fatiga, Además, estos problemas
se reducen en su mayoría a la primera semana después de la
suspensión del medicamento, por lo cual una buena información al paciente y la suspensión gradual minimizan estos
inconvenientes.
Precauciones en el uso de Duloxetina
Algunos médicos recomiendan el ajuste de la dosis de
Duloxetina en pacientes con falla renal, no así en factores
como la edad, el género o el consumo de cigarrillos.
Es importante entender que la depresión es una enfermedad
con manifestaciones de dos tipos: psicológicas frente al estado del ánimo y físicas, como los síntomas que hemos mencionado. Como enfermedad que es, debe ser tratada una vez
que se le diagnostica, y debe tenerse como objetivo alcanzar
la pronta remisión; los costos en todas las esferas del desarrollo personal de un paciente deprimido son demasiado altos
para permitir que no sea atendido con la mejor posibilidad
terapéutica que se tenga. Es importante lograr la remisión y
no una mejoría parcial de los síntomas, de ahí que es importante escoger el agente farmacológico que más se adecue al
caso y al perfil del paciente.
No son realmente especiales las precauciones que se debe
tener con este medicamento, son las mismas que deben
observarse con cualquier otro antidepresivo y en especial
con los pacientes deprimidos. Los pacientes que están siendo tratados con antidepresivos deben ser observados cuidadosamente, en especial frente a su mejoría o el riesgo de suicidio, este cuidado debe ser aún mayor al inicio del tratamiento con medicamentos, por el predominio de los síntomas y con cada ajuste de la medicación.
Conclusiones
No se han reportado casos fatales en sobredosis de
Duloxetina; hay reportados cuatro casos de alta ingesta del
medicamento de hasta más de 1400 mg, sin lesiones letales,
es posible ver vómito ante esta cantidad de medicamento.
Contraindicaciones del uso de Duloxetina
En general, están expresadas en el Cuadro 3, y se refieren a
hipersensibilidad al medicamento, glaucoma, coadministración con tioridazina y con Inhibidores de la Monoaminoxidasa.
La dosis usual recomendada de Duloxetina es de 60 mg una
vez al día. Es un medicamento seguro, de comprobada eficacia frente a la depresión, con acción dual sobre serotonina
y norepinefrina basada en los ensayos preclínicos.
Duloxetina es un tratamiento que actúa adecuadamente
frente a los síntomas físicos y psicológicos de la depresión,
con altas tasas de remisión total y un buen perfil de seguridad en su administración y tolerancia.
Advertencia y contraindicaciones del uso de Duloxetina
• Hipersensibilidad a Duloxetina
• Glaucoma de ángulo agudo
• Uso importante de acohol
• Coadmisión con tioridazina
• Lactancia materna
• Uso con Inhibidores de la MAO:
- No se recomienda el uso en las primeras dos semanas
de suspendido el tratamiento previo con IMAO.
- Al menos 5 días deben pasar antes de empezar con un
tratamiento con IMAO, luego de la suspensión de Duloxetina.
Tomado de Wohlreich MM, et al. BMC Geriatric 2004; 4(1):11
Cuadro 3
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Las opiniones expresadas en esta crónica pertenecen a los autores y
no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del Laboratorio.
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Resumen elaborado por el Staff Médico de Europa Press a partir de su presencia en el Simposio.
PRODUCCION EDITORIAL:
© EUROPA PRESS
Diseño Editorial: María Laura Herrero
COPYRIGHT 2006