tumores neuroendocrinos gastroentero

TUMORES NEUROENDOCRINOS
GASTROENTERO-PANCREÁTICOS
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu
Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida
Societat Catalano-Balear d’Oncologia, 19 de marzo 2013
NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS
GASTROENTEROPANCREÁTICAS
„
Todos son potencialmente malignos, pero:
– Difieren considerablemente en su
capacidad metastatizante .
– Difieren en su composición hormonal y
síndrome hormonal asociado.
– Notable complejidad biológica, diversidad
funcional.
Neuroendocrine cells in the Gut and Pancreas
Gut
Pancreas
ECL-cells (Histamine, CgA, gastrocalcin?)
G-cells (Gastrin)
S-cells (Somatostatin)
P-cells (unknown secretory product)
EC-cells (Serotonin, Tachykinins, CgA)
“Other neuroendocrine cells” and peptidergic neurons
Common “stem-cell” in the pancreatic ducts
β-cell (Insulin)
α-cell (Glucagon)
D-cell (Somatostatin)
PP-cell (Pancreatic polypeptide)
D1 (unknown secretory product)
NEOPLASIAS NEUROENDOCRINAS
GASTROENTEROPANCREÁTICAS
„
Dificultad de clasificarlos y de predecir su comportamiento
biológico:
– Siegfried Oberndorfer (1907): “carcinoide” para referirse a ciertos
tumores ileales.
– Clasificación de Williams & Sandler (1963)
– Clasificación de C. Capella, P.U. Heitz, E. Solcia et al. (1995): Se
propone sustituir el término “carcinoide” por “neuroendocrino”:
„
„
Clasificación de E. Solcia et al. de los GEP-NENs (OMS 2000)
Clasificación de P.U. Heitz et al. de los NENs pancreáticos (OMS 2004)
CRITERIOS PARA LA CLASIFICACIÓN
CLINICOPATOLÓGICA DE LOS TUMORES ENDOCRINOS
PANCREÁTICOS (OMS 2004)
„
1. Tumor endocrino bien diferenciado
– 1.1 “Benigno”: Confinado al páncreas, < 2 cm, < 2 mitosis/10
CGA, Ki67 < 2%, no angioinvasivo, no invasión perineural.
– 1.2 Comportamiento incierto: Confinado al páncreas y una o más
de las siguientes características: ≥ 2 cm, 2-10 mitosis/10 CGA,
Ki67 > 2%, invasión angiolinfática o perineural.
„
2. Carcinoma endocrino bien diferenciado (bajo grado de
malignidad): Infiltración local y/o metástasis.
„
3. Carcinoma endocrino pobremente diferenciado/carcinoma de
célula pequeña: Alto grado de malignidad, > 10 mitosis/10 CGA.
„
4. Carcinoma mixto exocrino-endocrino (MEEC)
PROCEDIMIENTO DIAGNÓSTICO
ESTANDARIZADO SOBRE BIOPSIA O PIEZA
QUIRÚRGICA
„
Una vez reconocida una morfología con características
neuroendocrinas en H&E:
– 1º Demostración de los marcadores neuroendocrinos:
„
„
Sinaptofisina
Cromogranina A
– 2º Establecer el grado de diferenciación y proliferación:
„
„
Grado de diferenciación: Bien diferenciado o pobremente diferenciado.
Actividad proliferativa:
– Número de mitosis en 40 CGAs con la mayor actividad y seleccionando
10 campos (mitosis por 10 CGAs)
– % Ki67 (MIB1) de 2000 células en áreas de máxima inmunotinción (i.e.
contar 20 grupos de 100 células)
GRADACIÓN DE LOS GEP-NETs
(basado en el nº de mitosis y/o Ki67 )
Grado Mitosis / 10 CGA
Índice Ki67 (%)
G1
1
≤ 2%
G2
2 - 20
3 – 20%
G3
> 20
> 20%
CGA = Campo de gran aumento; al menos 40 campos en áreas de máxima
densidad mitótica
Ki67 (anticuerpo MIB-1), % de 2000 células en áreas de máxima tinción nuclear.
NUEVA CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES
NEUROENDOCRINOS GASTROENTEROPANCREÁTICOS
(GEP-NENs)(OMS 2010)
„
1. Tumor neuroendocrino (NET) G1 (Ki67 ≤ 2%)
(carcinoide) y NET G2 (Ki67 3 -20%).
Nota: NET G1 y NET G2 se consideran tumores
bien diferenciados
„
2. Carcinoma neuroendocrino (NEC) G3 de célula
grande (Ki67 > 20%) o de célula pequeña.
„
3. Carcinoma mixto adenoneuroendocrino (MANEC)
OMS 2000
„
„
„
„
OMS 2010
1. Tumor endocrino bien
diferenciado
1. NET G1 (Ki67 ≤ 2%)
– 1.1 Benigno (Ki67 < 2%)
– 1.2 Incierto (Ki67 > 2%)
NET G2 (Ki67 3-20%)
2. Carcinoma endocrino
bien diferenciado
3. Carcinoma endocrino
pobremente diferenciado /
célula pequeña
4. Carcinoma mixto
exocrino-endocrino
y
2. NEC G3 (Ki67 >20%)
3. MANEC
Marcadores Opcionales
„
„
„
„
- Cromogranina B, CD-56, CD-57
- Hormonas
- Marcadores específicos de origen: TTF1, CK7,
ASH1 en pulmón, PDX1, CDX2, CDH17 en
pancreas o intestino
-Marcadores pronósticos o predictivos
MARCADORES PRONÓSTICOS EN NETs
BIOMARCADORES
„
Más en NET G1-G2
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Ki67
CD117
Rprogesterona
PTEN
HEME OX
E-Cadherina
Angiopoyetina 2
CK19
AKT
CD166
PAX8
ERCC1
P53
„
Más en NEC G3
–
–
–
–
Ki67
P63
Survivina
GLUT1?
MARCADORES PREDICTIVOS EN NETs
1.
Receptores de Somatostatina
2.
Moléculas de la vía AKT-mTOR
3.
Timidilato sintasa
4.
P-Akt activada
RECEPTORES DE SOMATOSTATINA (SSTR)
„
„
„
„
„
Tanto los Pan NETs (gastrinomas, glucagonomas, vipomas) como los
NETs intestinales expresan SR en el 80 – 100% de casos, de forma
bastante homogénea.
Los insulinomas muestran menor incidencia de expresión (50-70%).
En general, los NET G1 y G2 expresan SSTR, mientras los NET G3
pueden no expresarlos.
SST2 es el más expresado, seguido de SST1 y SST5.
Actualmente hay disponibles buenos anticuerpos para IHQ anti-SST2.
Expresión de mTOR activado (pmTOR) en GEP NETs
„
Expresión IHQ de p-mTOR en:
– 3 / 11 (27%) NET G1-G2
– 6 / 9 (67%) NEC G3
TIMIDILATO SINTASA es predictiva de
respuesta a drogas anti-folatos (5-FU)
CARACTERÍSTICAS DE LOS GEP-NETs PANCREÁTICOS
(PanNENs)
„
La mayoría son solitarios,
diferenciados, de 1-5 cm.
bien
delimitados
y
bien
„
Los NENs múltiples son raros (sospechar MEN1 o VHL)
„
Factores pronósticos: >2 cm, infiltración, angioinvasión,
actividad proliferativa y metástasis.
„
PanNETs (PanNENs bien diferenciados) pueden ser
Funcionantes (insulinomas, gastrinomas, glucagonomas,
VIPomas, etc), o No funcionantes
CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs
PANCREÁTICOS (PanNENs)
„
Insulinomas:
– Pequeños. Suelen tener un comportamiento benigno.
– 8-10% son >2 cm y entonces suelen ser malignos.
– 4-7% de pacientes con insulinomas son MEN1 o NF1.
„
Gastrinomas:
– Solitarios, cabeza del páncreas, (descartar origen duodenal)
– Zollinger-Ellison esporádico y MEN1.
– Metástasis ganglionares y hepáticas en 30%. El riesgo aumenta
con el tamaño.
– Supervivencia del 65% a 5 años, incluso con metástasis hepáticas
es del 40% a 10 años. En pacientes con resección completa del
tumor, supervivencia del 90-100% a 10 años.
CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEP-NETs
PANCREÁTICOS (PanNENs)
„
Glucagonomas:
– Solitarios, grandes (3-7 cm) en la cola del páncreas.
– Eritema necrolítico migratorio
– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnóstico, pero los pacientes pueden sobrevivir
muchos años.
„
Vipomas:
– Solitarios, grandes, en cola del páncreas.
– Diarrea acuosa
– Metástasis ganglionares y hepáticas en el 60-70% de casos en el
momento del diagnóstico.
– 94% de supervivencia a 5 años sin metástasis; supervivencia del
60% con metástasis.
„
Somatostatinomas:
– Más frecuentes en duodeno, suelen ser malignos (NF).
CARACTERÍSTICAS ESPECÍFICAS DE LOS GEPNETs PANCREÁTICOS (PanNENs)
„
PanNETs no funcionantes:
– Se detectan incidentalmente (cada vez con un menor tamaño) o bien
cuando producen síntomas debido al tamaño, invasión de otros órganos o
metástasis.
– Normalmente >2 cm en el momento del diagnóstico (habitualmente 5-6
cm), en cabeza del páncreas y malignos.
– La supervivencia global a 5 años es del 65%, del 45% a 10 años.
– Los que se diagnostican midiendo <2 cm se suelen curar con cirugía.
PAAF en el diagnóstico de TNEPs
„
La PAAF, bien de masa pancreática o de metástasis
hepática suele ser el primer procedimiento diagnóstico en
los TNEPs no funcionantes, hallados de manera incidental
en exploraciones mediante técnicas de imagen.
„
Una PAAF adecuada, permitirá:
– Reconocer una morfología sospechosa:
„
„
Células de aspecto plasmocitoide, aisladas y/o en grupos cohesivos,
con ocasionales estructuras rosetoides, y con las características
nucleares típicas: núcleos redondos u ovalados, “cromatina en sal y
pimienta”.
Con la ayuda de técnicas IHQ sobre el bloque celular, permitirá
confirmar la naturaleza neuroendocrina así como orientar el grado del
tumor.
Estadiaje de TNEPs
PROBLEMAS EN EL MANEJO DE LOS TNEPs
CON LA CLASIFICACION ACTUAL
– 1º Valoración de mitosis y Ki 67 en biopsias, especialmente de
metástasis. El índice Ki 67 o las mitosis pueden no ser
necesariamente representativos de lo que ocurre en la globalidad
del tumor
– 2º Probablemente no es lo mismo un Tumor Neuroendocrino,
microscópicamente bien diferenciado, pero con mitosis y Ki 67 en el
rango de G3, que un carcinoma neuroendocrino de célula pequeña
o grande.
TUMORES NEUROENDOCRINOS
GASTROENTERO-PANCREÁTICOS
DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
Felip Vilardell, Xavier Matias-Guiu
Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida
Societat Catalano-Balear d’Oncologia, 19 de marzo 2013