Sistema de clasificación bioFarmacéutica - Digemid

CENADIM
Boletín Informativo - DIGEMID
Centro Nacional de Documentación e
Información de Medicamentos
Bioequ
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ón
de
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cació
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biofarm
acéuti
ca
armacéuti
acéutica
Los medicamentos, ya sean innovadores o genéricos (hoy
denominados de fuentes múltiples o multifuentes), deben
ser eficaces, de calidad y seguros. Garantizar la calidad
de los medicamentos implica un sistema integral,
continuo y sostenible de inspección, vigilancia y control.
Sería inapropiado expresar que solo con bioequivalencia se está garantizando
la calidad de los medicamentos. Sin embargo, existe controversia internacional
sobre una supuesta calidad diferencial entre los medicamentos genéricos e
innovadores, y de esta manera hay quienes sostienen que deben exigirse
pruebas de bioequivalencia a todos los productos genéricos para garantizar
su calidad, olvidando que antes que pruebas de bioequivalencia, debe exigirse
a los fabricantes contar con un sistema integral de calidad y que no todos los
medicamentos genéricos necesitan pruebas de bioequivalencia.
Para contribuir al entendimiento de la pertinencia de realizar estudios de
bioequivalencia, es necesario conocer algunas definiciones y criterios tenidos
en cuenta para los medicamentos que deben de seguir este tipo de estudios
como los que pueden estar exceptuados del mismo.
A. Bioequivalencia (BE): De acuerdo a la definición de la OPS 1, la
bioequivalencia es la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el
grado en que el principio activo (o la fracción activa) en equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas está disponible en el sitio de la
acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar en condiciones
similares en un estudio apropiadamente diseñado. Dicho en otros términos,
es la biodisponibilidad comparada entre dos productos, uno de prueba (test)
y un producto de referencia para el cual la eficacia y seguridad ya han sido
demostradas.
Contenido
1
Bioequivalencia (tema de
discusión): «Sistema de
clasificación biofarmacéutica»
4
Institucionales: Reporte Anual
de Alertas DIGEMID
5
Estudios de
Medicamentos
Utiliz.
B. Biodisponibilidad (BD): De acuerdo a la OPS1 la biodisponibilidad es
entendida como velocidad y cantidad con que un principio activo, liberado
de una forma farmacéutica, alcanza el sitio de acción. Dado que determinar
la concentración en el sitio de acción es prácticamente imposible y que se
considera que las concentraciones sanguíneas se encuentran en equilibrio
con las concentraciones en el o los sitios de acción también se define como
la velocidad y cantidad con la cual el principio activo es absorbido desde la
forma farmacéutica y se encuentra disponible en forma inalterado en la
circulación general.
C. ¿Cuando son necesarios los estudios de bioequivalencia?
Según el Comité de Expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacéuticas2 se han establecido algunos criterios para identificar que
de
Organización Panamericana de la Salud, Red Panamericana para la Armonización de la
Reglamentación Farmacéutica. Criterios científicos para los ensayos de bioequivalencia (in vivo e in
vitro), las bioexenciones y las estrategias para su implementación, Documento en revisión. República
Dominicana, Marzo 2005. Disponible en: http://www.paho.org/spanish/ad/ths/ev/
bedocumentocientificoborradorespanol.pdf
2
World Health Organization, Anexo 9 Productos farmacéuticos de Fuentes múltiples (genéricos):
directrices sobre los requisitos de registro para establecer el carécter intercambiable.
En: WHO Technical Report Series Nº 863. Ginebra; 1996. pp. 130-177.
1
Año 1.Edición 2. Abril 2006
1
medicamentos requieren estudios de bioequivalencia,
los mismos que se resumen a continuación.
C.1. Productos farmacéuticos que requieren
la prueba de bioequivalencia:
a. Los productos farmacéuticos orales de
liberación inmediata con acción sistémica cuando
se dan uno o más de los siguientes criterios:
(i)
Indicado para condiciones graves que
requieren respuesta terapéutica definida.
(ii)
Un margen terapéutico/margen de
seguridad estrecho; fuerte pendiente de la curva
dosis-respuesta.
(iii) Comportamiento
farmacocinético
complicado por una absorción ó un intervalo de
absorción variable o incompleto, comportamiento
farmacocinética no lineal, eliminación presistémica/
metabolismo elevado de primer paso alto (>70%);
(iv) Propiedades fisicoquímicas desfavorables,
por ejemplo, escasa solubilidad, inestabilidad,
modificaciones metaestables, escasa permeabilidad;
(v)
Pruebas documentadas de problemas de
biodisponibilidad relacionados con el
medicamento mismo o con fármacos de
estructura química o formulación semejante;
(vi) Razón elevada de los excipientes respecto
a los principios activos.
b. Los productos farmacéuticos que no son orales
ni parenterales y se han concebido para actuar
mediante absorción sistémica (como parches
transdérmicos, supositorios, etc.).
c. Los productos farmacéuticos de liberación sostenida
y otros tipos de liberación modificada concebidos para
actuar mediante absorción sistémica.
d. Los productos de combinación fija con acción
sistémica.
e. Los productos farmacéuticos que no son soluciones
ni sirven para uso sistémico (para aplicación oral, nasal,
ocular, dérmico, rectal, vaginal, etc.) y están concebidos
para actuar sin absorción sistémica.
En los casos (a) a (d) las mediciones de
concentraciones plasmáticas con el tiempo
(bioequivalencia) son normalmente prueba
suficiente para la eficacia y la seguridad. En el caso
(e) el concepto de bioequivalencia no es apropiado
y se requieren estudios comparativos clínicos o
farmacodinámicos para probar la equivalencia.
Para asegurar la equivalencia entre productos, se
requieren estudios in-vivo, sin embargo, existen
excepciones a ellos, denominadas bioexepciones
y por tanto en determinadas circunstancias, la BE
y la BD del producto se puede documentar
utilizando enfoques in vitro.
Existen casos en que los estudios de
bioequivalencia no son necesarios, los cuales se
encuentran detallados en: Who, Thecnical Report.
Series Nº 863.
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica
(SCB): Nuevo Paradigma
El SCB fue introducido en 1995 y desde entonces
su impacto sobre la práctica regulatoria se ha ido
incrementando. El SCB es un marco científico para
clasificar a los principios activos en base de su
solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal,
considerando tres factores: disolución, solubilidad
y permeabilidad intestinal que gobiernan la
velocidad y cantidad de absorción del principio
activo desde una forma farmacéutica sólida oral
de liberación inmediata.
Adicionalmente, las formas farmacéuticas sólidas
orales de liberación inmediata pueden clasificarse
de acuerdo a que presenten rápida, muy rápida o
lenta velocidad de disolución. Cuando se cumplen
determinados criterios, el SCB puede ser usado
como una herramienta para justificar la
demostración de equivalencia mediante estudios
in-vitro (bioexepciones).
Criterios del sistema de clasificación biofarmacéutica
Disolución
(Fármaco)
Solubilidad
(Fármaco)
Permeabilidad
(Fármaco)
Disolución rápida -cuando el
85% o más de la cantidad de
fármaco establecida en la
etiqueta se disuelve durante
30 min usando el aparato I de
la USP a 100rpm.
Disolución rápida – asegura
que la disolución in vivo no
sea la etapa determinante.
S olubilidad alta- cuando la
dosis más alta del fármaco es
soluble en 250 ml o menos de
medio acuoso en la gama de
pH 1-7.5.
S olubilidad alta
alta- asegura que
la solubilidad no sea la etapa
determinante de la disolución
y por tanto el paso
determinante de la absorción.
Per
meabilidad alta - cuando
ermeabilidad
el grado de absorción del
fármaco en humanos es más
del 90% de la dosis
administrada determinada
usando un estudio de balance
de masas en ausencia de
inestabilidad gastrointestinal.
Per
meabilidad alta – asegura
ermeabilidad
que
el
fármaco
es
completamente absorbido
durante el tiempo de tránsito
limitado a través del tracto
gastrointestinal.
Boletín Informativo DIGEMID 2006;1 (2)
Aquellas especialidades
medicinales sólidas orales
de liberación inmediata
(> 85% liberados en 30
min) que pertenecen a
la Clase I están
exceptuadas de realizar
estudios de equivalencia
en humanos; en estos
casos, la demostración
de equivalencia entre el
producto multifuente
( e q u i v a l e n t e
farmacéutico) y el
producto de referencia
o comparador, siempre
que no contengan
excipientes que afecten
la absorción de la droga,
se basa solamente en un
estudio de disolución in
vitro.
2
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
Tabla1. Clasificación de las drogas de
acuerdo al SCB
Clase
Solubilidad
Permeabilidad
I
II
III
IV
Alta
Baja
Alta
Baja
Alta
Alta
Baja
Baja
Garantizar la calidad de
los medicamentos implica
un sistema integral, continuo
y sostenible de inspección,
vigilancia y control.
Sería incompleto pensar
que solo con bioequivalencia
se está garantizando
la calidad de estos.
Recientemente la OMS3,4, dentro de su propuesta
preliminar, ha propuesto extender la bioexepción a:
- Los productos que contengan drogas de Clase
II si el producto multifuente se disuelve
rápidamente (85% o más en pH 6.8 en 30 mín. o
menos) y si el perfil de disolución es similar al
producto comparador a pH 1.2, 4.5 y 6.8
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
- Los productos de Clase III, si el producto
multifuente y comparador son rápidamente
disueltos (85% o más en 15 min o menos a pH
1.2, 4.5 y 6.8) si aseguran determinados criterios
de disolución.
de la Lista de medicamentos Esenciales, distribuidos
en las cuatro clases biofarmacéuticas (ver cuadro).
Dentro de las recomendaciones que brindan el
grupo de trabajo PARF y de la OMS a los países,
se sugiere que cada país pueda emplear estos
criterios y esta clasificación para el
establecimientos o mejora de sus legislaciones
sobre medicamentos en el aspecto de la
biodisponibilidad y la bioequivalencia, a fin de que
estos estudios sean empleados efectivamente y
en los casos necesarios.
Aquellas drogas que presentan baja solubilidad y
baja permeabilidad, pertenecen a la clase IV y no
se encuentran exceptuadas de la realización de
estudios de equivalencia in-vivo.
De acuerdo a la clasificación biofarmacéutica de la
OMS se tienen algunos ejemplos de medicamentos
Ejemplos de Clase I
Acido acetilsalicílico
Alopurinol
Amoxicilina
Acido ascóbico
Carbonato de Litio *
Cloroquina
Estavudina
Fluconazol
Lamivudina
Levonorgestrel
Primaquina
Proguanil
Prometazina **
Propranolol
Warfarina *
Zidovudina
Ibuprofeno
Nevirapina **
Nifedipino **
Nitrofurantoina **
Fenitoina sódica *
Praziquantrel **
Rifampicina **
Trimetropim **
Verapamilo **
Cloranfenicol *
Clorpromazina
Cloxacilina
Didanosina
Hidroclorotiazida
Levotiroxina *
Metildopa
Metoclopramida
Neostigmina
Efavirenz **
Furosemida **
Glibenclamida **
Mebendazol
Mefloquina **
Nelfinavir **
Ritonavir **
Saquinavir **
Indinavir **
Ejemplos de Clase II
Carbamazepina **
Dapsona **
Griseofulvina **
Ejemplos de Clase III
Abacavir
Aciclovir
Atenolol
Ejemplos de Clase IV
Albendazol **
Azitromicina **
Cefixime **
* Indice terapéutico estrecho
** No Bioexepción
World Health Organization. Proposal to Waive in vivo Bioequivalence Requirements for the WHO Model List of Essential Medicines
Immediate Release, Solid Oral Dosage Forms. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/
QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf
4
World Health Organization. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish
Interchangeability Draft Revision. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/
QAS04_093Rev4_final.pdf.
Fuente:
WHO. Proposal to Waive in vivo Bioequivalence Requirements for the WHO Model List of Essential Medicines Immediate Release, Solid Oral
Dosage Forms. Disponible en: http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv.pdf
3
Boletín Informativo DIGEMID 2006;1 (2)
3
Alertas DIGEMID del 2005
En el 2005 la Dirección General de Medicamentos,
Insumos y Drogas (DIGEMID) han publicado 48
Alertas sobre problemas con medicamentos.
35
30
Nro. Alertas
25
20
en cuenta la aceptabilidad social del riesgo en función
del beneficio que procura, si bien otros factores
diversos suelen entrar en juego cuando la información
disponible es insuficiente o dudosa, se pueden
Cuadro 1. Comunicación del Riesgo Alertas
tomar diversas medidas, que van desde únicamente
DIGEMID 1997 - 2005
informar del nuevo riesgo (Restricción de
31
indicaciones; Introducción de contraindicaciones,
etc.), hasta la retirada inmediata del medicamento
del mercado, por riesgo inaceptable en cualquier
22
situación.
14
15
10
8
6
4
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1
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5
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3
4
Las Alertas de DIGEMID son comunicaciones
dirigidas a profesionales de la salud, instituciones
y público en general, que tienen por objetivo
prevenir, controlar y minimizar los riesgos1 que
pueden ocasionar los medicamentos. Las alertas
abordan tres aspectos fundamentales: Falsificación
de productos farmacéuticos, problemas críticos de
calidad y de Problemas de seguridad.
11
10
9
5
0
0
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Años
Problemas de seguridad
Problemas críticos de calidad
Falsificaciones
Los medicamentos confieren beneficios a la salud de
la población cuando son usados adecuadamente y
son el pilar de cualquier sistema de salud pública.
Esta responsabilidad es compartida entre el
comercializador del medicamento, la autoridad
reguladora y la sociedad en general, por esto, la
Política Nacional de Medicamentos, en su lineamiento
de «Regulación y calidad de medicamentos», tiene
como objetivo «garantizar la seguridad, eficacia
y calidad, de todos los medicamentos que se
comercializan en el mercado nacional,
mediante el fortalecimiento de la autoridad
reguladora».
En este contexto, los responsables de la autorización
(DIGEMID) y de la comercialización (empresas
farmacéuticas) del medicamento, son los encargados
de tomar las medidas necesarias para reducir el riesgo
que pueda presentar su uso. La decisión de adoptar
una medida reguladora no es fácil, es necesario tener
Desde el año 1997 la DIGEMID empieza la difusión
de las alertas sobre productos farmacéuticos,
habiéndose publicado hasta el 2005 un total de 181
alertas (ver cuadro 1, gráfico 1), siendo en este último
Cuadro 2. Comunicación del Riesgo
Alertas DIGEMID 2005
N° Alertas
Porcentaje
8
16.67
9
18.75
31
64.58
Problemas de
seguridad
Problemas críticos
de calidad
Falsificaciones
TOTAL
48
100 %
año el de mayor publicación de alertas.A continuación
veremos algunos detalles de los reportes del año
2005.
Cuadro Nro. 1 Comunicación del Riesgo Alertas DIGEMID 1997 – 2005
Años
Motivo
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
Total
Problemas de
seguridad
Problemas críticos
de calidad
2
6
4
6
7
5
3
5
8
46
—
—
—
4
4
6
4
11
9
38
Falsificaciones
1
1
8
4
22
6
10
14
31
97
3
7
12
14
33
17
17
30
48
181
Fuente: http://www.minsa.gob.pe/infodigemid
1
Riesgo. En epidemiología se denomina riesgo a la probabilidad de un acontecimiento (un daño, por ejemplo) tras la exposición a un
determinado agente. La farmacovigilancia a ayudado significativamente a identificar los problemas de seguridad sobre medicamentos durante
la comercialización de los mismos.
Boletín Informativo DIGEMID 2006;1 (2)
4
Alertas con Problemas de Seguridad: En el año describen diferencias saltantes entre los productos
2005 se emitieron ocho alertas, destacándose el originales y los productos falsificados, con la finalidad
retiro de cuatro productos del mercado nacional: de que el consumidor o dispensador pueda
Bextra®, Proxal® y Valdecox® (valdecoxib)2
y Hexavac® (vacuna contra difteria, tétanos,
Cuadro 3. Formas Farmacéuticas Falsificadas
tos ferina, poliomielitis, hepatits B e
en alertas DIGEMID 2005
infecciones invasivas causadas por
Oral
Parenteral
Haemophilus influenza tipo B)3. Así mismo,
hubo cinco alertas que comunicaron la
Productos
Tab
Grag. Cap. Jarabe V.I. / V.E.
ab..
inclusión de información sobre: reacciones
Observados
adversas, contraindicaciones y errores en
14
Total 30
10
2
3
1
la prescripción y/o dispensación por
similitud en el nombre en los insertos de
diferenciarlos. Estos productos falsificados que fueron
medicamentos4 .
Alertas con Problemas críticos de calidad: A encontrados en el mercado al ser analizados por el
lo largo del año 2005 se emitieron nueve alertas de Centro Nacional de Control de Calidad del Instituto
este tipo, que corresponden a 31 productos Nacional de Salud (INS) dieron como resultados
farmacéuticos observados, distribuidos de la siguiente adulteración en el principio activo, principalmente
manera: 19 productos de origen nacional y 12 en las formas parenterales. (Ver cuadro 3).
productos importados. Como medida correctiva se
ordenó el retiro inmediato de los lotes de estos La DIGEMID con el fin de alertar a la comunidad
seguirá emitiendo estas alertas en resguardo de la
productos del mercado.
salud de la población. Para ver el detalle de cada una
Alertas de Falsificación: Durante el año 2005 se de las alertas y ampliar información en el tema, se
han emitido 31 alertas relacionadas a falsificaciones puede recurrir a la siguiente dirección electrónica:
de 30 productos farmacéuticos, en las cuales se http://www.digemid.minsa.gob.pe/alertas/index.htm
Alerta Nº 16 y 17 Fecha Abril 2005
Alerta Nº 33 Fecha Noviembre 2005
4
Para tener mayor información y detalle de las alertas emitidas por DIGEMID, se puede visitar la siguiente dirección en Internet http://
www.digemid.minsa.gob.pe/alertas
2
3
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
Estu
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Med
came
ment
ntos
(EUM)
arte
La creación de la primera Lista de Medicamentos
Esenciales, establecida por la OMS en 1977, nace
con la intención de listar los medicamentos esenciales
que permitan satisfacer las necesidades de salud
prioritarias de una población, introduciendo así la
expresión «uso racional» de los medicamentos,
llevando al lógico razonamiento que si hay un uso
racional, entonces hay un «uso irracional» de los
medicamentos, calificado por diversos autores como
uso inadecuado, o mal uso.
En este sentido, existen problemas en la utilización
de medicamentos, y es necesario saber cuando ocurre
este uso inapropiado con la finalidad de poder diseñar
una intervención para poder corregirlo. Los Estudios
de Utilización de Medicamentos (EUM) brindan esta
información requerida, por lo que la OMS los ha
definido como estudios que tienen como objetivo de
análisis: «la comercialización, distribución,
prescripción y uso de medicamentos en una sociedad,
con acento especial sobre las consecuencias médicas,
sociales y económicas resultantes». Esta definición
es muy amplia y prácticamente abarca la evaluación
Boletín Informativo DIGEMID 2006;1 (2)
de todos los procesos de la «cadena del
medicamento», desde el registro del medicamento
hasta su empleo por el usuario. Sin embargo,
habitualmente no se incluyen como estudios de
utilización de medicamentos los trabajos centrados
específicamente en los efectos indeseados
(farmacovigilancia) ni los estudios controlados sobre
eficacia (ensayos clínicos) de los fármacos
Clasificación de los Estudios de Utilización
de Medicamentos
Los EUM pueden clasificarse de diversas maneras en
función de si su objetivo es obtener información
cuantitativa (cantidad de medicamento vendido,
prescrito, dispensado o consumido) o cualitativa
(calidad terapéutica del medicamento vendido,
prescrito, dispensado o consumido).
Los EUM en función del elemento principal que
pretenden describir se clasifican en:
1. Estudios de la oferta y del consumo:
describen los medicamentos que se utilizan y en que
cantidad.
5
Hechos saltantes de los EUM
-
-
-
-
-
-
1962 – Speirs en Escocia y Smithhells en
Liverpool tratan de establecer una correlación entre la focomelia y la ingesta de la Talidomida a través de recetas médicas.
1966 – 1967, Engel y Siderius en Holanda
analizan la utilización de antibióticos en seis
países europeos.
1969 – La OMS organiza en Oslo un
simposium sobre la utilización de medicamentos, formando un grupo de expertos para el
seguimiento del uso de medicamentos. Esto
condujo a la formación del DURG (Drug
Utilization Research Group).
1970 – Ginebra, se pretende alcanzar un sistema de clasificación de medicamentos y una
unidad de medida que exprese la utilización
de los mismos.
1975 – El grupo noruego NMD (Norwegian
Medicinal Depot) publica la lista de Dosis
Definidas para los medicamentos registrados
en Noruega, empleando un sistema de clasificación de medicamentos, que luego paso a
ser el ATC (Anatomical Therapeutic Chemical).
El Grupo DURG establece las Dosis Diarias
Definidas (DDD).
1977 – la OMS define le concepto de Estudios de Utilización de medicamentos.
1982 – En España se comienzan a realizar
trabajos haciendo uso de las Dosis Diarias
Definidas.
2. Estudios prescripciónindicación: describen las
indicaciones en las que se utiliza
un determinado medicamento
o grupo de medicamentos.
3. Estudios indicaciónprescripción: describen los
medicamentos utilizados en una
determinada indicación o grupo
de indicaciones.
4. Estudios sobre la pauta terapéutica (o
esquema terapéutico): describen las
características de utilización práctica de los
medicamentos (dosis, duración del tratamiento,
cumplimiento de la pauta, monitorización del
tratamiento, etc.).
5. Estudios de factores que condicionan los
hábitos de utilización (prescripción,
dispensación, automedicación, etc.): describen
características de los prescriptores, de los
dispensadores, de los pacientes o de otros elementos
vinculados con los medicamentos y su relación con
los hábitos de utilización de los mismos.
6. Estudios de consecuencias prácticas de
la utilización: describen beneficios, efectos
indeseados o costos reales del tratamiento
farmacológico; también pueden describir su
relación con las características de la utilización de
los medicamentos.
Según algunos autores existe un séptimo grupo,
los Estudios de Intervención, los que surgen
cuando los EUM se diseñan específicamente para
valorar el resultado de una intervención, la que
puede ser reguladora o educativa.
Los estudios de utilización de medicamentos requiere
para garantizar la calidad y la comparabilidad de los
mismos: a) una clasificación adecuada de los
medicamentos o las especialidades farmacéuticas y;
b) unos parámetros de medida cuantitativos
adecuados. Las herramientas e instrumentos
empleados para clasificar y medir serán tratados en
el siguiente boletín de DIGEMID.
Preguntas que pueden encontrar respuesta mediante los EUM:
1. ¿Se están utilizando medicamentos inadecuados?
2. ¿Se está utilizando un tratamiento insuficiente?
3. ¿Se está utilizando excesivamente un tratamiento?
4. ¿Se están utilizando excesivamente o insuficientemente ciertos
medicamentos en comparación con sus alternativas?
5. Es adecuada la utilización de los medicamentos elegidos, respecto
al esquema terapéutico?
Fuente:
• J. Altamiras. Farmacoepidemiologías y estudios de utilización de medicamentos. Rev. Farmacia Hospitalaria
• Ministerios de Salud «Los estudios de utilización de medicamentos orientados a la identificación de problemas en el uso de
antimicrobianos». Reunión Técnica – DIGEMID 5 y 6 de Octubre 2005, Lima – Perú.
• Vallano A. «Estudios de Utilización de Medicamentos». Fundació Institut Català de Farmacología. Servicio de Farmacología Clínica.
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona.
• Figueras A., Vallano A., Narváez E. «Estudios de Utilización de medicamentos «Manual Práctico, Ministerio de Salud, República de
Nicaragua, Junio 2003
• World Health Organization, «Introduction to Drug Utilization Research». Oslo, Norway, 2003.
El boletín Informativo DIGEMID es una publicación trimestral de difusión libre en formato electrónico, que está
destinado a los profesionales de salud, con el fin de informar y contribuir a promover el Uso Racional de Medicamentos.
Boletín Informativo DIGEMID>>> Directora General: Dra. Rosa Amelia Villar López; Director Ejecutivo de DAUM:
Dr. Victor Alejandro Dongo Zegarra; Director Ejecutivo de DAS: Dr. Anibal Díaz Robles; Director Ejecutivo de DCVS: Dr.
Gustavo Bravo Orellana; Coordinación: Jefe de Equipo de Farmacoepidemiología: Dra, Silvia Álvarez Martell; Jefa del CENADIM:
Dra. Sofia Salas Pumacayo; Redacción: Centro Nacional de Documentación e Información de Medicamentos.
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