ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126 Original Micrometástasis en el ganglio centinela y macrometástasis ganglionares axilares en el cáncer de mama J.M. Cordero Garcı́a a,, M. Delgado Portela b, A.M. Garcı́a Vicente a, J.P. Pilkington Woll a, M.A. Palomar Muñoz a, V.M. Poblete Garcı́a a, M.E. Bellón Guardia a, R. Pardo Garcı́a c, L. Rabadán Ruiz c y A.M. Soriano Castrejón a a b c Servicio de Medicina Nuclear, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España Servicio de Anatomı́a Patológica, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España Servicio de Cirugı́a General y Digestivo, Hospital General de Ciudad Real, Ciudad Real, España I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O R E S U M E N Historia del artı́culo: Recibido el 2 de diciembre de 2009 Aceptado el 4 de marzo de 2010 On-line el 15 de abril de 2010 Objetivo: El estudio del ganglio centinela ha permitido tener un conocimiento más preciso del grado de afectación axilar en el cáncer de mama, disminuyendo a su vez la morbilidad quirúrgica asociada a la exploración de la axila. El uso sistemático de técnicas inmunohistoquı́micas y de biologı́a molecular permite detectar la presencia de micrometástasis o de células aisladas en un porcentaje relevante de casos, como único signo de extensión linfática de la enfermedad. Actualmente, se plantea la posibilidad de evitar la linfadenectomı́a axilar completa en aquellas enfermas que solo presentan micrometástasis, dada la baja incidencia de afectación en el resto de los ganglios axilares. Material y método: Se incluyeron 159 enfermas con cáncer de mama en estadio T1 o T2, en las que se identificó mediante gammagrafı́a y se localizó intraoperatoriamente el ganglio centinela, practicándoseles una linfadenectomı́a axilar completa en el caso de observarse afectación por micro o macrometástasis, con el fin de determinar el grado de extensión axilar. Resultados: Un total de 40 enfermas (25%) mostraron afectación del ganglio centinela, siendo en 17 de ellas (10,7%) invasión sólo por micrometástasis. De entre estas 17 enfermas, solo 2 (11,8%) mostraron invasión por macrometástasis en la linfadenectomı́a, no modificándose en el resto la estadificación alcanzada tras el estudio del ganglio centinela. Conclusión: Cabe conjeturar que en el futuro pueda evitarse la disección axilar en las enfermas con afectación por micrometástasis, a la espera de los resultados que arrojen los estudios multicéntricos actualmente en marcha. & 2009 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. Palabras clave: Ganglio centinela Micrometástasis Cáncer de mama Linfadenectomı́a axilar Micrometastasis in the sentinel node and axillary lymph node macrometastasis in breast cancer A B S T R A C T Keywords: Sentinel node Micrometastasis Breast neoplasms Axillary lymph node dissection Aim: The study of the sentinel node has made it possible to obtain more comprehensive knowledge about the extent of axillary involvement in breast cancer. It has also decreased the surgical morbidity associated to the surgical examination of the axilla. The systematic use of immunohistochemical staining and molecular biology techniques improves the ability to detect the presence of micrometastasis or isolated tumor cells in a significant number of cases when this is the only sign of the lymph node extension of the disease. The possibility of avoiding complete axillary lymphadenectomy in those patients who are only affected by micrometastasis is proposed because of the low incidence of further involvement of the remaining lymph nodes. Material and method: 159 patients diagnosed of stage T1 or T2 breast cancer, in which the sentinel node had been identified by scintigraphy and intraoperative localization, were included in the study. Complete axillary lymphadenectomy was performed when micro- or macrometastases were found in the sentinel node, in order to determine the degree of axillary involvement. Results: A total of 40 patients (25%) showed infiltration of the sentinel node. This infiltration was only by micrometastasis in 17 of them (10.7%). Of these 17 patients, only 2 (11.8%) showed macrometastasis in the lymphadenectomy. In the remaining subjects, the final staging reached after the sentinel node study was not modified. Conclusion: It is possible to speculate that, in the future, axillary dissection can be avoided in those patients diagnosed of micrometastasis in the sentinel node, pending the conclusions of the on-going multicenter studies. & 2009 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved. Introducción Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J.M. Cordero Garcı́a). La identificación y el estudio histológico del ganglio centinela es actualmente la técnica estándar en la valoración de la extensión 0212-6982/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.remn.2010.03.001 ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.M. Cordero Garcı́a et al / Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126 linfática del cáncer de mama en sus estadios más precoces1–5. Ası́, la evolución de las técnicas de localización del ganglio centinela con vistas a la correcta estadificación axilar y la localización de lesiones no palpables en el cáncer de mama6 de pequeño tamaño, y por ello previsiblemente con un menor riesgo de metastatización, ha permitido obtener datos muy fidedignos acerca del verdadero grado de extensión linfática del cáncer de mama en los estadios iniciales de la enfermedad. Por otra parte, la fiabilidad de la técnica ha hecho que cada vez sea mayor el espectro de sus indicaciones3,7–9. Al realizarse un estudio más detallado de un número muy reducido de ganglios, no solo se reduce significativamente la morbilidad asociada al procedimiento quirúrgico, sino que, mediante el empleo de cortes seriados y técnicas inmunohistoquı́micas (IHQ), la capacidad para detectar pequeños agrupamientos celulares neoplásicos, de tamaño inferior a los 2 mm, es mucho mayor10. Esta circunstancia, unida a la implantación de técnicas de biologı́a molecular, como la reacción en cadena de la transcriptasa-polimerasa inversa para el análisis de dicho ganglio centinela, ha llevado incluso a la modificación de la tradicional estadificación TNM del cáncer de mama que, precisamente, ha sufrido las mayores modificaciones en lo referente a la estadificación ganglionar5, ası́ como a un conocimiento cada vez mayor de las bases moleculares de la enfermedad y de sus diferentes tipos y subtipos, lo que permitirá, en un futuro muy próximo, una mejor adecuación de las estrategias terapéuticas al pronóstico particular de cada enferma11. En aquellos casos en los que el ganglio centinela se encuentra afectado por metástasis de un tamaño mayor de 2 mm, la incidencia descrita en la literatura de afectación de otros ganglios axilares alcanza desde el 39 al 79%, lo que justifica la práctica sistemática de la linfadenectomı́a axilar completa (LAC) en estas enfermas. Sin embargo, si bien la actitud más comúnmente adoptada en el caso de encontrarse agrupamientos celulares de tamaño comprendido entre los 0,2 y los 2 mm es la de realizar una LAC siguiendo las recomendaciones de la American Society of Clinical Oncology (ASCO)5, se plantea la posibilidad de que se pudiera llegar a evitar la linfadenectomı́a axilar en estos casos, puesto que la incidencia de macrometástasis en el resto del vaciamiento parece ser muy baja. En el presente trabajo nos proponemos exponer los datos obtenidos en nuestra serie en lo referente a la incidencia de afectación metastásica axilar en ganglios distintos del centinela en aquellas enfermas en que la afectación de este ganglio centinela lo fue por micrometástasis, ası́ como revisar los datos actualmente disponibles en la literatura al respecto. Material y método Pacientes Para el presente estudio, incluimos un total de 159 enfermas diagnosticadas de cáncer de mama en estadio clı́nico T1N0M0 o T2N0M0 según la clasificación del American Joint Comittee on Cancer5 (tabla 1). Todas fueron derivadas a través del comité de mama de nuestro centro para el tratamiento quirúrgico de la lesión neoplásica y la estadificación axilar mediante identificación y análisis histológico del ganglio centinela del tumor. La edad de las pacientes estaba comprendida entre los 31 y los 82 años, y el diagnóstico histológico del tumor fue carcinoma ductal infiltrante en 127 de las enfermas, perteneciendo los demás a los tipos histológicos lobulillar (12 pacientes), intraductal (12 pacientes) y otros tipos menos frecuentes el resto (8 enfermas). Antes de ser sometidas al estudio de identificación del ganglio centinela, se realizó una palpación axilar, con resultado negativo y 123 Tabla 1 Caracterı́sticas de la población de enfermas de cáncer de mama estudiada Edad (años) Media Mediana Moda Rango 54,64 53 47 31–82 Mama afectada Derecha Izquierda 76 (48%) 83 (52%) Cuadrante CSE CSInt CIE CIInt LIcS LIcI LIcE LIcInt Retroareloar 70 (44,0%) 24 (15,1%) 9 (5,7%) 10 (6,3%) 17 (10,7%) 6 (3,7%) 8 (5%) 8 (5%) 7 (4,4%) Tamaño (mm) Media Mediana Moda Rango 17,7 17,5 20 5–33 Tipo histológico Ductal infiltrante Intraductal Lobulillar Otros 127 (80%) 12 (7,5%) 12 (7,5%) 8 (5%) Ubicación del ganglio centinela Axilar Axilar y mamaria interna Otros Reinyección 135 (85%) 18 (11%) 6 (4%) 16 (10,1%) CIE: cuadrante ı́nfero-externo; CIInt: cuadrante ı́nfero-interno; CSE: cuadrante súpero-externo; CSInt: cuadrante súpero-interno; LIcE: lı́nea intercuadrántica externa; LIcI: lı́nea intercuadrántica inferior; LIcInt: lı́nea intercuadrántica interna; LIcS: lı́nea intercuadrántica superior. una ecografı́a axilar con punción aspiración con aguja fina (PAAF) de aquellos ganglios sospechosos, se rechazó para la realización de la técnica a aquellas enfermas con PAAF positiva para infiltración tumoral. Técnica de localización Para la localización del ganglio centinela se inyectaron 4 mCi de 99mTc-nanocoloide de albúmina (Nanocolls de GE Healthcare), diluidos en 0,2 ml de suero fisiológico. Según las especificaciones técnicas del radiofármaco, más del 90% de las partı́culas administradas tienen un diámetro menor de 80 nm. La vı́a de administración fue la peritumoral, guiándose por la palpación del tumor o bien mediante técnicas radiológicas (ecografı́a o mamografı́a), obteniéndose las imágenes correspondientes 2 h después, en proyecciones anterior, oblicua anterior y lateral. Cuando no se obtuvo migración del trazador al cabo de tres horas de su inyección, se realizó una reinyección periareolar de 1 mCi del mismo radiofármaco, con obtención de imágenes al cabo de una hora. La gammacámara empleada fue un modelo Sopha Vision DSTXL, y las imágenes se obtuvieron en matriz de 128 128, colimador de baja energı́a y alta resolución, y 5 min por cada proyección. Para la detección intraoperatoria del ganglio centinela se empleó una sonda modelo Europrobe (EUROMEDICAL Instruments), equipada con detector de 11 mm de diámetro, siendo los ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 124 J.M. Cordero Garcı́a et al / Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126 Tabla 2 Clasificación ganglionar de acuerdo con los resultados del estudio histológico según la sexta edición del TNM Estadio Interpretación pN0 pN0(i ) pN0(i +) pN0(mol ) pN0(mol +) pN1 Ausencia histológica de metástasis ganglionar, sin técnicas especiales para la detección de células aisladas Ausencia histológica de metástasis ganglionar, tinción IHQ negativa Identificación de células aisladas mediante hematoxilina eosina o técnicas IHQ Ausencia histológica de metástasis ganglionar, células aisladas no detectadas mediante RT-PCR Ausencia histológica de metástasis ganglionar, células aisladas detectadas mediante RT-PCR Metástasis en entre 1 y 3 ganglios axilares, y/o afectación microscópica de la cadena mamaria interna detectada mediante estudio del ganglio centinela, clı́nicamente no detectable Micrometástasis Metástasis en 1–3 ganglios axilares Afectación metastásica microscópica de la cadena mamaria interna, no detectable clı́nicamente Suma de pN1a y pN1b Metástasis en 4–9 ganglios axilares o afectación clı́nicamente detectable de la mamaria interna sin afectación axilar Metástasis en 4–9 ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm Afectación clı́nicamente detectable de la mamaria interna sin afectación axilar Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm, o afectación ganglionar infraclavicular, o metástasis clı́nicamente detectable de la mamaria interna más afectación axilar de uno o más ganglios, o bien afectación microscópica de la cadena mamaria interna con más de tres ganglios axilares afectados, o afectación supraclavicular Metástasis en 10 o más ganglios axilares, al menos con un depósito de más de 2 mm, o afectación ganglionar infraclavicular Metástasis clı́nicamente detectable de la mamaria interna más afectación axilar de uno o más ganglios, o bien afectación microscópica de la cadena mamaria interna con más de tres ganglios axilares afectados Afectación supraclavicular ipsilateral pN1mic pN1a pN1b pN1c pN2 pN2a pN2b pN3 pN3a pN3b pN3c En el caso de que el estudio se haya realizado sobre el ganglio centinela habrá que añadir (sn). IHQ: inmunohistoquı́mica; RT-PCR: reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa. Adaptada de Lyman GH, et al5. Figura 1. Identificación de células tumorales aisladas en una biopsia de ganglio centinela mediante tinción con hematoxilina-eosina (flecha). ganglios extraı́dos e identificados como ganglio centinela enviados al servicio de anatomı́a patológica para su examen. Aquellos ganglios ubicados en la cadena mamaria interna o en la región supraclavicular no se extrajeron, con el fin de evitar la posible morbilidad asociada. Estudio histológico El estudio de los ganglios centinela obtenidos se realizó mediante cortes seriados y tinción con hematoxilina-eosina (HE), procediéndose a la utilización de técnicas IHQ cuando el resultado del análisis inicial del ganglio fue negativo. Adaptando la nomenclatura de la clasificación TNM del cáncer de mama12 (tabla 2), el resultado del estudio histológico de este ganglio fue considerado negativo [pN0(i )(sn)] cuando no se observaron células tumorales en el, negativo con células aisladas [pN0(i+)(sn)] (fig. 1) cuando se observaron depósitos tumorales de tamaño Figura 2. Identificación de micrometástasis en una biopsia de ganglio centinela mediante tinción con hematoxilina-eosina (flecha). menor que 0,2 mm, y positivo [pN1(sn)] cuando el diámetro de los implantes tumorales fue mayor que 2 mm. Aquellos ganglios que presentaban depósitos tumorales de tamaño superior a los 0,2 mm e inferior a los 2 mm se identificaron como afectados por micrometástasis [pN1mi(sn)] (fig. 2). En aquellas pacientes en las que el resultado del estudio histológico del ganglio centinela fue pN1(sn) se realizó una LAC. En aquellas enfermas en las que se practicó por presentar micrometástasis en el ganglio centinela [pN1mi(sn)] el resultado fue catalogado como negativo (LAC ) cuando no se encontraron implantes neoplásicos en los ganglios analizados o su tamaño fue inferior a 2 mm, es decir, cuando alguno de ellos presentaba células aisladas o micrometástasis (LAC micro), dado que esto no supuso una modificación en la estadificación axilar final, y como positivo (LAC+) cuando se encontraron metástasis ganglionares de tamaño mayor, que denominaremos en lo sucesivo macrometástasis, pasando de un estadio pN1mi a pN1a. ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. J.M. Cordero Garcı́a et al / Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126 Tabla 3 Resultados del estudio Total de enfermas pN0(sn) Total Células aisladas [pN0(i +)(sn)] pN1(sn) Total Micrometástasis [pN1mi(sn)] Porcentaje de micrometástasis del total de ganglios centinela afectados LAC en el grupo con micrometástasis LAC (ausencia de macrometástasis) Sin células tumorales Micrometástasis en LAC LAC + (macrometástasis) 159 119 (75%) 10 (6%) 40 (25%) 17 (10,7%) 42% 15 (88,2%) 12 (71,2%) 3 (!7%) 2 (11,8%) Tiempo de seguimiento El tiempo de seguimiento de las enfermas incluidas en el estudio fue superior a los 6 meses en todas ellas, alcanzando un máximo de 60 meses, con una media de 23. Resultados Los resultados del estudio se resumen en la tabla 3. En ella se puede observar cómo, del total de 159 enfermas con ganglio centinela detectable incluidas en el estudio, 119 (75% del total) presentaron un resultado negativo (pN0), por lo que no fue preciso realizar LAC. Dentro de este subgrupo, diez contenı́an células aisladas en el ganglio centinela (6%), siendo clasificadas como pN0(i +)(sn). De entre las 40 pacientes con implantes metastásicos de más de 0,2 mm de diámetro [pN1(sn)], 17 solo contenı́an micrometástasis, lo que supone un 10,7% del total de enfermas incluidas en el estudio, y un 42% de las enfermas con ganglio centinela afectado. De las restantes 23 enfermas con ganglio centinela afectado por macrometástasis, este fue el único infiltrado en 8 de ellas; en 6 más hubo un único ganglio de la linfadenectomı́a axilar afectado, mientras que en 8 el estadio pasó a ser pN2a (entre 4 y 9 ganglios axilares afectados) y en una enferma el estadio final fue pN3 (más de 10 ganglios axilares afectados). Por otra parte, el 88,2% de las enfermas en las que se llevó a cabo la LAC no mostró la presencia de macrometástasis, no modificándose por tanto su estadio a pesar del vaciamiento, si bien tres de ellas tenı́an otros ganglios infiltrados por micrometástasis (17% del total de las 17 LAC). Tan sólo 2 enfermas presentaron afectación por macrometástasis en la pieza de vaciamiento, pasando a un estadio más avanzado de enfermedad [pN1a(sn)]. En ninguna de ellas se obtuvo afectación por macrometástasis de más de tres ganglios linfáticos de la axila ni en ganglios de otras regiones extraaxilares, por lo que no se alcanzaron estadios superiores de afectación axilar. Hasta la fecha no se ha producido ningún caso de recaı́da ganglionar axilar en estas enfermas. Discusión Parece probado que la identificación de micrometástasis en el ganglio centinela ensombrece el pronóstico a largo plazo de las enfermas con cáncer de mama, cuando se ha podido recoger datos de una población suficientemente grande y por un espacio de tiempo suficientemente prolongado13–17, si se compara con el de aquellas que no tienen enfermedad ganglionar. De hecho, su 125 identificación parece asociarse a un mayor riesgo de recaı́das15,18 y a un empeoramiento del intervalo libre de enfermedad y de la supervivencia global13,19. Ello parece justificar la necesidad de tratar a este grupo de enfermas de modo más agresivo que al grupo de enfermas sin enfermedad ganglionar. Si bien algunos estudios recientes no han encontrado diferencias significativas entre el pronóstico de las enfermas con micrometástasis en el ganglio centinela y aquellas con axila libre de enfermedad20. Algunos estudios retrospectivos parecı́an indicar que las enfermas sin LAC a pesar de tener afectación axilar pudieran no presentar un mayor ı́ndice de recaı́da local ni de enfermedad a distancia que aquellas en las que sı́ se realiza el vaciamiento21,22. El estudio MIRROR (Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and Robust or Rubbish?), cuyos resultados se han conocido muy recientemente, y que incluye 2.625 mujeres con carcinoma de mama invasivo con biopsia del ganglio centinela negativa o positiva solo para células aisladas o micrometástasis, muestra que la administración de quimioterapia adyuvante tras la identificación de células aisladas o de micrometástasis disminuye la tasa de recurrencias y la supervivencia libre de enfermedad en los cinco años posteriores23. La incidencia de afectación metastásica en otros ganglios axilares, una vez realizada la LAC, cuando el ganglio centinela mostró afectación por micrometástasis únicamente, si bien depende en gran medida del tipo de técnica empleada en el estudio del ganglio centinela, se sitúa en torno al 10% cuando se utilizan cortes seriados y tinciones IHQ24. Ello ha dado lugar a que se plantee la posibilidad de evitar la linfadenectomı́a axilar en este grupo de enfermas, cuando la técnica histológica empleada ha sido la óptima, en favor de abordajes menos agresivos. Una posible alternativa serı́a tratar mediante radioterapia externa a estas enfermas, lo que en la actualidad se considera una alternativa válida para el tratamiento de la axila en estadio N1 siempre que no se pueda realizar disección axilar25, dado que el riesgo de recaı́da parece ser muy escaso en los estadios pN1mic(sn) a la vista de los resultados obtenidos en el ensayo clı́nico ALMANAC (Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance)26,27. La selección de aquellas enfermas con un mayor riesgo de afectación del resto de la axila, mediante el uso de nomogramas, con vistas a que sean sólo ellas las que reciban un tratamiento más agresivo, de los que el más utilizado es el propuesto por el Memorial Sloan-Kettering Center28, se plantea como una posibilidad intermedia entre dejar la axila sin tratamiento más allá de la biopsia del ganglio centinela y realizar sistemáticamente LAC29–31. Ası́, al tenerse en cuenta datos propios del tumor como el tamaño, grado histológico, presencia o no de infiltración linfovascular, expresión de receptores estrogénicos o el número de ganglios afectados, podrı́a reservarse el uso de tratamientos más agresivos únicamente para aquellas enfermas con un mayor riesgo de recaı́da. Los resultados obtenidos en nuestra serie muestran unos valores dentro del rango encontrado en otras publicaciones en cuanto a incidencia de micrometástasis, células aisladas y macrometástasis en el vaciamiento de aquellas enfermas con axilas afectadas por micrometástasis en el ganglio centinela32, a pesar de que el escaso número absoluto de enfermas afectadas sólo por micrometástasis (17) y el breve perı́odo de seguimiento de algunas de ellas no permiten obtener datos concluyentes en cuanto a la incidencia real en la población general ni al ı́ndice de recaı́das locales o sistémicas. No obstante, cabrı́a destacar el elevado porcentaje de ganglios centinela positivos que sólo presentan micrometástasis (42% del total de ganglios centinela positivo), lo que atribuimos al uso sistemático de ecografı́a y PAAF durante el estudio inicial de la enfermedad, lo que sin duda resta un gran número de biopsias de ganglio ARTICLE IN PRESS Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 126 J.M. Cordero Garcı́a et al / Rev Esp Med Nucl. 2010;29(3):122–126 centinela ya afectados por macrometástasis ecográficamente detectables. Igualmente, la selección de enfermas en estadios iniciales de la enfermedad, unido al empleo de esta técnica, explica el hecho de que ninguna enferma haya sido catalogada como en estadio superior a pN1a. Por último, se espera que el resultado de los estudios prospectivos actualmente en marcha, centrados en la comparación de los resultados de la LAC frente a la realización únicamente de la biopsia del ganglio centinela33,34, o los resultados del uso de la radioterapia en el manejo de la enfermedad axilar35 contribuyan a arrojar luz sobre estos asuntos, orientando hacia un tratamiento más seguro y menos agresivo para estas enfermas. Bibliografı́a 1. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, Luini A, Zurrida S, Galimberti V, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med. 2003;349:546–53. 2. Kataja V, Castiglione M. Primary breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2009;20(Suppl 4):iv10–4. 3. Piñero A, Giménez J, Merck B, Vázquez C, Grupo de Expertos. Consensus meeting on selective biopsy of the sentinel node in breast cancer. 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