Nicardipino intravenoso: un nuevo antagonista del calcio

(Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2001; 48: 71-80)
REVISIÓN
Nicardipino intravenoso: un nuevo antagonista del calcio
para uso perioperatorio
L.E. Muñoz Alameda* y M. Barcina Sánchez**
Servicio de Anestesiología y Reanimación. Fundación Jiménez Díaz. Clínica Nuestra Señora de la Concepción. Madrid.
Resumen
Nicardipino es un antagonista del calcio del grupo de
las dihidropiridinas cuya formulación intravenosa ha
sido recientemente comercializada y que aporta ciertas
ventajas con respecto al resto de fármacos de este grupo,
ya que carece de los efectos inotrópicos negativos del
resto y posee una acción vasodilatadora preferente sobre
los lechos arteriales coronario y cerebral. Produce un
descenso de las cifras de presión arterial proporcional al
valor plasmático mediante el descenso de las resistencias
vasculares sistémicas producido por la relajación del
músculo liso arteriolar. Se le han atribuido propiedades
de protección miocárdica.
Intravenous nicardipine: a new calcium antagonist
for perioperative use
Summary
Nicardipine is a calcium antagonist belonging to the
dihydropyridine group of molecules. An intravenous
formulation has recently become available, offering certain advantages over other drugs in this group, given
that it lacks their negative inotropic effects and its vasodilator effect favors coronary and cerebral artery beds.
Nicardipine lowers arterial pressure in proportion to
plasma levels by means of a reduction in systemic vascular resistance produced by relaxation of arteriolar smooth muscle. It has been suggested that nicardipine has a
protective effect on the myocardium.
Palabras clave:
Nicardipino. Hipertensión arterial. Vasospasmo. Protección miocárdica.
Key words:
Nicardipine. Arterial hypertension. Vasospasm. Myocardial protection.
Introducción
analizar las posibles indicaciones y ventajas que puede tener
en el campo de la anestesiología y reanimación.
Los antagonistas del calcio y más concretamente las dihidropiridinas aportan numerosas ventajas en el tratamiento de
diferentes situaciones perioperatorias como la hipertensión
arterial, isquemia coronaria, arritmias cardíacas, vasospasmo
cerebral o hipotensión controlada, entre otras. Nicardipino fue
el primer antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas comercializado en los EE.UU. para uso intravenoso1
(1982) y presenta una serie de efectos farmacológicos beneficiosos como vasodilatación arterial específica, ausencia de
efectos sobre el lecho venoso, efectos antianginosos en pacientes con efermedad coronaria, ausencia de efectos secundarios en sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y mínimos efectos sobre la conducción auriculoventricular
y la contractilidad cardíaca2-5. Este fármaco, del que disponíamos en nuestro país en su presentación oral, ha sido recientemente comercializado para uso intravenoso (Vasonase®, Laboratorios Yamanouchi). El objetivo de esta revisión es
*Médico adjunto. **Jefe de Servicio.
Correspondencia: Dr. L.E. Muñoz Alameda.
Servicio de Anestesiología y Reanimación. Fundación Jiménez Díaz.
Avda. Reyes Católicos, 2. 28040 Madrid.
Correo electrónico: [email protected]
Aceptado para su publicación en noviembre del 2000.
Estructura química y propiedades farmacocinéticas
Nicardipino es un antagonista del calcio del grupo de las
dihidropiridinas (tabla I) similar a nifedipino6, fármaco tipo
dentro de este grupo, pero que posee una amina terciaria en
posición 3 (fig. 1). A diferencia de otras dihidropiridinas
es estable en solución parenteral por lo que puede ser administrado por vía intravenosa7, aunque debe tenerse en cuenta que su estabilidad varía con la solución que se utilice
y con el material del recipiente; así nicardipino no es estable
con soluciones Ringer lactato o con bicarbonato y sí lo
es con soluciones, salinas o glucosadas. Por su parte, la estabilidad de la solución es mayor si el recipiente es de vidrio
(7 días) que si es de PVC (24 h)8.
Diferentes estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que nicardipino intravenoso se distribuye con gran
TABLA I
Clasificación de los antagonistas del calcio
Fenilalkilaminas
Dihidropiridinas
Difenilalkilaminas
Benzodiacinas
Verapamilo
Nifedipino, nimodipino, nicardipino
Flunaricina
Diltiazem
71
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 48, Núm. 2, 2001
NO3
H
H2COOC
CH3
COOCH2CH2CN
H3C
CH3
CH2
N
cocinético de nicardipino se ha descrito como tricompartimental. Se ha observado una fase rápida (t1/α) de 2,7 min,
una fase intermedia (t1/ß) de 44,8 min y una fase terminal
lenta (t1/γ) de 14,4 h que fue detectada exclusivamente tras
infusiones prolongadas. En este estudio se demostró una excelente correlación entre concentraciones plasmáticas del
fármaco y descenso en las cifras de presión arterial11.
La farmacocinética de nicardipino en pacientes de edad
avanzada (> 65 años) no difiere significativamente de la de
adultos sanos.
H
Mecanismo de acción
Fig. 1. Estructura química de nicardipino.
Ca2+
δ
γ
α2
α1
β
SS
Membrana
P
P
Fig. 2. Canal de calcio tipo L12. (Con autorización del autor.) P: puntos
susceptibles de fosforilación por una cinasa dependiente de AMPc.
velocidad, es ampliamente metabolizado y se elimina rápidamente. Tras una fase de distribución rápida es metabolizado en el hígado, observándose pequeñas cantidades de
fármaco inalterado en la orina. En el hígado sufre una N-desalquilación en posición 3 de la que se obtiene una amina secundaria a partir de la cual y tras una reacción de desmetilación y desaminación oxidativa se obtiene alcohol dihidropiridínico. Los metabolitos que se observan en la orina son
conjugados glucurónidos de este alcohol dihidropiridínico9.
El aclaramiento de nicardipino es principalmente debido
al amplio metabolismo que sufre en el hígado.
Nicardipino se une ampliamente (> 90%) a proteínas plasmáticas, principalmente α-glucoproteína, albúmina, lipoproteínas y proteínas de membrana eritrocitarias. La cantidad
de nicardipino libre es proporcional a la concentración plasmática10. La unión a proteínas plasmáticas se relaciona con
valores séricos de lípidos y pH sanguíneo.
Los parámetros farmacocinéticos de nicardipino intravenoso se han descrito en un estudio realizado en voluntarios
sanos tras la administración de 5, 10, 15 y 20 mg durante
30 min. Después de infusiones con varias dosis durante 48 h
a 37 pacientes con hipertensión moderada, el patrón farma72
Se ha demostrado la existencia de tres tipos de canales del
calcio diferentes denominados L, T y N con características cinéticas y farmacológicas diferentes. Los canales tipo N han
sido aislados únicamente en tejido nervioso mientras que los
tipo L y T se han identificado en músculo cardíaco y en músculo liso vascular. Los canales tipo L se activan cuando el potencial de membrana alcanza los –30 mV y se inactivan lentamente permitiendo aperturas de larga duración. Los canales
tipo T se activan cuando el potencial de membrana alcanza
los –80 mV y se inactivan rápidamente permitiendo aperturas
transitorias del canal. Los antagonistas del calcio actúan exclusivamente sobre los canales tipo L.
El canal tipo L está formado por 5 subunidades: α1, α2,
ß, δ y γ (fig. 2). Los puntos de unión de los antagonistas del
calcio se encuentran situados en la subunidad α1 y se han
demostrado tres lugares diferentes, uno para las dihidropiridinas, otro para diltiazem y otro para verapamilo. El punto
de unión de las dihidropiridinas se encuentra localizado extracelularmente y los otros dos a nivel intracelular, lo que va
a influir en el mecanismo de acción del fármaco, ya que las
dihidropiridinas van a actuar sobre el canal del calcio independientemente del estado en que se encuentre éste, mientras que verapamilo y diltiazem necesitan que el canal esté
en estado activo para poder alcanzar su punto de unión. En
el canal del calcio existen además unos filtros de selección
que impiden el paso de partículas diferentes al calcio, unas
compuertas de activación y de inactivación (d y f) y un sensor de voltaje que modula la apertura y cierre de las compuertas cuando se modifica el potencial de acción de membrana (fig. 3). Los antagonistas del calcio impiden el paso
del ion calcio a través de los canales tipo L, disminuyendo
así el nivel de calcio intracelular y limitando además la contracción del músculo cardíaco y liso12,13.
Efectos hemodinámicos
Los efectos hemodinámicos agudos derivados del uso de
nicardipino intravenoso han sido descritos utilizando sistemas
de monitorización invasivos y no invasivos en voluntarios sanos y en enfermos con afecciones cardiovasculares diversas.
Efectos sobre la presión arterial
La disminución de los valores intracelulares de calcio en
músculo liso vascular y en músculo cardíaco que produce
L.E. MUÑOZ ALAMEDA Y M. BARCINA SÁNCHEZ.– Nicardipino intravenoso:
un nuevo antagonista del calcio para uso perioperatorio
TABLA II
Efectos hemodinámicos de los fármacos
antagonistas del calcio
DHP
Extracelular
Nicardipino Nifedipino Verapamilo
FS
SV
d
SV
Intracelular
f
Ca2+
Verapamilo
Diltiazem
Reposo
Ca
Ca
Activo
Aumento del flujo coronario
Disminución del espasmo coronario
Aumento de la capacitancia venosa
Descenso de la poscarga
Rápido inicio de acción
Corta duración de acción
Posibilidad de administración
intravenosa
++++
++++
0
++++
++
+++
++++
+++
+++
0
+++
–
++
0
+
+
0
++
++
++
++++
Activación
Ca
Inactivo
Reactivación
Inactivación
Fig. 3. Canal de calcio tipo L12. Estructura y lugar de actuación de los diferentes antagonistas del calcio. (Con autorización del autor.) En el panel
superior se observa que consta de sensores de voltaje (SV), unos filtros de
selectividad (FS) que impiden el paso de partículas con diámetro superior
a 6 Å y de dos compuertas, una de activación (d) y otra de inhibición (f).
Además, se representan los sitios de unión para las dihidropiridinas
(DHP) y para diltiazem y verapamilo. En el panel inferior se exponen las
diferentes posiciones de las dos compuertas que determinan que el canal
se encuentre en uno de los siguientes estados: reposo, activo o inactivo.
Obsérvese que tras la inactivación, el canal debe volver al estado de reposo (reactivación) antes de poder ser activado de nuevo.
nicardipino producirá una vasodilatación y disminución de
las resistencias vasculares sistémicas; de esta forma, se
produce un descenso en las cifras de presión arterial que
habitualmente viene acompañado de una taquicardia refleja aunque menos intensa que con otros antagonistas del
calcio.
En un estudio realizado en voluntarios sanos a los que se
les administraron 0,5-20 mg de nicardipino por vía intravenosa se encontró un descenso dependiente de la dosis de las
cifras de presión arterial. Al administrar 20 mg se obtuvo un
descenso del 7,5% en las cifras de presión arterial diastólica
y del 18% en las cifras de presión arterial sistólica14. Este
descenso dependiente de la dosis se aprecia también en enfermos con hipertensión arterial15.
Kishi et al16 administraron nicardipino en bolo a 14 enfermos anestesiados para cirugía vascular, y encontraron que
dosis de 0,5 mg producen un descenso de la presión arterial
sistémica de aproximadamente el 17%. Dosis de 1 y 2 mg
producen un descenso aproximado de presión arterial sistólica y diastólica del 35%. El máximo efecto fue observado
2,5 min después de la administración, y la duración del
efecto fue de 7 min después de 0,5 mg, de 19 min después
de 1 mg y de 23 min después de 2 mg.
La administración en bolo ha sido utilizada con eficacia
en enfermos sometidos a cirugía cardíaca, obteniéndose descensos de 32-36 mmHg en la presión arterial sistólica y de
21-24 mmHg en la presión arterial media tras la administración de 0,5-1 mg17.
La disminución de presión observada en enfermos con
cardiopatía isquémica crónica (insuficiencia cardíaca izquierda o angina estable) varía del 16 al 36% con un rango
de dosis de 5 a 10 mg18.
Efectos sobre la frecuencia cardíaca
Se han publicado aumentos de frecuencia cardíaca de 10 a
20 lat/min tras la administración de nicardipino por vía intravenosa. Este aumento de la frecuencia cardíaca se atribuye a un estímulo simpático reflejo a la caída de las resistencias vasculares sistémicas19,20. Éste parece ser más evidente
en pacientes despiertos que en pacientes anestesiados debido a la abolición parcial de la respuesta simpática en enfermos bajo anestesia general21.
En pacientes con enfermedad coronaria se puede observar
un aumento de la frecuencia cardíaca del 13 al 26% tras la
administración de nicardipino por vía intravenosa22.
Efectos sobre otros parámetros hemodinámicos
La administración intravenosa de nicardipino se ha demostrado que aumenta el índice cardíaco tanto en voluntarios sanos como en pacientes sometidos a diferentes cirugías.
Esta acción se atribuye a un descenso en las resistencias vasculares sistémicas. La relación entre el aumento del índice
cardíaco y la reducción de las resistencias vasculares sugiere
que la reducción de la poscarga del ventrículo izquierdo podría ser la responsable de la mejoría en la función contráctil
ventricular23. Estos mismos resultados se han observado en
enfermos con cardiopatía isquémica24.
Nicardipino parece tener un efecto beneficioso en pacientes
con disfunción moderada o grave del ventrículo izquierdo25.
La administración intracoronaria de nicardipino no empeora la función contráctil del ventrículo izquierdo en enfermos
coronarios a diferencia de otros antagonistas del calcio (tabla II), como nifedipino, que son claramente cardiodepresores. Sin embargo, existen también estudios que atribuyen a
nicardipino un ligero efecto cardiodepresor26.
Cuando se analiza su efecto sobre el lecho vascular pulmonar y se compara con otros vasodilatadores se concluye que
nitroglicerina presenta mayor poder vasodilatador sobre el
lecho vascular pulmonar, disminuyendo las resistencias vasculares pulmonares en mayor proporción que nicardipino o nitroprusiato sódico27. Por otra parte, su administración simultá73
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 48, Núm. 2, 2001
TABLA III
Efectos electrofisiológicos de los antagonistas del Ca+
Parámetro
Nicardipino Nifedipino
Intervalo R-R
Intervalo QRS
Intervalo P-R
PRE auricular
PRE del NAV
PRF del NAV
PRE His-Purkinje
Tiempo de
recuperación SA
–
0
–
↑↓
↑↓
↑↓
–
↑↓
↓
0
0
0
↑↓
↑↓
0
0
Diltiazem Verapamilo
↑↓
0
↑
0
↑
↑
0
0
↑↓
0
↑
0
↑↑
↑↑
↑↓
0
0: sin efecto; ↓: descenso; ↑: aumento; ↑↓: efecto variable; PRE: período refractario
efectivo; PRF: período refractario funcional.
nea junto a bloqueadores beta parece tener también un efecto
beneficioso ya que contrarresta el aumento de las resistencias
vasculares y los efectos cardiodepresores de los segundos, incluso en enfermos con cardiopatía isquémica28,29.
Nicardipino es también un importante vasodilatador coronario como lo demuestra el aumento del flujo coronario y el
descenso de las resistencias vasculares coronarias en pacientes con cardiopatía isquémica. Produce un descenso en la
producción de lactato en el seno coronario en pacientes con
angina, mejorando por tanto la perfusión y el metabolismo
aeróbico en pacientes con isquemia crónica30. La administración intracoronaria en pacientes sometidos a angioplastia
reduce la producción y acelera la extracción de lactato, lo
que indica cierto efecto protector miocárdico del fármaco en
cuestión31.
Los efectos hemodinámicos de nicardipino fueron comparados con verapamilo, y se observó que ambos fármacos disminuían la presión arterial y las resistencias vasculares sistémicas; sin embargo, las presiones de llenado del ventrículo
izquierdo eran mayores con verapamilo que con nicardipino32.
Efectos electrofisiológicos
Los efectos más significativos de los antagonistas del calcio ocurren sobre el nodo sinusal y el nodo auriculoventricular. Estudios experimentales realizados en humanos sugieren
que nifedipino y nicardipino presentan efectos similares y diferentes de verapamilo y diltiazem33. En un estudio electrofisiológico que incluía a 26 pacientes con diferentes tipos
de trastornos del ritmo se observó que la administración de
0,02 mg/kg por vía intravenosa producía los siguientes efectos: a) ausencia de cambios en período refractario auricular
y ventricular, y b) acortamiento significativo en el tiempo de
recuperación del nodo sinusal, período refractario efectivo y
período refractario funcional del nodo auriculoventricular34
(tabla III). Existe la posibilidad de que alguno de los efectos
de nicardipino sobre el sistema de conducción cardíaco sea
enmascarado por el potente efecto vasodilatador y el aumento
en el tono reflejo simpático que produce el propio fármaco.
Efectos intracraneales
En condiciones normales la concentración de calcio intracelular (10–7) es muy inferior a la extracelular (10–3). Ello es
Descenso del flujo sanguíneo cerebral
Respiración anaerobia
Aumento de lactato
Descenso pH
Cadena isquémica
Despolarización de la membrana
(canales voltaje-dependientes)
Liberación de
neurotransmisores
(ácido glutámico y
noradrenalina)
Lugar de acción
de nicardipino
Entrada
de calcio
Activación de canales
receptor-dependientes
74
Fig. 4. Mecanismo de lesión neuronal isquémica. Lugar de actuación
de las dihidropiridinas.
L.E. MUÑOZ ALAMEDA Y M. BARCINA SÁNCHEZ.– Nicardipino intravenoso:
un nuevo antagonista del calcio para uso perioperatorio
el resultado de tres mecanismos: el intercambiador Na+
–Ca2+ , la ATPasa dependiente de Ca2+ y la captación de calcio en estructuras intracelulares como retículo endoplásmico
liso o mitocondria.
Durante la isquemia neuronal, el calcio extracelular pasa
al interior de la célula como consecuencia de la apertura de
los canales dependientes del voltaje. El aumento del calcio
intracelular disminuye los valores de ATP y activa el sistema ATPasa dependiente de Ca2 + que producirá un mayor
descenso de los valores de ATP. Dicha disminución conducirá a la inhibición de la ATPasa dependiente de Na+/K+ y
consecuentemente se producirá una mayor entrada de calcio
en la célula por fallo en el intercambio iónico. Por otra parte, se producirá una liberación del calcio presente en la mitocondria y el retículo endoplásmico liso al espacio libre intracelular.
Se ha descrito que el calcio entra en las células a través de
dos tipos de canales: los dependientes del voltaje y los dependientes del receptor. Mientras los primeros responden a
cambios de voltaje, los segundos lo hacen a cambios químicos. Durante la primera fase de la isquemia al producirse
cambios en el potencial de membrana actuarán los primeros
mientras que los segundos se activan con la liberación de
neurotransmisores, principalmente ácido glutámico (fig. 4).
El movimiento de calcio durante la isquemia neuronal es
el motivo que justifica la utilización de antagonistas del calcio aunque no debe olvidarse que estos fármacos sólo actúan
sobre los canales dependientes del voltaje. La neuroprotección que ejercen los antagonistas del calcio se produce durante la fase reversible de la isquemia, por lo que la eficacia
de este tratamiento se relaciona con la precocidad de su instauración.
Aunque existen numerosas publicaciones que demuestran
la eficacia de los antagonistas del calcio35, principalmente
nimodipino y nicardipino36, durante la isquemia cerebral
aguda no ha de olvidarse que el aumento del flujo sanguíneo
cerebral viene acompañado de un aumento de presión de líquido cefalorraquídeo37 y, consecuentemente, de la presión
intracraneal38, lo que sumado al efecto hipotensor de estos
fármacos va a disminuir la presión de perfusión cerebral,
que puede convertirse en un efecto adverso importante de
este grupo de fármacos en algunas situaciones concretas.
Aplicaciones en anestesia clínica
Debido a sus propiedades vasodilatadoras, nicardipino
podría sustituir a diferentes fármacos utilizados en la actualidad como nitroprusiato sódico, nitroglicerina, nifedipino
sublingual, urapidilo, esmolol y otros. En la tabla IV se
muestran algunos posibles efectos terapéuticos de nicardipino tanto en el período intraoperatorio como en el postoperatorio.
Hipertensión postoperatoria
La hipertensión en el período postoperatorio inmediato es
una complicación que aparece con incidencia variable y
puede alcanzar el 75% según las series39. Las causas son va-
TABLA IV
Posibles efectos terapéuticos de nicardipino
1. Control de hipertensión postoperatoria
2. Control de hipertensión en pacientes diagnosticados
de feocromocitoma
3. Disminuir los efectos hemodinámicos de la laringoscopia
4. Hipotensión controlada
5. Prevención y tratamiento del vasospasmos cerebral tras hemorragia
subaracnoidea
6. Reducción de la poscarga ventricular
7. Tratamiento de la toxicidad por anestésicos locales
8. Protección miocárdica durante la derivación cardiopulmonar
9. Preservación de la función neuronal posterior a la hipoxia cerebral
TABLA V
Diferentes fármacos antihipertensivos
Vasodilatadores venosos
Vasodilatadores arteriales
Antagonistas del calcio
Bloqueadores beta
Antagonistas 5HT2
Mecanismo de acción híbrido
Nitroglicerina
Nitroprusiato sódico
Nicardipino y nifedipino
Labetalol, esmolol
Ketanserina
Urapidilo
riadas e incluyen dolor postoperatorio, ansiedad, elevación
de catecolaminas endógenas, disfunciones del sistema renina-angiotensina, etc. Existen diferentes fármacos y con distintos mecanismos de acción (tabla V) utilizados para su tratamiento. Las características del antihipertensivo ideal en el
período intraoperatorio son: titulación sencilla, ha de ser
factible su administración por vía intravenosa, rápido inicio
de acción y vida media corta.
Halpern et al40 evaluaron la eficacia de nicardipino para el
tratamiento de hipertensión en el postoperatorio comparando nicardipino con placebo y comprobaron la eficacia del
mismo.
Posteriormente el mismo autor comparó la eficacia de nicardipino con nitroprusiato sódico41. No hubo diferencias
significativas en la respuesta al tratamiento (el 86% respondió a nicardipino y el 88% a nitroprusiato). Sin embargo, sí
hubo diferencias en la rapidez de acción (14 ± 1 min en el
nicardipino frente a 30,4 ± 3,5 min en el nitroprusiato). En
cuanto a los efectos secundarios observados apareció un
caso de taquicardia supraventricular en el grupo del nitroprusiato y 2 casos de taquicardia sinusal en el grupo del nicardipino.
Vecht et al42 distribuyeron aleatoriamente a 20 pacientes
que recibieron nicardipino o nitroglicerina para control de
presión arterial tras ser sometidos a cirugía cardíaca. La infusión comenzó en el quirófano y fue mantenida hasta
20 h del postoperatorio manteniendo la presión arterial sistólica por debajo de 110 mmHg. Se registraron las medidas
de presión arterial sistólica que fueron mayores de
110 mmHg y se observó que este número era superior en
enfermos tratados con nitroglicerina. Además, 5 pacientes
del grupo de nitroglicerina presentaron cifras mayores de
120 mmHg y tres de estos pacientes necesitaron añadir nitroprusiato sódico a su tratamiento para conseguir controlar
las cifras de presión arterial. Con estos resultados los auto75
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 48, Núm. 2, 2001
res concluyen que nicardipino es más eficaz que nitroglicerina para controlar la hipertensión arterial en enfermos sometidos a cirugía de revascularización coronaria y además
presenta un efecto inotrópico positivo que no aparece con
nitroglicerina.
Hipertensión intraoperatoria
Durante el período intraoperatorio existen diferentes situaciones en las que puede ser necesario un control estricto
de las cifras de presión arterial. Nicardipino ha sido utilizado para el tratamiento de la hipertensión arterial intraoperatoria en diferentes procesos quirúrgicos y con diferentes técnicas anestésicas, demostrando su eficacia para controlar las
elevaciones de la presión arterial presentando además ciertas ventajas con respecto a otros antihipertensivos.
Wezel et al43 compararon nicardipino con nitroprusiato para
tratar la hipertensión arterial en pacientes sometidos a revascularización coronaria. Dividieron una muestra de 120 pacientes
en tres grupos: control, nicardipino (ritmo inicial 3 µg/kg/min)
y nitroprusiato sódico (ritmo inicial 1 µg/kg/min). Las infusiones fueron ajustadas hasta obtener un descenso del 20% del
valor inicial. Los requerimientos fueron 2,9 ± 0,9 µg/kg/min
para nicardipino y 1,7 ± 0,5 µg/kg/min para nitroprusiato. Con
excepción de la taquicardia refleja que apareció en un 30% de
los pacientes tratados con nitroprusiato, el resto de los parámetros hemodinámicos no evidenciaron diferencias entre ambos
tratamientos. La administración de nicardipino en bolos también ha resultado eficaz en el control de la hipertensión en enfermos bajo anestesia general para diferentes intervenciones
de cirugía cardiovascular16.
Nicardipino ha demostrado su eficacia en el control de hipertensión arterial también en cirugía no cardíaca44,45. Goto et al46
evaluaron su eficacia en 32 pacientes sometidos a gastrectomía.
En este trabajo los autores demostraron un aumento del flujo
urinario en pacientes tratados con nicardipino y un aumento en
la excreción de fosfatos, lo que sugiere efecto del fármaco en el
túbulo proximal. Existen diferentes estudios que demuestran la
eficacia de nicardipino para controlar la hipertensión arterial
que se produce durante el tratamiento quirúrgico del feocromocitoma47-49. Proye et al50 publicaron su experiencia con nicardipino realizando la premedicación con nicardipino por vía oral
(60-120 mg/día) durante los 8 días previos a la extirpación quirúrgica del feocromocitoma. Durante la cirugía se administraron 2,5-7,5 µg/kg/min por vía intravenosa. Con estas dosis las
cifras de presión arterial fueron controladas sin añadir otros fármacos hipotensores. Los autores postularon que nicardipino
podía inhibir la liberación de catecolaminas por parte del tumor. Esta afirmación se basa en que la liberación de catecolaminas por parte de las terminaciones nerviosas simpáticas requieren calcio y, por tanto, los antagonistas del Ca2 + inhiben la
liberación por parte de la médula adrenal. Sin embargo y a pesar de que el control de las cifras de presión arterial eran adecuadas, se comprobó que durante la manipulación quirúrgica
los valores de catecolaminas circulantes aumentaban, por lo
que finalmente se sugirió que las propiedades hipotensoras de
nicardipino se deben a su acción vasodilatadora y no al descenso de los valores de catecolaminas.
76
Crisis hipertensivas
La elevación brusca de las cifras de presión arterial sistólica y/o diastólica es una situación grave que amenaza el
correcto funcionamiento de determinados órganos diana51
(corazón, cerebro o riñón) y que requiere medidas terapéuticas inmediatas. Nicardipino ha demostrado ser una alternativa a los tratamientos clásicos como nitroglicerina, nitroprusiato, labetalol, esmolol, diazóxido o urapidilo en este tipo
de situaciones tanto en pacientes adultos52 como en niños53-55.
Hipotensión controlada
El descenso controlado de las cifras de presión arterial
sin llegar a límites que comprometan la perfusión de órganos vitales es una técnica anestésica utilizada con el fin de
disminuir las pérdidas sanguíneas durante la cirugía y las
necesidades de transfundir hemoderivados. Bernard et al56
compararon la eficacia de nicardipino frente a nitroprusiato
sódico en 24 pacientes sometidos a recambio de cadera, observando que ambos eran igualmente eficaces y las pérdidas de sangre fueron similares; sin embargo el tiempo de
recuperación de las cifras basales fue mayor con nicardipino. Estos mismos autores repitieron un estudio similar en
pacientes sometidos a fijación vertebral obteniendo los
mismos resultados57. La eficacia de nicardipino en este
campo de acción ha quedado demostrada también en diferentes procesos de cirugía maxilofacial y ortopedia pediátrica58,59.
Protección miocárdica
El efecto beneficioso sobre miocardio que ejercen los antagonistas del calcio se basa en algunas de sus propiedades
farmacológicas: aumento del aporte de oxígeno60, disminución del consumo de oxígeno, efecto antiarrítmico (principalmente verapamilo y diltiazem), mejoría del metabolismo
del miocardio61, efecto antiagregante plaquetario62, efecto antihipertensivo y dudosas propiedades antiaterogénicas63.
La administración intravenosa de nicardipino, ya sea en
perfusión continua o en bolo, produce un aumento en el gasto
cardíaco64 y una disminución del número y la intensidad de
los episodios de isquemia perioperatoria comparado con nitroglicerina65,66. Koolen et al67 administraron nicardipino por
vía intravenosa previo al pinzamiento aórtico en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria y valoraron
sus efectos midiendo parámetros hemodinámicos coronarios,
parámetros metabólicos miocárdicos y función ventricular
mediante ecocardiografía transesofágica. Mientras que no
apreciaron diferencias en pacientes con función sistólica normal antes de la circulación extracorpórea sí observaron una
mejoría en los enfermos con función ventricular alterada y
que recibieron nicardipino. No hubo diferencias en el flujo
sanguíneo en seno coronario, en las resistencias vasculares
coronarias ni en el consumo de oxígeno miocárdico, tampoco
en el número de pacientes que requirieron soporte ionotrópico
ni en valores postoperatorios de CPK, número de infartos,
arritmias o mortalidad.
L.E. MUÑOZ ALAMEDA Y M. BARCINA SÁNCHEZ.– Nicardipino intravenoso:
un nuevo antagonista del calcio para uso perioperatorio
Hanet et al68 evaluaron el efecto protector del nicardipino
intracoronario durante la angioplastia transluminal percutánea. Se obtuvieron valores de lactato miocárdico como marcador de glucólisis anaerobia, hipoxantina como marcador
del descenso de valores energéticos en forma de ATP y eicosanoides antes y después del inflado del balón. Tras la administración de nicardipino (0,2 mg) en la arteria coronaria
distal al lugar de inflado del balón se observó que los casos
en los que se administró nicardipino las concentraciones de
lactato y de hipoxantina eran menores a pesar de no haber
diferencias en el flujo sanguíneo coronario. Aunque el mecanismo protector miocárdico exacto no se conoce, sí que se
ha demostrado que los antagonistas del calcio, y entre ellos
nicardipino, reducen la isquemia durante la angioplastia,
disminuyen la lesión por reperfusión69 y a largo plazo pueden disminuir la incidencia de reestenosis70, aunque son necesarios nuevos estudios para confirmar estos datos71.
Mori et al72 evaluaron el posible efecto protector de nicardipino en cirugía cardíaca pediátrica. Estos autores añadieron nicardipino a la solución cardiopléjica. El estudio incluyó 33 pacientes de los cuales 13 recibieron solución cardiopléjica con potasio y otros 20 que recibieron solución
cardiopléjica clásica a la que se añadió nicardipino (0,25
mg/l). El índice cardíaco medido por termodilución fue significativamente mayor en las primeras 24 h del postoperatorio en pacientes que recibieron nicardipino. Fue también
significativo el descenso en cifras de presión capilar pulmonar en pacientes tratados con nicardipino, lo mismo ocurrió
con los valores de CPK medidos en el postoperatorio.
Neuroanestesia y vasospasmo cerebral
El potente efecto vasodilatador de los antagonistas del
calcio, y más concretamente nimodipino y nicardipino, hace
que tengan un papel importante en el tratamiento del espasmo vascular cerebral siguiente a la hemorragia subaracnoidea73,74 y al traumatismo craneoencefálico75, disminuyendo
la lesión cerebral y la incidencia de infartos cerebrales. Ha
sido empleado con buenos resultados en el control de la presión arterial durante cirugía de aneurismas cerebrales permitiendo un buen control hemodinámico y una mejora en el
flujo sanguíneo cerebral76-78.
La infusión intracarotídea de 1 µg/kg/min durante 10 min
a 9 pacientes normotensos con hemorragia subaracnoidea a
las 48 h de la hemorragia resultó en un incremento del diámetro de la arteria carótida y del flujo sanguíneo telediastólico sin modificaciones significativas en los parámetros hemodinámicos79.
Atenuación de la respuesta adrenérgica
a la laringoscopia e intubación
La respuesta hiperdinámica que acompaña a la laringoscopia y a la intubación y que se presenta como hipertensión
arterial y taquicardia puede aumentar la morbilidad e incluso la mortalidad de enfermos con cierto compromiso en su
función cardiovascular, por lo que en los últimos años se
han administrado diferentes fármacos para abolir o dismi-
nuir esta respuesta; entre éstos están fentanilo80, esmolol81,
nitroprusiato sódico82, lidocaína83 y más recientemente antagonistas del calcio como verapamilo84 o diltiazem85.
Nicardipino ha demostrado ser eficaz en disminuir de modo
significativo esta respuesta86. Cuando se compara con algunos de los fármacos utilizados habitualmente se puede comprobar su eficacia aunque presenta como inconveniente la
taquicardia refleja que produce87. Atlee demostró, cuando lo
comparó con esmolol y con la combinación de ambos, que
ni esmolol ni nicardipino por sí solos son capaces de controlar la respuesta hipertensiva mientras que sí lo es la combinación de ambos88.
Otras aplicaciones
A medida que avanza la experiencia con nicardipino surgen nuevas aplicaciones e indicaciones del fármaco. Una de
éstas puede ser la prevención de toxicidad cardíaca por anestésicos locales. Matsuda et al89 evaluaron los efectos cardioprotectores de nicardipino en un modelo animal al que administraban bupivacaina intravenosa. Se estudió una muestra
de 30 ratas que se dividió en dos grupos; al primero se le administraron 30 µg/kg de nicardipino antes de la administración de 5 mg/kg de bupivacaína y al segundo solamente
5 mg/kg del mismo anestésico local. En el primer grupo la
supervivencia fue del 86% y en el segundo, del 26%.
La administración de nicardipino directamente en la arteria pulmonar ha sido utilizada para tratar el edema agudo de
pulmón aparecido durante la cateterización cardíaca. El mecanismo parece ser la rápida reducción de la precarga y poscarga ventriculares y el aumento del gasto cardíaco en enfermos con mala función sistólica del ventrículo izquierdo90.
La utilización de la arteria radial para la revascularización
coronaria requiere la administración de un fármaco que evite el espasmo arterial. Nicardipino parece ser una alternativa
a la utilización clásica de nifedipino90.
Interacciones con otros fármacos anestésicos
Las interacciones entre los diferentes agentes anestésicos
y los antagonistas del calcio son poco conocidas a pesar de
que cada día son sometidos a procesos quirúrgicos más pacientes que están en tratamiento con estos fármacos ya sea
de modo agudo o crónico. Parece que las alteraciones que
producen los agentes anestésicos sobre el calcio intracelular
son las responsables de sus efectos hemodinámicos. Éste es
el mecanismo teórico por el que ambos grupos de fármacos
actúan de manera sinérgica91-93.
Los efectos producidos por nicardipino también varían
dependiendo del anestésico que se esté utilizando. Si bien
no se han realizado estudios con propofol, sí que existe una
clara interacción con los anestésicos inhalatorios. Se ha
comprobado cuando se comparan diferentes gases anestésicos que los descensos de la presión arterial son mayores con
sevoflurano que con isoflurano; sin embargo, la duración de
estos descensos, la taquicardia refleja y el aumento en los
valores de catecolaminas plasmáticas es mayor con isoflurano94.
77
Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. Vol. 48, Núm. 2, 2001
Las necesidades de relajantes neuromusculares no despolarizantes y despolarizantes está disminuida en pacientes
que están siendo tratados con antagonistas del calcio95-97.
Además, el inicio de acción de los primeros parece ser más
rápido cuando se administra nicardipino intravenoso98. Esta
potenciación de los bloqueadores neuromusculares no parece producirse, sin embargo, en pacientes que son sometidos
a tratamiento crónico con antagonistas del calcio99.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes son los descritos
para el resto de antagonistas del calcio: cefaleas, náuseas,
rubefacción facial, hipotensión, taquicardia refleja, edemas
maleolares en tratamientos prolongados y flebitis en el lugar
de administración cuando la infusión se mantiene aproximadamente 12 h o más. Debido a su efecto vasodilatador va a
producir inhibición de la vasoconstricción pulmonar hipóxica produciendo un aumento del shunt intrapulmonar que
puede dificultar la oxigenación en enfermos con patología
pulmonar previa.
Ha de utilizarse con precaución en pacientes neurológicos
o neuroquirúrgicos con alteraciones de la compliancia intracraneal, ya que producen un aumento de la presión intracraneal que sumado a su efecto hipotensor disminuirá la presión de perfusión cerebral.
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