Examen diagnóstico

Examen diagnóstico (sin ningún tipo de valor en la calificación)
1.- ¿Qué es una disolución farmacéutica?. Define Ksol y kdis
2.- Define suspensión, emulsión y sistema coloidal
3.- ¿Cómo afecta el pH a la velocidad de disolución de un fármaco?
4.- ¿Cómo afecta la temperatura a la solubilidad?
5.- ¿Qué es floculación en una suspensión y en una emulsión?
6.- ¿Qué es el potencial zeta?
7.- Distingue nanoemulsión, microemulsión, miniemulsión y macroemulsión, en
base a tamaño de glóbulo
8.- ¿Qué son las propiedades coligativas?. Enúncialas
Temas de exposición. 1er bimestre
1.-Calificación de un sistema de distribución de agua para inyectables
Juan Sánchez Castro, 2001
2.- Propuesta de una guía para la calificación de la instalación de una autoclave y
validación del proceso de esterilización por vapor
Alejandro Cardoso Tinoco, 1998
3.-Calificación del área aséptica de los Laboratorios Farmacéuticos Zaragoza
José Armando Arriaga González, 2009
4.-Ethical Observations on the Choice of Parenteral Solvents
5.-
6.- Solubilization of indomethacin using hydrotropes for aqueous injection
1.1 Definición, clasificación, ventajas y desventajas.
1.2 Sistemas críticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso de purificación.
Validación.
1.3 Soluciones inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso,
equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,
acondicionamiento, validación.
1.4 Polvos inyectables. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos,
maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,
acondicionamiento, validación.
1.5 Liofilizados. Proceso de manufactura, controles en proceso, equipos,
maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas, validación,
acondicionamiento.
1.6 Parenterales de gran volumen. Proceso de manufactura, controles en proceso,
equipos, maquinaria, instalaciones, operaciones unitarias involucradas,
acondicionamiento, validación.
1.7 Validación del proceso de dosificado aséptico.
1.8 Validación del proceso de limpieza.
1.- Formulación y vías de administración
Consideraciones generales según: vía
Tipo de preparado
2.- Producción
Esquema de fabricación
3.- Control de calidad
4.- Envase y embalaje
Describir rutas parenterales
Describir tipo de preparaciones
Requisitos:.-Compatibilidad y estabilidad
.-Esterilización y metodología
Procesos de evaluación
Formulación
Envase
Producción
Definición (Ph. E.): Preparaciones estériles destinadas a su administración
por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o animal.
Aspectos a considerar:
Excipientes
Envase
Cierre
Herméticos
No afectan a la acción
medicinal deseada.
No deben de ser tóxicos, ni
provocar excesiva irritación
local a las concentraciones
utilizadas.
Están fabricados con
materiales
que
permiten comprobar
el
aspecto
del
contenido
(vidrio,
plástico
y
jeringas precargadas)
Con
resistencia
y
elasticidad adaptadas a
la penetración de una
aguja, no fragmentos.
Son
elásticos
para
garantizar de nuevo su
obturación cuando se
retira la aguja.
Etiología: griego “para enteron”, al lado del intestino
Características generales: esterilidad, libres de pirógenos, y
otros posibles contaminantes físicos, químicos o microbiológicos;
deben ser preparados de gran pureza.
.- 1ra inyección documentada: 1657, por el arquitecto Sir Christopher Wren, en las
Venas de animales vivos.
.- Siglo y medio de estudios y desarrollos
.- 1853: Dr Alexander Wood, Edimburgo, describe la 1ra inyección subcutánea
.- 1853: Desarrollo de la aguja y de la jeringa por Pradaz
.-1867: La British Pharmacopeia recoge por primera vez un inyectable,
clorhidrato de morfina
.- 1874: Reconocimiento oficial de los inyectables como forma farmacéutica
.- 1888: clorhidrato de morfina en el National Formulary americano
.- S XIX (desde 1850): Robert Koch y Luis Pasteur (preocupación por la seguridad)
Charles Chamberland
Esterilización con aire
caliente y vapor
1er filtro para retener
bacterias (porcelana)
Stanislao Limousin
Desarrollo de la ampolla
completamente de vidrio
GRAN CALIDAD DE
LAS FORMAS
PARENTERALES
1920-25: Florence Seibert
Descubre los pirógenos (fiebre y
escalofrios, así como su
eliminación por destilación del
agua y alta temperatura en el
vidrio
PRINCIPALES DESARROLLOS TÉCNICOS
Flujo laminar de aire filtrado HEPA
Logra condiciones ambientales ultralimpias mediante filtración de
partículas viables y no, de tamaño microbiano y más pequeñas
.- Diseñados con separadores especiales de aluminio
corrugado
de
baja
amplitud.
. -Cada filtro Hepa es aprobado individualmente con equipo
láser
automatizado.
-La construcción estándar consiste de marco de lámina
galvanizada calibre 16, media de fibra de vidrio resistente a
la humedad, separadores plisados con acabado con doblez
en los bordes.
.- Fueron desarrollados por la Comisión Atómica de los
EE.UU. durante la 2da guerra mundial, para remover el polvo
radioactivo de los ductos de ventilación de las plantas
atómicas
.- Los filtros HEPA remueven el 99.97% de las partículas de 0,3 micrones o
superior que se encuentran en el aire.
.- Se instalan entre el pre-filtro y el ventilador. Se encuentran disponibles
tamaños de varias medidas
Se usan en áreas donde el aire de suministro necesita una filtración adicional:
Cámaras de flujo laminar
Pabellones quirúrgicos
Laboratorios
Salas limpias
Esterilización
Biotecnología
(biomedicina, farmacéutica, investigación, agricultura, vitivinicultura, salas de
envasado de productos de exportación especialmente a la Comunidad
Económica Europea. y todo ambiente que requiera de purificación total)
HEPA = High Efficiency
Particulate Air
ULPA: (99.99% de retención, 0.12
micras) Ultra Low Penetration Air
.
Microfiltración de disoluciones con membranas
1.- Alternativa a la administración oral
.- Efecto terapéutico rápido y seguro
.- Opción para pacientes encamados o inconscientes
.- Proteínas: insulina
.- Hormonas
.- Antibióticos
.- se evita efecto de primer paso
2.- SE evitan algunos efectos secundarios
.- Eméticos
.- Purgantes, etc.
3.- Administración selectiva del fármaco
.- Antibióticos (meningitis)
.- Citostáticos
4.- Efectos locales
Anestésicos: odontología
5.- Alimentación parenteral
1.- Necesidad de personal cualificado, así como material y equipo
2.- Administración dolorosa
3.- Tecnología compleja
.- Limpidez
.- Esterilidad
.- Apirogenia
.- pH e isotonia
4.- Coste elevado
Según la vía de administración:
.- Intracutánea o intradérmica
.- Subcutánea o hipodérmica
.- Intramuscular
.- Intravascular: Intravenosa o intraarterial
Intracutánea o intradérmica
Aplicación: Entre epidermis y dermis
Usos: Anestesia local, vacunas, pruebas de alergia
Tipo de preparados: disoluciones
Absorción lenta
Subcutánea o hipodérmica
Aplicación: Tejido subcutáneo, superficie externa de la parte superior del
brazo, superficie anterior del muslo y porci{on inferior del abdomen
Usos: P.A. de fecto sistémico, insulina
Tipo de preparados: disoluciones y suspensiones acuosas no densas
Absorción lenta (regiones poco vascularizadas)
Intramuscular
Aplicación: Deltoides (2 mL), glúteos (niños, grasa) y vasto lateral
(lejos de nervios y vasos)
Usos: Administración sistémica
Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y suspensiones w/o
u o/w)
Absorción modulable, relativamente rápida y efecto duradero
Intravenosa
Aplicación: vena, antebrazo o muñeca
(venas anchas y superficiales)
Velocidad de administ.: lenta para asegurar dilución
Usos: Administración sistémica
Tipo de preparados: disoluciones, emulsiones y coloides
en fase acuosa
Efecto rápido y gran exactitud de dosificación
Riesgo: Formación de trombos (roze aguja-pared o
agentes irritantes) e irritación, imposible de ser retirado
Administración del inyectable
Vía i.m.
Vía s.c. (más lenta)
Vía i.v.
Formación de
un deposito
del fármaco
Características
fisiológicas
Torrente
sanguíneo
Absorción
Características físicas
del preparado
(solución vs
dispersiones y fase
agua vs aceite)
Propiedades
fisicoquímicas del
principio activo
Vía Parenteral
VÍA
Intradérmica
Subcutánea
Intramuscular
Intravenosa
•Prueba de Mantoux
•Pruebas cutáneas
•Anestésicos locales
•Insulinas
•Heparinas
•Vacunas
•Otros fármacos
•Vacunas
•Otros fármacos
•Medicación urgente
•Múltiples fármacos a diluir en suero
Routes of Parenteral Administration
Subcutaneous (21)
Intradermal (23)
Intravenous (21)
Intramuscular (20)
Intra arterial (20-22)
Epidermis
Dermis
Vein
Artery
Subcutaneous
tissue
Muscle
Otras vías
Vía intracisternal
Aplicación: Espacio subaracnoideo
Usos: Diagnóstico
Tipo de preparados: disoluciones
Vía epidural
Aplicación: Espacio peridural a través de
la duramadre
Usos: Anestesia y tratamiento del dolor
Tipo de preparados: disoluciones
Otras vías
Vía intratecal
Aplicación: Espacio subaracnoideo de
extremo caudal de la médula
Usos: Diagnóstico y administración
directa al líquido cefaloraquideo
(antineoplásicos)
Vía intracardiaca
Aplicación: Cavidad cardiaca
Usos: urgencias
Otras vías
Vía intraarticular
Vía intraabdominal
Aplicación: Saco sinovial
Usos: Antibióticos, anestésicos locales,
antiinflamatorios
Aplicación: Cavidad peritoneal, órgano
abdominal
Usos: Tratamiento local
Según el tipo de preparados:
1.- Preparaciones inyectables: unidosis
multidosis
Disoluciones
Suspensiones
Emulsiones
2.- Preparaciones inyectables para infusión
(gran volumen, > 100 mL)
3.- Polvos de uso parenteral
4.- Preparaciones para diluir
5.- Implantes
6.- Sistemas coloidales
Clasificación:
1.- Preparaciones inyectables
Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles.
1.1.
Preparaciones
multidosis:
Contienen
un
antimicrobiano, excepto cuando preparación posea
antimicrobianas suficientes.
conservante
propiedades
1.2. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la
extracción y la administración de la dosis nominal mediante el uso de una
técnica normal.
Sencillas????
Consiste en disolver, suspender o emulsionar un p.a. en un disolvente, en
presencia de excipientes
Complicación:
Conocimiento de principios biológicos y fisiológicos para la elección del
disolvente, agentes conservadores y materiales de envase
Disoluciones
Acuosas, de uno o varios p.a. y:
Disolventes
Excipientes
Suspensiones
Dispersiones generalmente acuosas, aunque pueden ser oleosas en
ocasiones, contienen:
P.a.
Buffers
Viscosantes (de uso parenteral)
Tensoactivos
Conservadores antimicrobianos
Emulsiones
P.a.
Tensoactivos
Disolventes no miscibles
Difícil de esterilizar
Ejem: w/o de alergénicos
o/w de SLC
Clasificación:
2.- Preparaciones para perfusión
Disoluciones o emulsiones acuosas y estériles
Generalmente isotónicas con la sangre.
Están destinadas, principalmente, a su administración en grandes
volúmenes.
No contienen conservantes antimicrobianos.
Las disoluciones son límpidas. Las emulsiones no presentan separación
de fases.
Clasificación:
3.- Preparaciones concentradas para inyectables o para
perfusión
Preparaciones a diluir para uso parenteral
Son disoluciones estériles no isotónicas, destinadas a su inyección o
perfusión después de dilución
ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – pirógenos
4.- Polvos para preparaciones inyectables o para
perfusión (Polvos de uso parenteral)
Sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases
definitivos; después de su agitación con el volumen prescrito de un
líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones
límpidas o suspensiones uniformes (liofilización-crioprotectores).
Tras su disolución o suspensión, la preparación satisface las
exigencias prescritas para las preparaciones inyectables o las
preparaciones para perfusión.
¿Por qué ? Inestabilidad en líquidos
ENSAYOS: Uniformidad contenido, Uniformidad de masa,
Endotoxinas bacterianas - pirógenos.
1.- Introducción
2.- Fundamentos
Descripción
Preparación del material
Esquema liofilizador
Congelación
Desecación primaria
Desecación secundaria
3.- Control
4.- Formulación
5.- Equipos
6.- Posibles problemas
7.- Resumen de procesos
0.- Historia
0.- Historia
1.- Introducción
Definición: Método de desecación en el que el agua se
elimina por congelación del producto y posterior
sublimación del hielo en condiciones de vacío. Al
suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por
la fase líquida.
Evaporación
Licuefacción
(3)
(2)
(24h)
2.- Fundamentos
Descripción
Desecación 1ra
Desecación 2da
3.- Control
4.- Formulación
5.- Equipos
6.- Problemas
Towards Preserving the Immunogenicity of Protein Antigens Carried by
Nanoparticles While Avoiding the Cold Chain
Brian R. Sloat a, Michael A. Sandoval b, and Zhengrong Cui b
a Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy,
Oregon State University, Corvallis, OR 97331
b Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy,
University of Texas at Austin, Austin, TX 78712
BSA liofilizado, en presencia de crioprotectores,
pegada a nanopartículas
de lecitina
7.- Resumen de procesos
5.- Implantes
Objetos sólidos, cilíndricos, pequeños y estériles formados
generalmente por compresión ( o extrusión)
Destinados a ser implantados subcutaneamente (o i.m.) y liberar el
activo por tiempos prolongados
Se administran por pequeña intervención quirúrgica o inyectores
especiales
Deben estar formados por componentes biodegradables? Y
biocompatibles
6.- Sistemas coloidales
Sistemas dispersos de nanoparticulas, liposomas o niosomas
1.- Limpidez
2.- Compatibilidad de pH
3.- Isotonicidad
4.- Apirogenia
5.- Esterilidad
1.- Limpidez
Ausencia de partículas en suspensión detectables por
métodos ópticos
No existe una solución ópticamente vacía.(metodología)
Posible contaminaci{on en el momento de su uso
Origen de las partículas:
Recipientes o materias primas
Proceso de elaboración y llenado
En el almacenamiento
En la manipulación durante su uso
Naturaleza de las partículas:
Vidrio: fabricación de la ampolla
apertura
degradación
Carbonización: esterilización
precintado
Polvo: fabricación
apertura
Precipitación: inestabilidad física
posible degradación
interacciones
Microorganismos
Otros: caucho, plástico, caolín, fibras de celulosa
(tapones, material de embalaje, tuberías de la
máquina de llenado, filtros)
¿Cómo lograr limpidez?:
Filtración clarificante
Las partículas son nocivas?
.- Via s.c. o i.m. se enquistan o digieren
.- Vía i.m.: flebotomías, hinchazón del bazo, hemorragias
renales, agregación plaquetaría, embolia
pulmonar por obstrucción de capilares y
granulomas pulmonares
CASOS GRAVES: partículas con severas aristas o
parículasentre 1 y 10 mm (granulomas y microtrombos)
IMP: administración muy lenta
Métodos de control
a.- Examen visual del 100% de las ampolletas: color y limpidez
(personal cualificado, seleccionado y entrenado)
“Ver montaje de control”
Lim. de observación: 100mm
b.- Equipo óptico (difusión de la luz).
Solo se ven las partículas en suspensión, aquellas que están en movimiento
(No precipitados)
c.- Examen profundo
Se eligen recipientes al azar y se filtran, se puede conocer número y naturaleza
si son superiores a 10 mm
d.-Métodos de dispersión luminosa (Efecto Tyndall o Mov. Browniano)
e.- Caso: soluciones inyectables para infusión
Controles al microscopio y equipos ópticos automatizados
2.- Compatibilidad de pH
El pH puede determinara la tolerabilidad del preparado,
la estabilidad, crecimiento microbiano y la actividad del
principio activo
Características ácido-base del organismo:
a.- pH de los fluidos del organismo: 7.35-7.4
b.- Capacidad tampón para tolerar preparados con pHs distintos a éstos
Consecuencias de una mala formulación:
a.- Dolor, inflamación, lesión en los tejidos y/o endotelios
b.- Degradación: insulina (Intervalo de estabilidad:2.5-3.5)
vitamina C (5-6)
Solución: Disolución tamponada vs ajuste de pHs
Caso drástico: polvos
Gran volumen: NUNCA BUFFER
Soluciones reguladoras
Características:
a.- Obtener pH que logre la mayor estabilidad del fármaco
b.-Capacidad tampón
c.-No toxicidad
d.-No incompatibilidad con otros excipientes
e.- Fácilmente metabolizable
f.- No dar complicaciones para el paciente
Buffers más frecuentemente usados
.- Fosfatos: 5.4-8
.- Citratos: 3-6
.- Acetatos: 3.6-5.6
.- Carbonatos: 9.2-10.7
Control de pH
.- pHmetro
.- Indicadores coloreados
.- Determinación del poder regulador mediante la medición de la
cantidad de HCl o NaOH necesaria para hacer virar un reactivo
coloreado.
OJO: Medir pH antes y después de filtración y/o esterilización
HAY QUE HACER ESTUDIOS DE CONSERVACIÓN A
DIFERENTES pHs Y EN DISTINTAS CONDICIONES DE
TEMPERATURA
REVISAR INCOMPATIBILIDADES
3.- Isotonicidad
Solución de NaCl al 0.9%
Propiedades coligativas
Presión osmótica
Disminución de la presión de vapor
Aumento del punto ebulloscópico
Descenso del punto crioscópico
Presión osmótica
.- Membrana semipermeable o selectiva
.- Presión osmótica del líquido corporal= 0.9% de
NaCl
Isotonicidad vs isoosmoticidad
Ejemplo: Ácido bórico al 1.9%p/v
Isosomótica con NaCl al 09.%
Isotónica con fluido lacrimal
No isotónica con sangre
Ajuste de tonicidad
.- Método basado en la determinación de la concentración
molecular.
(Osmolalidad plasma = 0.281osmol/Kg dvte)
.- Método del descenso crioscópico
(0.9% NaCl supone -0.52 °C)
.- Método de la dilución
.- Método de equivalentes de NaCl (E)
Clorhidrato de tetraciclina al 3.5 %
Agua purificada c.b.p. 5ml
0.9 % = .270 g de NaCl en 30 ml
E=0.14 g de NaCl por 1g de fármaco
Si tengo dextrosa y se que E=0.16, también lo
puedo usar
Formulación: 175mg de clorhidrato de tetraciclina
(E=0.14), 24.5 mg de cloruro de magnesio (E=0.48) y
44 mg de ácido ascórbico (E=0.18). Calcular en que
volumen de agua ppi será necesario disolver el
contenido de cada vial para que el preparado sea
isotónico
Control de la isotonicidad
a.- Estudio hemolítico
Se mezcla la disolución a estudiar con sangre
desfibrilada; se centrifuga y se mide el color del
sobrenadante en un colorímetro. (Calibración con
distintas concentraciones de NaCl)
SE DETECTA REALMENTE COMPATIBILIDAD
b.- Método del hematocrito
Se determina volumen globular de los eritrocitos
4.- Apirogenia
Pirógenos: Sustancias procedentes del metabolismo o la
destrucción de microorganismos y que son capaces de
provocar hipertermia (escalofríos, disnea, cefalea, mialgia y
aceleración del pulso)
Origen y naturaleza de los pirógenos
Endógenas:
Hormonas tiroideas
Citoquinas
Adrenalina
Exógenas:
.- Algunos principios activos (atropina, anfotericina B,
vancomicina y azul de metileno)
.- Excipientes: EDTA
.- Partículas de sílice
.- Procedentes de microorganismos (endotoxinas de
la pared de bacterias gram -)
Características
.- Son lipopolisacaridos
.- Solubles en agua
.- Muy estables a la temperatura. Termorresistentes
.- Pasan a través de la mayoría de los filtros
.- Baja volatilidad
Sensibilidad hombre vs conejo
¿Cómo evitar pirógenos?
Procedencia:
Fármaco, excipientes, disolvente (agua) y materiales
Agua:
No almacenarla
Conservación adecuada para evitar microorganismos
Evitar en el diseño los puntos de estancamiento
Limpiar regularmente canalizaciones y depósitos de agua
(antisépticos o vapor sobrecalentado)
Material
Lavar con ácidos y/o bases
Enjuagar con agua libre de pirógenos
Calentamiento a t > 200 °C y largos tiempos
¿Cómo eliminar pirógenos?
Agentes oxidantes: H2O2 o hipoclorito de sodio
Filtración: LPS (lipopolisacaridos) (144 Da)
Filtros de 0.2 a 0.002 mm
(LPMNE 10000 ó 100000)
Cuidado: presencia de tensoactivos
Calentamiento en medio ácido o alcalino:
HCl 0.1N durante 30min a 100 °C (hidrólisis de LPS)
NaOH 0.1N en etanol al 95% o DMS al 80%
(saponificación de ácidos grasos)
Calor seco:
T > 250°C por media hora
Cuidado: estabilidad
Control de pirógenos
A.- Medida del aumento de la temperatura en conejos tras
admon. IV
1.- Elegir conejos de 1.5 kg controlados por un semana y que muestren sensibilidad
2.- Todo el material a usar debe de ser esterilizado
3.- Las condiciones ambientales del animal se mantienen desde 4h antes de iniciar
4.- Se inyectan los preparados en la vena marginal de la oreja
5.- Los grupos a estudiar son formados por tres animales
6.-Se toma la temperatura cada 30 min
7.- Se repiten tres o cuatro veces
B.- Coagulación del lisado de amebocitos de
Limulus poliphenus (LAL) por las endotoxinas
1.- Se basa en que una proenzima se convierte en enzima en presencia de endotoxinas
2.- Es un estudio in vitro
3.- Solo sirve para endotoxinas bacterianas
4.- La reacción es positiva si hay un aumento de viscosidad
5.- Puede ser cuantitativo por colorimetría
Manejo aséptico
1.- Esterilización por calor
La sensibilidad de los m.o. al tratamiento térmico depende de:
Vs tiempo
.- pH
.- Humedad
Ecuación que rige el proceso:
(Nt/No)=e-Kt
K=constante de destrucción dp de la temperatura
t=(2.303/K)log(N0/Nt)
D: Característica de esterilización de cada especie microbiana
.- Medida de su resistencia a la destrucción térmica
.- Tiempo de reducción decimal
.- Tiempo necesario para destruir el 90% de las esporas o
células vegetativas de un m.o.
A mayor sea D mayor la resistencia del germen
Z: Incremento de la temperatura necesario para disminuir
el tiempo de reducción decimal a la décima parte
A mayor Z mayor termoresistividad
Se
usa
como
stearothermophillus
referencia
Z=10
°C,
Bacillus
F= D (log N0-logNt)
F: Letalidad total de un proceso, indica la eficacia de un
proceso sobre un germen determinado
Tiempo en minutos, a cierta temperatura, necesario
para destruir un número determinado de m.o. en espora.
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que
se conoce que su contaminación inicial es de 100
colonias por recipiente. Si la contaminación final
debe de ser 1e-6 colonias, cual será el tiempo
mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C?
D (121 °C)= 1.5 min
180 °C - 30min
170 °C -1h
160 °C -2h
Oxidación de componentes celulares
Coagulación de proteínas
Calor húmedo vs calor seco
120 °C 170 °C
Tiempo de seguridad
Tiempo de destrucción
2.- Esterilización química
400-1000 mg/L
35-55 °C
40-60%
4-12 horas
Reacciona con moléculas proteicas (grupos sulfidrilo, hidroxilo y amino) y así
bloquea el metabolismo celular normal
3.- Esterilización por radiaciones
Tipo electromagnético
(Tipo corpuscular)
Ionizan y excitan las moléculas, se forman radicales libres y se dan
efectos letales en los microorganismos
Ventajas
1. Gran eficacia germicida a
temperatura ambiente
2.- Posibilidad de aplicarla a
procesos continuos
Inconvenientes
1. Elevado coste
2.- Efectos secundarios en
el producto (c.o.l)
Planta de Irradiación del Centro
Atómico Ezeiza - C.N.E.A.
4.- Filtración esterilizante
5.- Manejo aséptico
A.- Calidad del aire
Características del aire acondicionado
FEUM, 1993
Toma de muestra para los ensayos de esterilidad
Número de envases por lote
Número mínimo de
muestras a examinar
Inferior a 100 unidades
10% o 4 unidades
(mayor)
10 envases
Entre 100 y 500
Mayor a 500
2% o 20 unidades
(menor)
Cantidad de muestra a ensayar
Líquidos
Sólidos
Volumen envase
Toma de
muestra
Cantidad por
envase
Toma de
muestra
<1 mL
Entero
<50 mg
Entero
1-4 mL
50%
50-200 mg
50%
4-20 mL
2 mL
>200mg
100 mg
>20 mL
10%
Agua potable
Recuento total
Agua
purificada
Agua
para
inyectables
Límite de acción:
Límite de
Límite de
acción: 500 ufc acción: 100 ufc 10 ufc por 100
por ml
por ml
ml.
Límite de
alerta: 300 ufc
por ml
Límite de
alerta: 50 ufc
por ml
Bacterias
coliformes
NMP en 100
ml
igual o menor Ausencia
a3
en 100ml
Escherichia
coli:
ausencia
en 100 ml
Ausencia
en 100ml
Pseudomonas
aeruginosa:
ausencia
en 100 ml.
Ausencia
en 100ml
Límite de alerta:
Cualquier
resultado positivo
Vehículos no acuosos
1.- Disoluciones
2.- Suspensiones y emulsiones
4.- Polvos
Sistemas críticos: agua, aire, aire comprimido. Proceso
de purificación. Validación
Se validan procesos. Los sistemas y equipos se califican
Su finalidad: Asegurar la calidad de los resultados y los objetivos propuestos
Su base: estudio, conocimiento y aplicación de las normas nacionales e
internacionales de las GMPs
Sistemas críticos
Diccionario: Sistemas que si dejan de funcionar algo crítico ocurre
NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-059-SSA1-1993, BUENAS PRACTICAS DE
FABRICACION PARA ESTABLECIMIENTOS DE LA INDUSTRIA QUIMICO
FARMACEUTICA DEDICADOS A LA FABRICACION DE MEDICAMENTOS. Sistemas críticos. Son aquellos que tienen impacto directo en los procesos y/o
productos.
9. CONTROL DE LA FABRICACION
9.5. CONTROL DE PRODUCCION
9.5.3. CONTROL DE LA PRODUCCION DE FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES
Título
9.5.3.1 La producción de formas farmacéuticas estériles debe realizarse en áreas
limpias a las que el personal, el producto y/o los materiales ingresen o salgan
cumpliendo con los requisitos que establezca el PNO correspondiente a fin de evitar
contaminación.
9.5.3.2 las áreas limpias deben mantenerse con el grado de limpieza que corresponda a
su clasificación (ver anexo 1), recibiendo aire que haya pasado a través de filtros con el
grado de eficiencia establecido en el diseño y construcción.
9.5.3.3 las diversas operaciones de preparación de materiales y productos, llenado y
esterilización, deben realizarse en zonas separadas dentro del área limpia.
9.5.3.4 para productos que se procesen por técnica de llenado aséptico debe cumplirse
con los parámetros que se establezcan en un protocolo de prueba de simulación de
proceso.
9.5.3.5 los procesos de esterilizacion deben estar validados.
9.5.3.6 En las áreas limpias debe estar presente el mínimo de personas necesarias;
esto es especialmente importante durante los procesos asépticos, en cuyo caso y en la
medida de lo posible, deben inspeccionarse y controlarse desde el exterior.
9.5.3.7 el personal empleado en estas áreas (incluyendo el de limpieza y el de
mantenimiento) debe recibir capacitación en: conceptos básicos de microbiología,
técnicas de vestido, técnicas asépticas, reglas de higiene y otros temas específicos
para productos estériles.
9.5.3.8 el material y diseño de la ropa debe ser confortable y generar el mínimo de
partículas. La utilizada en el área aséptica debe ser previamente esterilizada.
9.5.3.9 el sistema de aire debe controlarse de tal manera que cumpla con los
parámetros de su diseño (flujo, velocidad, diferenciales de presión, cantidad de
partículas, humedad, temperatura, biocarga y ruido).
9.5.3.10 se debe contar con indicadores y/o alarmas para detectar oportunamente fallas
en el sistema de aire, para tomar las medidas necesarias.
9.5.3.11 el equipo, los sistemas de aire, agua y esterilización, deben ser objeto de
mantenimiento y calificación de manera periódica y documentada.
9.5.3.12 deben tomarse en cuenta los resultados del control ambiental durante las
operaciones asépticas, para dictaminar un lote, como complemento al resultado
analítico final.
9.5.3.13 deben existir PNO's que establezcan tiempo limite entre:
- la esterilización y la utilización de los materiales,
- la preparación y esterilización/llenado del producto,
- la recolección de agua grado inyectable y su uso,
- el inicio y termino del llenado.
-Tiempo de permanencia del personal dentro de las áreas involucradas.
9.5.3.14 después del llenado, los productos parenterales deben inspeccionarse
para la detección de partículas y otros defectos de acuerdo con un PNO.
9.5.3.15 los operarios que realicen la inspección para el control de partículas de
productos estériles deben someterse a controles periódicos de agudeza visual.
9.5.3.16 se debe realizar la prueba de hermeticidad a los productos parenterales
de acuerdo con un PNO
Sistemas críticos
Aire acondicionado
Aire comprimido
Agua purificada: Inyectable y vapor limpio
Equipos de proceso y acondicionamiento
AGUA PARA USOS FARMACEUTICOS
Tipos de agua: agua potable, agua purificada, agua para preparación de
inyectables.
Agua potable: agua apta para beber.
Es la materia prima para la obtención de las aguas purificadas
Métodos de obtención de agua para uso farmacéutico:
destilación, intercambio iónico o permutación, ósmosis inversa.
Conservación del agua. Validación de sistemas de agua
purificada y agua para inyectables.
• Como cualquier materia prima, el agua
debe cumplir las normas de las Buenas
Prácticas de Manufactura
• Debe ser “potable” y cumplir con las
Pautas de la OMS para la calidad del
agua para beber
Tipos de agua usados en procesos
farmacéuticos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Agua purificada
Agua para inyectables – AP y API
Agua suavizada
Agua para enjuague final
Vapor puro, o limpio
Agua para el enfriamiento de autoclaves
¿ Aunque es razonablemente pura, ésta es siempre
Por qué purificar el agua bruta (“raw water”?
1. variable
2. Variaciones estacionales pueden ocurrir en el agua
3. Algunas regiones tienen agua de muy pobre calidad
4. Se deben remover las impurezas para prevenir la
contaminación del producto.
5. Controlar los microorganismos para evitar productos
contaminantes
Contaminantes del agua
No hay en la naturaleza agua pura, ya que
puede contener hasta 90 posible
contaminantes no aceptables
• Grupos contaminantes :
1. Compuestos inorgánicos
2. Compuestos orgánicos
3. Sólidos
4. Gases
5. Microorganismos
Contaminantes del agua (2)
El tratamiento depende de la química y
de los contaminantes del agua,
influenciados por:
1. Agua de lluvia
2. Erosión
3. Polución
4. Disolución
5. Evaporación
6. Sedimentación
7. Descomposición
Contaminantes del agua (3)
Minerales problema
1. Calcio y magnesio
2. Hierro y manganeso
3. Silicatos
4. Dióxido de carbono
5. Sulfuro de hidrógeno
6. Fosfatos
Contaminantes del agua (4)
Minerales problema adicionales
1. Cobre
2. Aluminio
3. Metales pesados
– Arsénico, plomo, cadmio
4. Nitratos
Contaminantes del agua (5)
Microorganismos – Biocapas
1. Algas
2. Protozoarios
– Cryptosporidium
– Giardia
3. Bacterias
– Pseudomonas
– Bacterias gram negativas, no fermentadoras
– Escherichia coli y coliformes
Formación de biocapas
1. Las bacterias acuáticas que nadan libremente usan
polimucosacáridos para colonizar superficies
2. Se desarrollan comunidades complejas que alojan
bacterias y microcolonias
bacterias acuáticas
llegan en el agua sin
tratamiento
FLUJO DEL AGUA
evolucionan
comunidades complejas
se forman microcolonias usando
polisacárido como
“pegamento”
bacterias son
liberadas a la
corriente
Turbidez
1. Limo, arcilla, y material suspendido
causan turbidez
2. Partículas pequeñas incluyen "coloides"
3. Remoción de los coloides es usualmente
el primer paso en el tratamiento del agua
Dureza del agua
Clasificación del
agua de acuerdo a su
dureza
Suave
mg/L o ppm
como CaCO3
0-60
Moderada
61-120
Dura
121-180
Muy dura
> 180
Fuentes de agua bruta
1. Agua de lluvia
2. Agua de superficie o agua de terreno
3. Pozo o perforación
4. Municipal o civil –agua del grifo
5. Comprada a granel
Agua de pozo
1. Inspeccionar las partes expuestas del
pozo
2. Profundidad del pozo
Verificar:
1. Sistemas sépticos en las cercanías
2. Uso
de
materiales
peligrosos
(pesticidas, fertilizantes, etc.)
3. “Potabilidad”
4. Mantenimiento del pozo
Almacenamiento del agua bruta
1. Puede ser requerido antes del pre-tratamiento
de acuerdo con las circunstancias locales
2. Verificar el material de construcción
– Concreto, acero son aceptables pero verificar
por la corrosión
– El plástico o los recubrimientos plásticos
pueden liberar componentes
3. Verificar que está cubierto
– Para impedir la entrada de insectos, pájaros
y animales
4. Verificar las prácticas de desinfección
Pautas de la OMS para el
tratamiento de agua
Debería monitorearse lo siguiente
•
Fuentes de agua
•
Procedimientos de tratamiento
•
Equipo de tratamiento de agua
•
Ensayos de aguas tratadas
•
Registros de monitoreo requeridos
Anexo 1, 17.42
Pasos de pre-tratamiento
1. Filtración primaria y filtros multimedios
2. Coagulación o floculación
3. Desalinización
4. Suavizamiento
Eliminación del cloro
Filtración por carbón activado
(CA)
o bisulfito
1.CA elimina cloro pero las bacterias
pueden crecer
2.La filtración con CA puede eliminar las
impurezas
orgánicas
3.El bisulfito deja residuos de sulfato pero
es
antimicrobiano
Pretratamiento –
dibujo esquemático
Válvula operada
por el flujo
Exceso de agua reciclada del desionizador
Filtro de aire
Filtro de
carbón activado
filtro de arena
bola de aerosol
El agua se
mantiene
circulando
entrada de
agua bruta
Al
suavizador
de agua y a
la planta DI
tanque
de escape
escape de aire
para el drenaje
bomba
centrífuga
« trampa en S para el desagüe
Cartucho de filtro
de 5 micrómetros
Suavizante de agua – dibujo esquemático
agua ”suave" al desionizador
válvula de desvío
tanque de sal y salmuera
salmuera
entrada de agua "dura"
drenaje
zeolita suavizante de agua
-Intercambia Ca y Mg por Na
Complejo de pretratamiento de agua
Almacenamiento de agua
externa
Sala de pre-tratamiento
Diseño del sistema de agua
1. Cañerías con declive de manera que el
agua no se acumule y pueda drenar
fácilmente
2. Grifería y conexiones sanitarias
3. Construidas de materiales apropiados tal
como acero inoxidable
4. Circular el agua
5. Incorporar válvulas de no retorno (VNR)
Tratamiento adicional de las
etapas de purificación del agua
más adelante del sistema de
pretratamiento
1.
Filtración
2.
Desinfección
3.
Ósmosis Reversa o desionización
4.
Destilación o ultrafiltración
Diseño del sistema de agua(1)
No deberían haber puntos muertos
D
Las flechas de dirección
del flujo en las cañerías
son importante
Sección de punto muerto
Si D=25mm & la distancia X es
mayor de 50mm, tenemos un punto
muerto que es demasiado largo.
X
<2D
Válvula sanitaria
el agua restrega el punto muerto
Diseño del sistema de agua (2)
1. Las válvulas de bola no son aceptables
2. Las bacterias pueden crecer
cuando la válvula está cerrada
3. El agua se contamina a medida que pasa
a través de la válvula
agua estancada
dentro de la válvula
Diseño del sistema de agua (3)
1. Bombas sanitarias
2. Abrazaderas y empacaduras versus
conexiones a rosca
3. Intercambiadores de calor
4. Los dispositivos de nivel de brazo
lateral son inaceptables
Esquema de un desionizador típico
Agua proveniente del suavizador
HCl
El agua
debe
mantenerse
recirculand
o
NaOH
6
6
5
4
3
2
1
5
4
3
2
1
Columna catiónica
Luz UV
Columna aniónica
Cartucho de
filtro de 5 µm
Eluados a la planta de neutralización
Retorno al desionizador
Salidas o almacenamiento
Línea de drenaje
Escape de aire al desagüe
Cartucho de
filtro de 1 µm
Generador de
Ozono
Bomba
sanitaria
Teoría de la ósmosis reversa (OR)
Presión baja
Presión alta
agua sin
tratar
Membrana
Semipermeable
Agua
alimentada
bajo presión
agua
permeada
agua
rechazada
drenar o reciclar
agua
purificada
Esquema de una OR típica en dos etapas
Agua proveniente del suavizador
o del desionizador
El agua rechazada de la segunda etapa
regresa al tanque de reserva de la primera etapa
Concentrado rechazado
de la 1a etapa
Branch
Tanque de reserva
de la primera etapa
Cartucho de OR de la primera etapa
Branch
El filtrado de la primera etapa alimenta la OR
de la segunda etapa con retorno del exceso
.
al tanque
de reserva de la 1a etapa
Escape de
aire a la cloaca
Cartucho de OR de la segunda etapa
Tanque de reserva
de la segunda etapa
Bomba de
alta presión
El agua de la OR de la
segunda etapa cumple
con los estándares de la
Farmacopea
Salidas o
almacenamiento
Cartucho de
filtro de 1 µm
Bomba sanitaria
El agua retorna al tanque
de reserva de la primera etapa
Uso de la ósmosis reversa
• Ventajas
• Desventajas
• Muchos usos
– agua purificada
– alimentación de las unidades de
destilación o de r ultrafiltración
– agua para el Enjuague Final
– agua para inyectables (si es permitida)
Ultrafiltración
• Puede ser usada para API o para
enjuague final para la fabricación de
parenterales (si está permitida)
• Remueve contaminantes orgánicos, tales
como
endotoxinas
• Operación a 80°C, y esterilización a 121
°C
1. Destilación de efecto sencillo
– destilación simple, efecto sencillo
– compresión de vapor, termocompresión
2. Destilación de efecto múltiple
– destiladores de efecto múltiple
3. Generadores de vapor limpio
– usados donde el vapor puede ponerse en
contacto con superficies de contacto con
el producto, p. Ej. esterilización en el sitio
“sterilization in place” (SIP)
Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico
Filtro hidrofóbico de
aire y disco de
purga
Agua alimentada
desde el DI u OR
Cartucho de filtro de 1 µm
Bola de aerosol
El agua debe
mantenerse
circulando
Filtro de 0,2 µm opcional en línea
Luz UV
Salidas
Intercambiador de calor
Generador de Ozono
Escape de aire para drenaje
Bomba
sanitaria
Desinfección (1)
Calor
• Uno de los métodos más confiables
de desinfección de los sistemas de
agua
Ozono
• Producido fácilmente
• No deja residuo
Desinfección (2)
UV
1. UV no “esteriliza”
2. Tasa de flujo crítica
3. Recontaminación post-irradiación
podría ser un problema
4. Lámparas tienen vida finita
Otros productos químicos
1. XO2
2. Halógenos
3. Formaldehido
Muestreo (1)
1. Debe haber un procedimiento de
muestreo
2. Debe asegurarse la integridad de la
muestra
3. Entrenamiento del que toma la muestra
4. Punto de muestra
5. Tamaño de la muestra
Muestreo (2)
1. Recipiente de la muestra
2. Rotulo de la muestra
3. Transporte y almacenamiento de la
muestra
4. Llegada al laboratorio
5. Comienzo del ensayo
Ensayos - establecimiento de las especificaciones para
el agua purificada o API - (1)
Ph. Eur.
Int. Ph.
pH
5.0-7.0
cumplir
Cl
< 0.5
SO4
cumplir
NH4
< 0.2
Ca/Mg
cumplir
Nitratos
< 0,2
cumplir
Nitritos
-
JP
5.0-7.0
USP
5.0-7.0
cumplir
cumplir
< 0.05
cumplir
-
cumplir
-
-
cumplir
cumplir
cumplir
cumplir
-
Ensayos - establecimiento de las especificaciones
para el agua purificada o API -(2)
Ph. Eur.
JP
USP
Int.
Ph
Conductividad (µS/cm)
Sust. oxidables
-
-
cumplir
cumplir
Sólidos (ppm)
nmt(*) 10
COT (ppm)
< 10
-
Metales pesados
CO2
-
-
< 10
< 0.5
-
< 1.3
cumplir
< 0.5
-
-
-
cumplir
-
-
cumplir
Ensayos
1. Verificación del método
2. Ensayo químico
3. Ensayo microbiológico
– método de ensayo
– tipos de medios usados
– tiempo y temperatura de incubación
– microorganismos objetables e indicadores
– el fabricante debe establecer las
especificaciones
Agua para Inyectables
1. Los requerimientos de la Farmacopea
Internacional son los del agua purificada
además debe estar libre de pirógenos
2. Usualmente preparada por destilación
3. Tiempo de almacenamiento debería ser
menos de 24 horas
4. Deben especificarse los límites
microbianos
Agua para enjuague final
• agua para enjuague final debe ser de
la misma calidad que la del agua
requerida para la preparación
farmacéutica
Pirógenos y endotoxinas
1. Cualquier compuesto que inyectado
a mamíferos les de fiebre es un
“Pirógeno”
2. Endotoxinas son pirogénicas,
proviene de fragmentos de pared
celular de bacterias gram negativas
3. Detectar endotoxinas usando un
ensayo para lipopolisacáridos (LPS)
– la prueba del conejo detecta pirógenos
– la prueba del LAL detecta endotoxinas
4. Ultrafiltración, destilación, y OR
pueden remover pirógenos
Límites bacterianos sugeridos (UFC /mL)
Localización del muestreo
Objetivo
Alerta
Acción
Agua bruta
200
300
500
Después de filtrada a través
de medios múltiples
Después del suavizante
100
300
500
100
300
500
Después del filtro de carbón
activado
Alimenta al OR
50
300
500
20
200
500
Permeado de OR
10
50
100
Puntos de uso
1
10
100
Objetivos
Comprender:
1. Los requerimientos específicos para
inspeccionar los sistemas de agua,
incluyendo
– la necesidad de un Manual de
Calidad del Agua
– la validación de los sistemas de
tratamiento de agua
2. técnicas de inspección de los
sistemas de agua
Revisar
• ¿Para qué se usa el agua?
–
productos estériles
–
productos no-estériles
–
productos líquidos
–
productos de formas de dosificación
sólidas
–
lavado y enjuague
• revisar las especificaciones y
tendencias
Pautas de tratamiento de aguas de
la OMS (1)
• Todos los sistemas de tratamiento
de agua deberían estar sujetos a:
–
mantenimiento planificado
–
validación
–
monitoreo
• El
trabajo
de
Anexo 1, 17.32
mantenimiento
debería estar documentado
Pautas de tratamiento de aguas de la
OMS(2)
Para una producción confiable, las plantas
de tratamiento de agua deberían ser:
1. Diseñadas
2. Construidas
3. Mantenidas
Anexo 1, 17.33
4. Operadas dentro de límites designados
5. Controladas para prevenir crecimiento
microbiano
Preparar una lista de verificación o
una ayuda de memoria y revisar:
1. Manual de calidad del agua
2. Plano del sistema de agua
3. Validación
4. Ubicaciones, plan y procedimientos de
muestreo
5. Registros de ensayos
6. Sanitización y mantenimiento
7. Cronogramas de mantenimiento
Revisión del manual de calidad del
agua (1)
1. Es aconsejable un manual de calidad del
agua
2. Se requiere una breve descripción de los
sistemas de agua
3. Incluir los diagramas del sistema de
purificación,
distribución
almacenamiento
y
Revisión del manual de calidad del
agua (2)
• El manual de calidad del agua debería
mostrar:
– tuberías
– válvulas sin retorno
(o check valves)
– puntos respiraderos
– conexiones
– pendiente de las tuberías
– velocidades
válvulas
puntos de muestreo
puntos de drenaje
instrumentación
velocidades de flujo
Revisión del manual de calidad del agua
(3)
El manual debería contener:
1. Especificaciones para cada elemento del
sistema
2. Procedimientos estándar para el uso
3. Cambios en el sistema
4. Mantenimiento de rutina y no de rutina
5. Investigaciones y acción correctora
6. Estudios de validación
Revisión del manual de calidad del
agua (4)
El manual debería contener
1. Especificaciones químicas y
microbiológicas
2. Instrucciones de muestreo
3. Procedimientos de ensayo
4. Personas responsables
5. Requerimientos de capacitación
Revisión de la validación (1)
La validación para los sistemas de agua
consta de tres fases
• Fase 1:
2 – 4 semanas
• Fase 2:
4 semanas
• Fase 3:
1 año
Revisión de la validación (2)
Fase 1 –Fase de Investigación (2 – 4
semanas)
• CD, CI y CO
• Desarrollo de
– parámetros de funcionamiento
– limpieza y sanitarización y frecuencias
• Muestrear diariamente en cada punto
de uso
• Final de la Fase 1, desarrollo de los
POEs para el sistema de agua
Revisión de la validación (3)
Fase 2 – verificación de los controles (4 5 semanas)
• Demostrar que el sistema está
controlado
• El mismo muestreo que en la Fase 1
Fase 3 – revisar el control a largo plazo (1
año)
• CP
• Demostrar que el sistema está
controlado por un lapso de tiempo largo
• Muestrear semanalmente
Realizando la inspección (1)
• Tomar el plano y recorrer el sistema
completo
• revisar:
–
–
–
–
–
–
extremos muertos
bombas
filtros
luces UV
tuberías y conexiones
puntos de muestreo
DI
OR
tanques de almacenamientoválvulas de no retorno
líneas de desvío
intercambiadores de
calor
Realizando la inspección (2)
revisar:
• Acero inoxidable - PVC y la mayoría de
los plásticos no se recomiendan
• Calidad de la soldadura
• Conexiones sanitarias
• Pasivación
• Rupturas de aire “air breaks”
o “Tundish”
Realizando la inspección (3)
• revisar las tuberías y las bombas
– conexiones sanitarias
– tuberías soldadas
– bombas sanitarias
– puntos de muestreo
sanitarios
– piso aceptable
– no haya fugas
Realizando la inspección (4)
revisar la condición del equipo
Manchas en los
tanques de
almacenamiento
de agua
Corrosión sobre las placas de los
intercambiadores de calor indican
posible contaminación
Realizando la inspección (5)
• revisar los registros de mantenimiento
• revisar el mantenimiento de los sellos de las
bombas y de las empacaduras
Realizando la inspección (6)
l
revisar los filtros de aire
revisar las pruebas de
integridad y la frecuencia de la
esterilización y los reemplazos
l
l
revisar los discos de ruptura
Realizando la inspección (7)
Salida de agua
suavizada al
desionizador
Líneas de desvio
´válvula de desvío
• revisar cuidadosamente las
líneas y válvulas de desvío
• Éstas a veces gotean o son
dejadas abiertas inadvertidamente
• Durante la fase de operación es
mejor una pieza en blanco
Zeolita suavizante de agua
intercambia Ca y Mg por Na
Realizando la inspección (8)
Puntos adicionales para revisar:
1. Sanitización del lecho de carbón activado
2. Medidores de conductividad compensados
por temperatura
3. Influencia del adhesivo plástico en las
tuberías sobre el COT
4. Gases no condensables en el vapor puro
Realizando la inspección (9)
Puntos adicionales para revisar
(Cont.):
1. Inspección de las soldaduras de
polipropileno
– revisar agujeritos
2. Validación retrospectiva del sistema de
API
3. Coloración “Rouging” de los sistemas de
almacenamiento de API
4. Eficacia de la bola de aerosol
Realizando la inspección (10)
Puntos adicionales para revisar
(Cont.):
1. Luz UV – monitoreo del desempeño,
la vida y la intensidad de la lámpara
2. Validar la dosificación del ozono
3. Especificaciones para los ácidos,
álcalis, para el DI y el cloruro de
sodio para el suavizante del agua
4. Válvulas “normalmente abiertas” y
“normalmente” cerradas
Sesión de Grupo
• A Uds. se les dará un dibujo esquemático de un sistema de agua para
discutir
• Enumerar los problemas y sus soluciones.
Filtro
de aire
NaOH
Filtro de
medio mixto
Luz UV
Tanque de
concreto para
almacenar agua
bruta
Filtro de
carbón activado
Cartucho
filtrante
1 micrón
Columna
catiónica
Columna
aniónica
Filtro de aire
y disco de ruptura
Cartucho
filtrante
5 micrones
Entrada de
agua bruta
Suavizador
Drenaje
Filtro de
arena
Bomba
Al labotarorio de CC
Pozo de
agua
profundo
HCl
Bomba
dosificadora de
cloro
Bomba higiénica
Luz UV
Línea de
retorno
Planta de cosméticos
Salidas
PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA INCORRECTA
Área estéril veterinaria
Drenaje
Sesión de Grupo
“Desionizador
de lecho mixto”
Filtro
de aire
Desvío por si no
hay demanda de
agua
HCl
NaOH
Cartucho
filtrante
1 micrón
La luz UV no es
efectiva
Tanque de
concreto para
almacenar agua
bruta
Luz UV
Filtro de
carbón activado
Suavizador
Filtro de
medio mixto
5 micrones
Columna
aniónica
Columna
catiónica
Cartucho
filtrante
5 micrones
Entrada de
agua bruta
Pozo de
agua
profundo
Generador
de ozono
Filtro de
arena
Bomba
se requiere un tratamiento
adicional para el
labotarorio de CC
Filtro
añadido
Filtro de aire
y disco de ruptura
Drenaje
Bomba higiénica
Línea de
retorno
Salidas
Luz UV
Punto muerto
Planta de cosméticos
PLANTA DE TRATAMIENTO DE AGUA MODIFICADA
Punto muerto y destilación requerida
Área estéril veterinaria
Drenaje
UN GRAN PROBLEMA. INCOMPATIBILIDADES PARENTERALES
Definición. Se da cuando al mezclar el fármaco con otras sustancias el producto
final no es adecuado para inyectar, esta incompatibilidad puede deberse a
reacciones ácido-base, degradación, precipitación u otras. También puede ser que
la liberación se da a dosis subterapeuticas
Tipos:
A. Terapéutica: al administrarse dos fármacos juntos resultan en un efecto
farmacológico antagonista o sinergista.
Ejemplo: Tetraciclina y calcio; warfarina y vitamina K; acido fólico y digoxina
B. Física: cambios de solubilidad e interacciones con el contenedor
Pueden ser predichas en fc de las carcateristicas FQ
SE pueden detecta fácilmente por: color, claridad, turbidez, pptacion, gases
Tipos: 1. Precipitacion. Es observable OJO
Por. .-Uso de disolventes orgánicos
.- Cambio de pH (irritación)
.- Formación de sales insolubles: fosfatos y Ca2+ juntos en ciertas
condiciones; heparina y aminoglicosidos (gentamicina, amikacina)
Tipos: 2. Adsorción, pérdida de sconcentración de fármacos por su afinidad
hacia el envase . Ejem: diazepan o warfarina con bolsas de plástico,
PVC con plastificante tipo phtalato y fármacos liposolubles
3.- Efecto salting out; baja solubilidad en presencia de algunos
electrolitos como KCl, NaCl, CaCl2.
4.- Complejación: tetraciclinas con Al, Ca, Fe y Mg ;amfotericina B y
eritromicina con algunos conservadores presentes en el agua
bacteriostática para inyección.
5.- Cambios de color: tetaras con fcos básicos como ganciclovir
6.- Formación de gas: cefalosporinas (ácidas)con carbonatos o
bicarbonatos
C. Química: Reacciones que favorecen la aparición de otra molécula diferente.
1. Hidrólisis
2. Solvatación
3. Redox
4. Fotodegradación
5. Racemización y epimerización
6.- Reacciones ácido-base
PRODUCTOS LIOFILIZADOS
ACICLOVIR 500mg / 250mg
BROMURO DE VECURONIO 4mg / 10mg
DILTIAZEM 25mg
GANCICLOVIR 500mg
HIDROCORTISONA 100mg / 250mg / 500mg
IBUPROFENO 400mg
INDOMETACINA 50mg
NITROPRUSIATO DE SODIO 50mg
OMEPRAZOL SODICO 40mg
PIROXICAM 20mg
SUCCINILCOLINA 100mg / 500mg
LEUCOVORINA CÁLCICA 50mg
METILPREDNISOLONA 500mg / 1g
CLARITROMICINA 500mg
VANCOMICINA 500mg
PANTOPRAZOL 40mg
INTERFERON ALFA 2a / 2b
TEICOPLANINA 200mg / 400mg
ANFOTERICINA B 50mg
PRIDINOL 2mg / 400mg
VITAMINA B12 10mg / 20mg
PAMIDRONATO DE Na 30mg / 60mg / 90mg
REMIFENTALINO 5mg
Objetivo: Describir las competencias que una persona debe de reunir para
elaborar líquidos estériles, realizar el acondicionamiento primario y esterilizar
el producto
Emisión de
la orden de
fabricación
Solicitud de
materias
primas
Surtido de
materias
primas
Soluto
Diagrama de proceso
Molinos
Moler
Verificación del
surtido de
materias primas
Sólido
Disolvente
Líquido
Filtros,
Tamices
Etiquetado
Control
De
Calidad
Tamizado
Mezclado
Envasado
Control
De
Calidad
destilación,
osmosis
Equipo
Almacenado
Distribución
Venta
Principos básicos de las BPM
Producción estéril
Parte Tres
Producción estéril
Objetivos
• Revisar los requisitos básicos de las BPM
en la fabricación de productos estériles
• Revisar la clasificación del aire para las
actividades
relacionadas
con
la
fabricación de productos estériles
• Revisar los diferentes tipos de métodos de
esterilización
• Revisar los métodos de garantia de
Producción estéril
Tipos de productos estériles
• Esterilizados terminalmente
– preparados, llenados y esterilizados
• Esterilizados por filtración
• Preparación aséptica
Producción estéril
Requerimientos de BPM para productos
estériles
• Adicional más que reemplazo
• Puntos específicos relacionados con la
disminución de los riesgos de
contaminación
– microbiológica
– material particulado
– pirógenos
Producción estéril
Requisitos generales
• Producción en áreas limpias
• Esclusas de aire para entrar
– personal
– artículos
• Áreas separadas para las operaciones
– preparación de componentes
– preparación de productos
– llenado etc
• Nivel de limpieza
• Aire filtrado
Producción estéril
Requisitos generales
(continuación)
• Clasificación del aire : Grado A, B, C y D
• Aire de flujo laminar:
– velocidad del aire (flujo horizontal versus
vertical )
– número de cambios de aire
– muestra de aire
• Conformidad con los estándares
Producción estéril
Fabricación de productos estériles
• Esterilizados terminalmente
– preparación:
• Grado C: esterilización inmediata después de la
filtración
• Grado D: recipientes cerrados
• Grado A: Llenado de parenterales (ambiente
Grado C)
• Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones,
etc.
Producción estéril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto
Preparación de solución
Llenado de solución
PPV y PGV
C
A/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado))
A/C
Otros
C
C
Parte Tres 17.5.1
Producción estéril
Fabricación de preparaciones
estériles
• Esterilización por filtración
– Manejo de materias primas
• Grado C
• Grado D: Recipientes cerrados
• Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en
ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase
B)
Producción estéril
Clasificaciones - II
Productos estériles filtrados
Tipo de producto
Preparación de la solución
Llenado de la solución
PPV y PGV
C
A/B
PPV y PGV
C
B/C
PPV y PGV
D (recipiente cerrado)
B/C
Otros productos
C
B/C
Parte Tres 17.5.2
Producción estéril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de
materiales estériles
Tipo de producto
Preparación de la solución
Llenado de la solución
PPV y PGV
A/B
A/B
PPV y PGV
B/C
B/C
Otros productos
A/B
A/B
Otros productos
B/C
B/C
Parte Tres 17.5.3
Producción estéril
Fabricación de preparaciones
estériles
• Preparación aséptica
– Manejo de materiales
– Todo el procesamiento
– grado A en ambiente grado B o
– grado B en ambiente grado C
Producción estéril
Instalaciones físicas
• Diseño
– evitar entradas innecesarias
• Áreas limpias
– superficie lisas, impermeables, intactas
– fácilmente limpiables
– sin separaciones, bordes, armarios, equipos
– no puertas deslizables
– techos rasos
Parte Tres
– tuberías y ductos
– lavaderos y drenajes
17.16 - 17.21
Producción estéril
Instalaciones físicas
• Áreas para cambio de ropa
– diseñados como esclusas de aire
– soplados con aire filtrado
– es deseable que tengan entradas y salidas
separadas
– instalaciones para el lavado de las manos
– sistemas de cerraduras interconectadas
Parte Tres 17.22 - 17.23
– sistemas de alarmas visuales y/o auditivas
Producción estéril
Sanitización
• Áreas limpias
– frecuencia
– POE
• Desinfectantes
– alteraciones periódicas
– control de la contaminación microbiana
– diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes
parcialmente vacios con una nueva dilución
Parte Tres 17.34 - 17.37
• Fumigación
• Vigilancia
Producción estéril
Clasificación del sistema de aire
Grado
En reposo
En operación
Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de
0.5 µm
5 µm
0.5 µm
5µ
A
3 500
0
3 500
0
B
3 500
0
350 000
2 000
C
350 000
2 000
3 500 000
20 000
D
3 500 000
20 000
no definido
no definido
Producción estéril
Comparación de varios códigos
Comparación de diferentes sistemas de clasificación
BPF
US
US
ISO/TC
CEE
OMS
Customary
209E
209
Anexo I BPF
A
M 3.5
100
ISO 5
A
B
M 3.5
100
ISO 5
B
C
M 5.5
10 000
ISO 7
C
D
M 6.5
100 000
ISO 8
D
Producción estéril
Personal
• Ropa
• Apropriada al grado del aire
– Grado D
• cabello, barba y zapatos
– Grado C
• cabello y barba
• bata que cubra hasta las muñecas y el cuello
• no fibras
– Grado B
Parte Tres
• máscaras, guantes
• Lavandería y cambios
17.10 - 17.15
Producción estéril
Personal
• Numero mínimo en las áreas limpias
– procesamiento aséptico
– inspección y control
• Capacitación regular
– fabricación
– higiene
– microbiología
Parte Tres
– personal externo
17.6 - 17.8
Producción estéril
Personal
• Higiene y limpieza
– contaminantes
– exámenes para comprobar la salud
• POEs : Procedimientos de limpieza y de
cambios de ropa
Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12
• Joyería y cosméticos
Producción estéril
Equipo
• Suministros de aire:
– Generación y suministro de aire filtrado bajo
presión positiva
– Patrones de flujo de aire
– Fallas en el suministro de aire
– Diferenciales de presión monitoreados y
registrados
• Correas transportadoras
• Esterilización efectiva del equipo
Parte Tres 17.24 - 17.33
• Mantenimiento y reparaciones
• Mantenimiento, validación y vigilancia
Producción estéril
Control del ambiente - I
Microbiológico
• Aire
• Superficies
• Personal
Producción estéril
Monitoreo del ambiente - II
Físico
• Partículas
• Diferenciales de presión
• Cambios de aire
• Integridad del filtro
• Temperatura/humedad
Producción estéril
Procesamiento
• Reducir al mínimo la contaminación
• Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo,
microorganismos vivos
• Reducir al mínimo las actividades
– movimiento de personal
• Temperatura y humedad
• Fuentes y sistemas de agua
– vigilancia
Parte Tres 17.38-39, 17.42-43
– registros
– medidas tomadas
Producción estéril
Procesamiento
• Determinación de la carga biológica
– materias primas
– materiales en proceso
• PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización
• envases cerrados: salidas de liberación de presión
• Componentes, materiales y recipientes
–
–
–
–
generación de fibras
no re-contaminación después de la limpieza
etapa identificada
Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51
esterilizado cuando se usan en áreas asépticas
• Gas a través de un filtro esterilizante
Producción estéril
Procesamiento
• Validación
– procesos nuevos
– re-validación: Periódica y luego de algún cambio
• Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de
caldo”)
– simula la operación real
– medio/medios adecuados
– número de unidades
• límites aceptables
• investigaciones
Parte Tres 17.52, 17.40
– revalidación: periódica y después de algún cambio
Producción estéril
Procesamiento
• Intervalos de tiempo: Componentes,
recipientes, equipos
– lavado, secado y esterilización
– esterilizacióny uso
• límite de tiempo y condiciones de almacenamiento
validados
• Intervalos de tiempo: Preparación del
Producto
Parte Tres 17.47,17.48
Producción estéril
Acabado de productos
• Procesos de cierre validados
• Pruebas de integridad
• Verificación del mantenimiento de vacío
(donde sea aplicable)
• Productos parenterales: inspección
individual
– iluminación y fondo
– verificación visual
Producción estéril
Sesión de grupo 1
• Se les pide visitar una empresa que
produce diferentes líneas de trabajo:
– Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo
insulina, vacunas y productos farmacéuticos
termoestables.
– Ungüentos oftálmicos estériles
• Describir el tipo de instalación que
esperarían encontrar
• Enumerar las áreas típicas, su propósito y
Producción estéril
Posibles temas de discusión
• Mal diseño de las instalaciones
• Mal diseño de los sistemas como agua,
ventilación o aire acondicionado
• Flujo de personal
• Flujo de material
• Falta de validación o calificación
• Instalaciones antiguas que no cumplen
con los requerimientos adecuados
Producción estéril
Posibles temas de discusión (cont...)
•
•
•
•
Niveles de partículas/microorganismos
Diferenciales de presión
Cambios de aire
Temperatura/humedad
Producción estéril
Esterilización
• Métodos de esterilización
– esterilización por calor: método de elección
• Validación
– todos los procesos
– no es un método compendial
– soluciones no acuosas u oleosas
• Idoneidad y eficacia
– parte de la carga
– tipo de carga
Parte Tres 17.53 - 17.55
– repetida: anualmente y después de algún cambio
Producción estéril
Esterilización
• Indicadores biológicos
• Diferenciación
entre
esterilizados y no esterilizados
productos
– etiquetado
– cinta de autoclave
Parte Tres 17.56 - 17.57
Producción estéril
Esterilización por calor
• Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y
temperatura
– parte mas fria validada
– segundo detector independiente
– indicadores
• Fase de calentamiento
– cada carga determinada
• Fase de enfriamiento
Parte Tres 17.58 - 17.60
Producción estéril
Esterilización por calor húmedo
•
•
•
•
•
•
•
•
Materiales permeables al agua
Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión
Registrador y controlador independiente
Indicador independiente
Prueba de drenaje y fugas
Remoción del aire
Penetración del vapor, calidad del vapor
Parte Tres 17.61- 17.63
Contacto con todas las partes de la carga,
tiempo y temperatura
Producción estéril
Esterilización por calor seco
• Circulación de aire y presión positiva en la
cámara
• Aire filtrado
• Deben registrarse la temperatura y el
tiempo
Parte Tres 17.64
• Remueve pirógenos
– validación (pruebas de enfrentamiento con
Producción estéril
Esterilización por radiación
• Adecuada para productos y materiales termosensibles
– confirmar lo adecuado del método para el material
– la irradiación ultravioleta no es aceptable
• Contrato de servicios
• Medición de dosis
• Dosímetros
– mediciones cuantitativas
– número, ubicación y calibración
Parte Tres 17.65 - 17.67
• Indicadores biológicos
• Discos de colores
Producción estéril
Esterilización por radiación
• Registro del lote
• Validación
– densidad de los paquetes
• Confusiones: Materiales irradiados y noirradiados
• Dosis: Espacios de tiempo
Parte Tres 17.67 - 17.70
predeterminados
Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de
etileno
•
•
•
•
Unicamente cuando no es practicable otro método
Efecto del gas sobre el producto
Desgasificación (límites específicos)
Contacto directo con las células microbianas
– naturaleza y cantidad de materiales de empaque
• Equilibrio de humedad y temperatura
• Control de cada ciclo
Parte Tres 17.71 - 17.76
– tiempo, presión
– temperatura, humedad
Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de
etileno
• Almacenamiento post-esterilización
– ventilación
– límites definidos de gas residual
– proceso validado
Parte Tres 17.77
• Aspectos de seguridad y toxicidad
Producción estéril
Esterilización por filtración
• Recipientes esterilizados previamente
• Tamaño nominal del poro 0.22 µm o
menos
– elimina bacterias y mohos
– no elimina virus o micoplasmas
• Doble capa de filtros o segunda filtración
• No filtros de asbesto o que liberen fibras
• Ensayos de integridad de los filtros
Producción estéril
Esterilización por filtración
• Duración del uso
– un día de trabajo
– o validado
• Interacción del filtro con el producto
– remoción de ingredientes
– liberación de sustancias
Producción estéril
Sesión de grupo 2
• Considerando la misma empresa de la
sesión de grupo anterior, discutir el
proceso de esterilización.
• Enumeren todos los artículos que
necesitarán esterilizarse.
• ¿Cuáles son las características claves que
deben encontrar en cada situación de
esterilización?
Producción estéril
Temas de discusión posibles
•
•
•
•
•
•
•
•
Autoclave - sin válvula de presión
Autoclave - sin registrador de temperatura
Autoclave - vapor sobrecalentado
Área limpia - diferenciales de presión
Exposición de placas de sedimentación
Cerraduras interconectadas apagadas
Gabinetes de flujo laminar oxidados
Filtros HEPA no probados regularmente
Producción estéril
Control de calidad
• Control de calidad
• Ensayos de esterilidad
• Ensayos de endotoxina
Producción estéril
Ensayos de esterilidad
•
•
•
•
Muestras representativas del lote
– llenado aséptico
• al comienzo y al final del lote, o interrupción
– esterilización por calor
• parte mas fría de la carga
Última de una serie de medidas de control
Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)
Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a
– investigación:
• tipo de microorganismo
• registros de lote, registros del control de ambiente
Producción estéril
Ensayos de pirógenos
• Método del conejo
• Método del LAL (control de endotoxina)
• Productos inyectables
– agua, producto intermedio, producto
terminado
– método de farmacopea validado para cada
tipo de producto
– siempre para agua e intermediarios
• Fallas del ensayo
Producción estéril
Sesión de grupo 3
• Considerando la misma empresa de la
sesión anterior, diseñar un plan para el
control de la instalación.
• Enumerar los parámetros a ensayar, las
pruebas a utilizarse, los criterios de
aceptación y la frecuencia de los ensayos.
Maximum Concentration of Preservatives Approved for Use in Ophthalmic Solutions
Agent
Maximum Level
Benzalkonium chloride
Benzethonium chloride
Chlorobutanol
Phenylmercuric acetate
Phenylmercuric nitrate
Thimerosal
Methyl/propyl-parabens
0.01%
0.01%
0.5%
0.004%
0.004%
0.01%
0.1- 0.2%/0.04%