Metabolismo del N-acetil-L-aspartato: valor

rEVISIÓN
Metabolismo del N-acetil-L-aspartato: valor diagnóstico
y pronóstico
Manuel A. Martínez, Néstor V. Florenzano, Esteban A. Macchia
Objetivos. Analizar la implicación clínica del aminoácido N-acetil-L-aspartato (NAA) y el péptido N-acetil-aspartil-glutamato (NAAG) en relación con su valoración diagnóstica y pronóstica mediante espectroscopia de resonancia magnética. Realizar una revisión del metabolismo del NAA y del NAAG, considerando su estructura química y fisiología, en relación con las
variaciones de su concentración y en correlación con la clínica.
Desarrollo. La revisión se divide en dos partes: en una se comprobó que el único sitio de síntesis del NAA es la mitocondria
neuronal, y del NAAG, el citoplasma neuronal; la segunda parte aborda las técnicas de resonancia magnética y, particularmente, la espectroscopia. Se analizan diversas patologías en busca de criterios que posibiliten obtener pautas diagnósticas y pronósticas.
Instituto de Morfología J.J. Naón.
Facultad de Medicina. Universidad
de Buenos Aires. Buenos Aires,
Argentina.
Correspondencia:
Dr. Manuel Alberto Martínez.
Instituto de Morfología J.J. Naón.
Facultad de Medicina. Universidad
de Buenos Aires. J.E. Uriburu, 950,
1.er piso. Buenos Aires, Argentina.
Conclusiones. El estudio del aminoácido más abundante del sistema nervioso central (NAA) junto con un producto de su
metabolismo, el NAAG, permite en patologías de diversos orígenes su diagnóstico y seguimiento y facilita la obtención de
datos de densidad de la población celular y vitalidad de ésta, de manera que se accede, además, al estado funcional de las
sinapsis.
E-mail:
ma12martinez@gmail. com
Palabras clave. Espectroscopia de resonancia magnética. Integridad sinaptodendrítica. NAA. NAAG. Vitalidad celular.
Cómo citar este artículo:
Martínez MA, Florenzano NV,
Macchia EA. Metabolismo del
N-acetil-L-aspartato: valor
diagnóstico y pronóstico.
Rev Neurol 2016; 62: 361-70.
Introducción
Reseña histórica
Las primeras observaciones y descripciones del Nacetil-L-aspartato (NAA) se inician en la década de
los cincuenta, en ensayos experimentales con animales realizados por Harris Tallan y Bruce Jacobson.
En 1954 Tallan lleva a cabo un trabajo con gatos
en busca de aminoácidos y sustancias afines e indaga, en concreto, su concentración en varios órganos
abdominales y en el cerebro.
En el resumen relata un hallazgo que llama su
atención: el cerebro es el único lugar donde se encuentra un nivel elevado de ácido aspártico. En
1956, al comprender su hallazgo, declara que se trata de un aminoácido libre debido a la unión del aspartato y la acetil coenzima A (acetil-CoA); al descomponer su estructura lo denomina ‘N-acetil-Laspartato’. Otro dato que revela es que su concentración es elevada y que, además, está presente en
roedores, en los que también observa un incremento simultáneo con su maduración.
En 1957, al estudiar su distribución, comprueba
que en los seres humanos el cerebro es el único órgano en el que se puede hallar; lo descubre también
en múltiples especies: reptiles, anfibios, cangrejos,
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langostas y aves, o sea, vertebrados e invertebrados.
Su descubrimiento trasciende lo médico al observar que no es exclusivo de la especie humana; entonces adquiere relevancia biológica y antropológica [1-3].
Jacobson, en 1959, al estudiar el rol del NAA en
los mamíferos, confirma que su concentración es
elevada y que es común a varias especies. Constata
su incremento gradual en ratas durante su maduración. En el cerebro de los humanos realiza dos observaciones: coteja el nivel de NAA en muestras de
cerebros de jóvenes y adultos normales y comprueba que las variaciones de concentración se relacionan con la edad, además de advertir que es menor
en los adultos. También confronta el nivel de NAA
de sujetos normales con enfermos mentales y verifica que es menor en estos últimos; en el mismo ensayo menciona a un autor que sugiere que para lograr
la acetilación del ácido aspártico es necesaria la presencia de una enzima que identifica con el nombre
de ‘L-aspartato N-acetiltransferasa’. Este relato resistió durante mucho tiempo y 10 años después se
pudo confirmar que estaba en lo cierto [4,5].
En los años sesenta, estudios experimentales también realizados en animales permiten comenzar a
interpretar e integrar la información obtenida en la
década anterior; de todos ellos, los más trascenden-
Aceptado tras revisión externa:
15.02.16.
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M.A. Martínez, et al
Figura 1. Espectroscopia press de eco corto. Barras: azul: sector donde
se ubican los compuestos N-acetilados; azul punteada, se ubica el α-glu­
tamato-glutamina-fosfocreatina; verde, sector de las macromoléculas
láctico o artificio. Flechas punteadas: roja, glutamato; verde, glutamina; amarilla: sector donde se puede hallar aspartato. CO: componentes de colina; CRE: creatina; GLN: glutamina; GLU: glutamato; MI: mioinositol; TAU: taurina.
tes son los siguientes: en 1965 Curatolo et al descubren un péptido derivado del NAA, al cual atribuyen funciones de neurotransmisor, y lo denominan
‘N-acetil-aspartil-glutamato’ (NAAG) [6]; en otro
ensayo, Fred Goldstein (el autor mencionado en el
trabajo de Jacobson) confirma la existencia de la
enzima responsable de su síntesis [7].
Nuestro objetivo es realizar una revisión del metabolismo del NAA. Para lograr que el ensayo sea
completo es imprescindible incorporar el análisis
del único producto químico derivado de su metabolismo, el NAAG, estudiando en ambos su estructura química y su fisiología, y en el NAA, además, la
relación de las variaciones de su concentración y su
correlación con la clínica. Una particularidad de
ambos metabolitos es que, además de ser los más
cuantiosos del sistema nervioso central (SNC), comparten el sitio de su síntesis, pero difieren en el lugar de su catabolismo. Con respecto al NAA, aspiramos con toda esta información a revelar el mecanismo por el cual es esencial para la síntesis de lípidos/mielina, argumentar su relación con la producción de energía y esclarecer el mecanismo por el
cual interviene en la correcta distribución de las
moléculas del agua. Con el NAAG esperamos exponer con claridad su importancia en el funcionamiento de las sinapsis, la relación con los astrocitos
fibrilares y su idoneidad para protegernos del efec-
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to tóxico del glutamato, así como explicar por qué
se los considera la unidad estructural y funcional
indispensable para el correcto funcionamiento del
cerebro de los vertebrados.
Espectroscopia de resonancia magnética
Mediante las técnicas de espectroscopia steam y
press, en 2.0.1 ppm se ubican los dos metabolitos
más copiosos del SNC. En el pico en este sector de
la abscisa, el 90% corresponde al NAA y el 10% restante al NAAG; en este sitio sustancias con la misma estructura química comparten el mismo lugar.
Todas estas sustancias tienen en común en su estructura química el denominado grupo etilo CH-3(N-acetilados).
Entre 2.0.1 y 3.0.2 ppm se detectan sustancias
producidas en el ciclo de Krebs. Nos referimos al β
y γ-glutamato y derivados del glutamato como, por
ejemplo, la glutamina y el ácido γ-aminobutírico.
La presencia de estos metabolitos en este lugar confirma que el ciclo de Krebs se halla vigente y es eficaz. Es un sector donde también se pueden encontrar residuos de otros productos químicos debido al
denominado desplazamiento químico, por ejemplo,
del aspartato.
La concentración del NAA puede estimarse en
valores absolutos o relativos. Estos últimos se obtienen de la relación con la fosfocreatina, valor normal: 1,8-2,2 ppm (en la práctica clínica se considera
descendido por debajo de 1,6 ppm) (Fig. 1).
Metabolismo del N-acetil-L-aspartato
Compartimento anabólico
En la mitocondria de la neurona, la enzima L-aspartato-N-acetiltransferasa asocia aspartato con acetilCoA y produce NAA [8]. Tras su síntesis se desplaza
al citoplasma, en donde otra enzima le agrega glutamato, con lo que se produce el NAAG [9].
Los aminoácidos mencionados para su síntesis
se originan a partir del ciclo de Krebs, el aspartato
se obtiene del ácido oxalacético y el glutamato se
elabora gracias al α-cetoglutarato. En cuanto a la
acetil-CoA, su mayor proveedor es la glucosa [10],
la cual también se puede elaborar mediante la biosíntesis o degradación de ácidos grasos o de aminoácidos. Para el inicio del ciclo de Krebs y la síntesis de ambos metabolitos es esencial la presencia
del ácido cítrico, el cual se obtiene cuando se condensa el ácido oxalacético con la acetil-CoA [11]
(Fig. 2).
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Metabolismo del N-acetil-L-aspartato
Figura 2. Síntesis del N-acetil-L-aspartato (NAA) y del N-acetil-aspartilglutamato (NAAG). La síntesis del NAA es mitocondrial y la del NAAG
citoplasmática. Círculos: A, citrato; B, α-cetoglutarato; C, ácido-oxalacético. Enzimas: 1, L-aspartato-N-acetiltransferasa; 2, sintetasa del glutamato; 3, citrato-sintetasa; 4, piruvato-deshidrogenasa.
Figura 3. Regreso del aspartato y del acetato a la neurona. El aspartato
(amarillo 5) muestra su conversión en ácido oxalacético y el aporte
para la síntesis del N-acetil-L-aspartato. El acetato (rojo 6) muestra su
conversión en acetil coenzima A.
Compartimento catabólico y
fisiología del N-acetil-L-aspartato
esa causa lo proponen como un marcador de normalidad del metabolismo mitocondrial [16].
Ello permite corroborar que la síntesis del NAA
debe poseer como requisito primordial la normalidad de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Por
este motivo sólo se detecta en células con niveles adecuados de ATP y acetil-CoA, y se considera un marcador indirecto del estado energético cerebral [17].
La concentración de NAA es variable. Fuera de
la membrana plasmática neuronal, su proporción
en las neuronas es elevada y más estable: es 100-200
veces superior a la del espacio extracelular y cons­
tituye el 3-4% de la osmolaridad cerebral y el 7% de
la neuronal. El gradiente descrito es una condición
esencial que le permite desarrollar su circuito metabólico [18].
La ubicación y cantidad de agua en el cerebro
depende de diversos factores como, por ejemplo, la
concentración de sodio circulante [19] o la ingesta
y pérdida controlada por el hipotálamo. Otro de
gran importancia es el funcionamiento de la bomba
de sodio-potasio ATPasa [20]. También es fundamental la presencia intracelular de sustancias de
bajo peso molecular, denominadas osmoles idiogénicos [21]. El más abundante de todos ellos es el
NAA. Con respecto a la cantidad de agua extracelular, hay que tener en cuenta en este compartimento, además de todo lo comentado, la presencia de
sustancias químicas, algunas de ellas hidrofílicas;
por ejemplo, el ácido hialurónico y las glucoproteínas, que al atraer agua aumentan el tamaño y tur-
El NAA se desdobla en el oligodendrocito debido a
la actividad de la enzima aspartoasilasa, de manera
que se produce acetato y aspartato, y su entrada en
la célula se debe a la presencia de receptores específicos para células gliales [12]. Otra enzima, la acetilCoA sintetasa con el acetato produce acetil-CoA,
con la cual se elaboran lípidos y esteroides necesarios para la síntesis de la mielina en la etapa neonatal: galactocerebrósidos, sulfátidos y colesterol. El aspartato se difunde al espacio extracelular y, al regresar a las neuronas, se consume para sintetizar NAA
y ácido oxalacético; la porción de acetato que no se
emplea para elaborar mielina también regresa a las
neuronas y se utiliza para producir acetil-CoA. El regreso del aspartato y el acetato es trascendente para
colaborar con la elaboración del NAA y, en particular, para poder obtener ácido cítrico, que permite al
ciclo de Krebs reanudar o proseguir su actividad.
Por esta causa se considera que la síntesis de NAA
es una manifestación de normalidad del metabolismo energético cerebral [13,14] (Fig. 3).
Este concepto se halla confirmado por un trabajo que expone que la emanación de NAA disminuye
si se utilizan productos químicos que alteran el funcionamiento de la cadena respiratoria [15]. Además, otro ensayo define que la elaboración del NAA
tiene relación directa con el consumo de oxígeno y
la producción de trifosfato de adenosina (ATP); por
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M.A. Martínez, et al
gencia del espacio extracelular (el denominado tercer espacio) e influyen incluso en la difusión de las
moléculas de agua [22,23].
La superficie de las neuronas es impermeable al
agua [24]. La diferencia de concentración descrita
permite a las moléculas de agua y al aminoácido acceder desde las neuronas por difusión al intersticio
y a los astrocitos fibrilares. Su entrada en estos últimos se ve favorecida por los receptores ya mencionados y comunes a toda célula glial, para llegar finalmente a la circulación general a la altura de la
barrera hematoencefálica.
La presencia de las proteínas acuaporina 4 en la
superficie de los astrocitos y en sus prolongaciones,
los denominados pies ‘chupadores’ (barrera hematoencefálica), facilita el movimiento de las moléculas de agua; por este motivo el NAA se considera un
osmorregulador [25-27]. Por extraer moléculas de
agua en exceso dentro de las neuronas en condiciones fisiológicas y patológicas preservando su integridad osmótica y estructural, un autor lo calificó
como la bomba del agua [28].
El tema de la osmorregulación merece un debate
profundo. Lo descrito expone con claridad la existencia de un gradiente de concentración del NAA entre
las neuronas con el espacio extracelular y los astrocitos fibrilares. También revelamos la importancia
de los receptores Na+ DC3 y, por supuesto, la utilidad de la presencia de las proteínas acuaporina 4.
El NAA y el NAAG son aniones, y el agua no se
encuentra en estado neutro todo el tiempo. Se trata
de un equilibrio dinámico que mantiene el pH neutro. Constantemente hay una transformación de las
moléculas de agua que las descompone en una porción aniónica y otra catiónica: H2O = H+ más OH–.
La cuestión por definir es saber qué mecanismo le
permite al NAA cubrirse con las moléculas de agua
y poder desplazarse juntos, si sólo se debe a la interacción del anión que emite la mitocondria, el NAA
y la porción con carga opuesta del agua en estado
de descomposición. Algunos autores proponen la
existencia entre ambos de la denominada interfaz
coloidal, que permite el transporte del agua [29,30],
empleada actualmente por la industria farmacéutica para facilitar la circulación y el acceso de los medicamentos al tejido u órgano afectado [31].
Compartimento catabólico y fisiología
del N-acetil-aspartil-glutamato
El NAAG se cataboliza en la hendidura sináptica
mediante la enzima carboxipeptidasa del glutamato
II [32], ubicada en la superficie de los astrocitos fi-
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brilares, que lo desdobla en glutamato y NAA: el
glutamato se desplaza a las neuronas y el NAA se
difunde al intersticio y a la circulación general [33].
El NAAG es el péptido coneurotransmisor de
mayor concentración en el SNC que modula el funcionamiento de varias sinapsis; por ejemplo, del
ácido γ-aminobutírico y la acetilcolina, y las glutamatérgicas en la corteza, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tronco del encéfalo y la
médula espinal, motivo por el cual se relaciona dicho péptido con atención/concentración y memoria (cognición).
En la hendidura sináptica de las glutamatérgicas
desarrolla su actividad; en ella influye en receptores
metabolotrópicos e ionotrópicos del glutamato. Los
metabolotrópicos se ubican en la región presináptica y en la membrana de los astrocitos fibrilares. Se
trata de los receptores tipo 3 del glutamato, que se
denominan GLUR3; sólo actúa sobre uno de los
inotrópicos, el denominado N-metil-D-aspartato.
Cuando activa el metabolotrópico presináptico
reduce la liberación de glutamato; al excitar el situado en los astrocitos fibrilares, libera un factor protector de las sinapsis llamado factor de crecimiento
β. Postsinápticamente, desensibiliza y bloquea el Nmetil-D-aspartato [34] (Fig. 4). Por su efecto pre y
postsináptico, reduce la concentración y actividad
del glutamato; por este motivo se convierte, junto
con los astrocitos fibrilares, en otro mecanismo para
evitar sus efectos tóxicos. Debido a lo expuesto, el
NAAG también se considera esencial para el progreso de la interacción neuronal denominada plasticidad sináptica. Su metabolismo permite que pueda
ser sostenida y eficiente; para lograrlo es esencial
conciliar la presencia de las células gliales [35,36].
Respecto al NAA que se origina del catabolismo
del NAAG, la porción que se ubica en el espacio extracelular al entrar en el oligodendrocito producirá
acetato y aspartato, que al regresar a las neuronas
nuevamente elaboran ácido cítrico y permiten al ciclo de Krebs continuar produciendo energía.
Durante el desarrollo del ciclo se elabora α-ceto­
glutarato, que produce gutamato. Éste es el motivo
por el cual algunos autores consideran el NAA reservorio del glutamato [37].
El glutamato que se origina del catabolismo del
NAAG al abordar las neuronas producirá α-ceto­
glutarato, que al incorporarse al ciclo de Krebs, además de sintetizar glutamato, continúa con el ciclo.
Se trata de una forma alternativa de obtener ATP y
NAA sin la necesidad de elaborar ácido cítrico denominada el miniciclo de Krebs [38].
Lo expresado hasta aquí es una manifestación de
la importancia del NAAG en la interacción glioneu-
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Metabolismo del N-acetil-L-aspartato
ral, pero la integridad sinaptodendrítica también
depende de la presencia de una proteína: la sinaptofisina. Es una proteína sintetizada en la mitocondria neuronal que es responsable de la cinética de
las sinapsis, además de recubrir las vesículas de secreción ubicadas en los terminales sinápticos [39].
Estudios realizados en simios infectados con el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) revelaron la reducción del NAA y de la sinaptofisina. En
los medicados, además de su mejoría clínica, se observó el incremento simultáneo de ambos.
Las oscilaciones descritas de esta proteína y del
aminoácido expresan que el NAA es también un
marcador de integridad sinaptodendrítica [40].
Las células que participan del metabolismo del
NAA y NAAG son las neuronas, los astrocitos fibrilares y los oligodendrocitos, por lo que recibe el
nombre de metabolismo tricelular [41].
Las células endoteliales, al contribuir con la actividad del NAAG, se pueden considerar la cuarta
célula, pero no pertenecen al circuito metabólico
descrito. Son únicamente las efectoras de su influencia en el astrocito fibrilar, que permite adaptar
el flujo sanguíneo en relación con el requerimiento
de la actividad neuronal. El 99% de la circulación
arteriolocapilar se halla cubierta por proyecciones
de los astrocitos fibrilares; esta unidad astrocitocapilar permite regular el flujo de acuerdo a los requerimientos fisiológicos [42,43].
Fluctuaciones fisiológicas de
concentración del N-acetil-L-aspartato
Durante el período de maduración de la corteza y
sustancia blanca hay un incremento gradual en la
concentración del NAA [44].
En niños y en adultos se describen variaciones de
concentración relacionadas con la histología de la
corteza examinada. Ésta puede tener seis o tres capas (iso o allocorteza), las cuales, además de por la
población de astrocitos, también se diferencian por
la cantidad/calidad de neuronas. En la espectroscopia de resonancia magnética que se realiza en áreas
del cerebro con iso/neocorteza, el nivel de NAA será
mayor al confrontarlo con el de aquellas que por su
estructura son más primitivas (allocorteza). Esto se
observa al comparar la corteza prefrontal con el giro
parahipocámpico y el hipocampo [45].
Fluctuaciones patológicas de
concentración del N-acetil-L-aspartato
Las alteraciones de su concentración se pueden reflejar por su disminución, la cual puede ser perma-
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Figura 4. Hendidura sináptica. Sitio de actividad y catabolismo del N-acetil-aspartil-glutamato (NAAG).
Rectángulo superior, arriba a la derecha: el nombre y símbolo de cada componente. A: terminal presináptico; B: terminal postsináptico; C: astrocito fibrilar. En A, círculos: verde, NAAG; violeta, glutamato;
amarillo, membrana neuronal presináptica y del astrocito, que corresponden al receptor metabolotrópico del glutamato; rojo, membrana neuronal postsináptica, receptor ionotrópico del glutamato, el Nmetil-D-aspartato. Rectángulo marrón: membrana del astrocito, enzima que desdobla el NAAG. Las flechas indican el sitio donde actúa el NAAG: A (barra amarilla), se observa el bloqueo de la secreción del
glutamato; C, el destino de los productos del desdoblamiento del NAAG: el glutamato a las neuronas y el
N-acetil-L-aspartato a la circulación general e intersticio.
nente y, en algunos casos, reversible. En otras ocasiones se observa su incremento, que también puede ser transitorio o permanente. Las variaciones de
su concentración en ambas circunstancias, su disminución o incremento, suelen ser patológicas.
Las causas de reducción de NAA se pueden dividir en primarias o secundarias. Las afecciones genómicas nuclear y mitocondrial son una causa de
origen primario. Se trata de patologías que tienen
en común inconvenientes en producir energía, y se
denominan citopatías mitocondriales [46].
Las secundarias se producen con frecuencia por
exceso de glutamato en el intersticio, lo que al activar receptores en las membranas de las neuronas
provoca la entrada de gran cantidad de calcio. El
efecto tóxico del calcio se debe a la síntesis de radicales libres de oxígeno, los responsables de afectar a
las mitocondrias y al resto de las estructuras neuronales, incluso al ADN. Éstas son alteraciones bioquímicas que pueden provocar muerte celular y, en
ocasiones, alteraciones en el correcto funcionamiento de las mitocondrias, que configuran una de las
causas de neurotoxicidad, llamada en este caso en
particular excitotoxicidad [47,48].
La excitotoxicidad reduce el NAA debido al descenso de población neuronal o a la disminución de
la actividad mitocondrial [49].
365
M.A. Martínez, et al
Lipton y Rosenberg describen las patologías agudas y crónicas con niveles intersticiales elevados de
glutamato que perjudican el funcionamiento del cerebro en la denominada por ellos vía final común [50].
En todas estas patologías agudas y crónicas durante su evolución se observan alteraciones en los
niveles de NAA. En algunas patologías las fluctuaciones pueden ser transitorias y en otras permanentes. En todos los casos depende de su etiología y
de su evolución natural, y en algunas circunstancias, de la respuesta a la terapia empleada.
Una de ellas es el complejo demencia-VIH, en el
cual la excitotoxicidad y la reducción de NAA es en
un primer momento reversible y luego permanente.
Se produce debido a la colonización del SNC por
un retrovirus responsable de una anormalidad histoquímica que recibe el nombre de neuroinflamación y que provoca muerte celular o disfunción mitocondrial. En pacientes sin hallazgos por imágenes, algunos de ellos con síntomas e incluso en
asintomáticos, accedemos a la neuroinfección utilizando espectroscopia y, según los niveles de NAA
(en concreto por sus variaciones), se puede reconocer si el virus está presente y si responde a la terapia
instaurada [51-54]. En la corteza de pacientes VIH
positivos, la reducción de NAA también puede deberse a la asociación con alcoholismo [55].
Las patologías neuropsiquiátricas son otra causa,
en pacientes sin hallazgos por imágenes, de daño estructural que, además de la clínica, suelen tener co­
mo única expresión las variaciones del nivel de NAA.
La región explorada en pacientes psiquiátricos es la
corteza frontal/prefrontal y la zona del cíngulo en su
región anterior o posterior. Suelen ser pacientes con
esquizofrenia y trastorno bipolar [56-60].
Lo importante en los pacientes con sida y psiquiátricos es que, previamente a la presencia en la
resonancia de una lesión estructural, la reducción
del NAA indica que una enfermedad está causando
daño. En estos pacientes, además de la mejoría clínica, se observa simultáneamente a la normalización de los niveles de NAA. El problema en estos
pacientes infectados y psiquiátricos es la comorbilidad entre ambas afecciones, con el agravante del
consumo de otras drogas o alcohol.
En la enfermedad de Alzheimer, la alteración en
la producción de energía se describe como un factor relacionado con la etiología de los síntomas y
como el origen primario de disminución o ausencia
de conexiones lobares [61]. Se observa reducción del
NAA en aquellos sectores con menor población de
neuronas o viabilidad de las presentes [62].
Bartha analizó exhaustivamente exámenes de espectroscopia de resonancia magnética realizados por
366
diversos autores que demostraban que la reducción
de NAA en algunas regiones puede llevar al diagnóstico e incluso predecir (en casos de deterioro
cognitivo leve) la aparición de la enfermedad (en algunos trabajos llegaban a cerca del 80%) [63].
La bibliografía consultada expone con suma claridad que el traumatismo es una de las causas más
frecuentes de vulnerabilidad metabólica o inestabilidad energética cerebral [64]. Incluso algunos autores utilizan el término ‘crisis energética cerebral’
y lo relacionan con el origen del daño axonal difuso
[65]. En los leves, y especialmente en los graves, las
variaciones en la concentración de NAA pueden
ser unas veces permanentes y otras reversibles, con
valor diagnóstico y pronóstico. En el traumatismo
grave, si observamos reducción en los primeros
7-10 días y el paciente no mejora en controles a los
4-12 meses, es muy probable el diagnóstico de daño
axonal difuso. Por el contrario, si los niveles de
NAA mejoran, es de buen pronóstico. Lo mencionado es importante, en especial porque las microhemorragias descritas que sugieren, por su presencia y topografía, el diagnóstico de daño axonal difuso se observan en un 20-30%.
Por este motivo, en un paciente con traumatismo de cráneo, el examen bioquímico (en particular,
el seguimiento de las fluctuaciones del NAA) tiene
un valor indiscutible para el diagnóstico e incluso
su pronóstico. Por ejemplo, en la bibliografía consultada, la reducción de NAA en sitios alejados de
un foco de contusión ya es de mal pronóstico incluso en los primeros 7-10 días.
En cuanto al restablecimiento de los valores de
NAA a niveles normales o cercanos a ellos, algunos
autores proponen que se puede deber a la remielinización [66], mientras que otros se inclinan por neurogénesis en el hipocampo y en la neocorteza [67].
La reducción del NAA en la epilepsia es uno de
los ejemplos de aumento del glutamato sin excitotoxicidad; suele ser reversible en el sitio de la descarga y, simultáneamente, se puede observar en sectores distantes del SNC. En pacientes con esclerosis
temporal mesial, la reducción del NAA no depende
de la merma de la población neuronal, sino que es
un típico caso de disfunción mitocondrial, y en
aquellos casos refractarios y quirúrgicos, si se observa su disminución en el lóbulo contralateral, es
de mal pronóstico, con una recuperación de menor
magnitud a la esperada. La ausencia de relación con
la densidad neuronal y disminución del NAA provocada por disfunción mitocondrial suele suceder
en otras patologías (por ejemplo, en displasias corticales y polimicrogiria). En conclusión, toda lesión
epileptógena cortical es independiente del número de
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Metabolismo del N-acetil-L-aspartato
neuronas afectadas, ya que depende de la calidad de
las neuronas que habitan dicho sector [68].
La esclerosis múltiple es un ejemplo de reducción
reversible y permanente; en las placas agudas es
transitoria, y en los sectores de sustancia blanca de
aspecto normal, debido al daño axonal, puede ser
permanente [69,70]. En pacientes tratados con interferón β-1b se puede observar un aumento de los
niveles de NAA que puede expresar remielinización
o mejoría energética neuronal; esto último debido a
la presencia de placas corticales [71].
Otra causa de variación de concentración reversible se da al actuar el NAA como osmol idiogénico,
ya que se trata de múltiples patologías de origen diferente todas ellas con alteraciones de osmolaridad
plasmática. En estos casos su nivel desciende y en
varias oportunidades se mantiene estable o asciende levemente [72,73].
En isoosmolaridad, su concentración es estable
debido al equilibrio entre los compartimentos anabólico y catabólico: en estos casos el valor de NAA
es normal, sin riesgo de estrés osmótico.
En hipoosmolaridad, el gradiente provoca la entrada de grandes volúmenes de agua para evitar la
sobrehidratación celular y el estrés osmótico. Hay
un aumento de salida del NAA al espacio extracelular extrayendo el agua que entró en exceso y se produce una reducción en su concentración celular y
un descenso al ser medido por espectroscopia.
Las causas de menor osmolaridad (es decir, de la
natremia) son de origen hepático si se trata de una
cirrosis alcohólica. Una vez resuelto el problema de
osmolaridad, el retorno a la normalidad puede deberse a su condición de osmol o a la desintoxicación
del paciente.
En hiperosmolaridad, para evitar la deshidratación celular, el NAA no se moviliza y el agua se difunde por osmosis sin necesidad de movilizar el NAA:
valor/nivel similar a la isoosmolaridad. La deshidratación celular ocasiona un incremento relativo
de concentración del osmol, que al ser medido por
espectroscopia puede dar valores elevados pero de
orden relativo (Fig. 5).
Otras patologías relacionadas con la concentración del NAA se deben a enfermedades de origen
genético, una de ellas por la falta de la enzima responsable de su síntesis y otra por la carencia de la
enzima encargada de su catabolismo.
Una causa de ausencia del NAA y, simultáneamente, del NAAG se debe a la falta de la enzima responsable de su síntesis (hipoacetilaspartia). Se trata
de una enfermedad genética con graves trastornos
clínicos en la cual los niños afectados padecen retraso en la mielinización y microcefalia, además de
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Figura 5. Cambios del caudal del N-acetil-L-aspartato (NAA) relacionados con la osmolaridad medidos
por espectroscopia. Se exhiben los valores normales de osmolaridad plasmática y su relación con el sodio. Además, se visualizan las variaciones de concentración de NAA dentro de la neurona. A: condición
fisiológica sin cambios del nivel de NAA. Se observa el traslado de las moléculas de agua desde la neurona hasta la circulación general, en espectroscopia con valores normales. B y C: condiciones patológicas y
la respuesta del NAA. B: por osmosis el ingreso de agua es mayor y el NAA para sacarla también debe ser
mayor (en espectroscopia se observa su descenso). C: por osmosis el agua sale y el NAA se concentra y la
retiene (en espectroscopia los valores son normal o levemente elevados).
una amplia y compleja variedad de síntomas: trastornos del lenguaje, motores, de carácter cognitivo
y episodios de estado epiléptico [74]. La ausencia
de la enzima aspartoacilasa es responsable de una
leucodistrofia en la que la carencia del catabolismo
del NAA provoca su incremento en los axones en
niveles superiores al promedio normal. Esto posibilita la entrada excesiva de moléculas de agua, lo que
daña la sustancia blanca y el resto del parénquima
cerebral. El efecto mecánico del agua es el responsable de la muerte de los niños, de ahí el nombre de
leucodistrofia espongiforme, y es la causa de la macrocefalia. Por este motivo en algunas circunstancias su incremento se considera tóxico (nos referimos a la enfermedad de Canavan) [75].
Lo descrito es una muestra de la condición de
osmol idiogénico del NAA y su capacidad de trasladar moléculas de agua. En este caso no beneficia al
organismo, sino todo lo contrario: daña el parénquima cerebral.
Discusión
El NAA es el aminoácido libre/metabolito más abundante del SNC, con una concentración en valores absolutos de 10-16 mmol/kg y un recambio del 100%
367
M.A. Martínez, et al
a las 14-16 h. Su alta concentración y rápido recambio
definen una sustancia metabólicamente muy activa.
Habitualmente, tiene una migración cuantiosa de
la mitocondria y una emanación cerebral continua
pero de escasa magnitud; sólo en la enfermedad de
Canavan su nivel en orina es muy elevado [76]. Su
fisiología se inicia en la neurona cuando se traslada
desde la mitocondria hasta el citoplasma y se convierte en NAAG. Continúa al desplazarse al exterior de las mitocondrias llegando al espacio extracelular y a las células gliales y abordando también
diversos órganos periféricos. Al desdoblarse en el
resto del organismo, puede ser útil abasteciendo de
productos químicos para el correcto funcionamiento de órganos ubicados fuera del SNC (por ejemplo,
en el riñón, el hígado, el corazón y la mama) [77].
Las funciones del NAA son esenciales para el
correcto funcionamiento del SNC y en todas ellas
su trascendencia se relaciona con su estructura y su
alta concentración. Participa en mantener adecuadamente los compartimentos del agua y, por esta
razón, se define como un osmorregulador.
Cuando hay incremento de consumo de glucosa
en condiciones fisiológicas (por ejemplo, en una población neuronal que acrecienta su actividad), se
observa un aumento de la cantidad de agua dentro
de las neuronas que puede desorganizar su estructura interna y alterar su función. Simultáneamente,
se incrementa su síntesis y, debido a su alta concentración, puede extraer el agua en exceso y permitir
que las neuronas funcionen correctamente.
Según lo expuesto, su función más valiosa como
osmorregulador es proteger la integridad osmótica
y estructural de las neuronas.
En algunas circunstancias, en un traumatismo con
focos de contusión hemorrágica se puede complicar con la presencia de un síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética; por la pérdida de sal e hiponatremia observada en estas ocasiones, la reducción de su concentración y el restablecimiento a su nivel normal puede deberse a su cualidad de osmol idiogénico [78]. Lo descrito en la
cita previa es una observación en niños maltratados
o golpeados. Los autores no poseemos evidencia
propia ni bibliográfica que excluya a los adultos.
El NAAG es un péptido que modula el funcionamiento de las sinapsis de varios neurotransmisores;
el péptido y las células gliales son responsables de la
denominada plasticidad sináptica, que permite que
la relación entre neuronas sea fluida y eficiente.
Es la principal reserva de acetato y glutamato del
organismo. El acetato es esencial para la síntesis de
mielina en la etapa neonatal e incluso puede colaborar con la elaboración de los lípidos responsables
368
de la síntesis de mielina en los adultos. Esto último
es de gran importancia, especialmente en el traumatismo y la esclerosis múltiple.
Un trabajo experimental en ratas del año 2011
argumenta que la enzima aspartoacilasa tipo II no
sólo se encuentra en el oligodendrocito [79]. Se detectó en diferentes tipos de cortezas, por ejemplo,
en la iso/neocorteza y también en la allocorteza.
Asimismo, se la identificó en la sustancia blanca, en
la microglía, en células endoteliales y también en
células piales, además de las ubicadas en el plexo
coroideo. En la sustancia blanca se la detectó en el
axoplasma/axones supra e infratentorial.
Este hallazgo es lógico si tenemos en cuenta su
alta concentración celular y extracelular, y en particular por su relación directa con la mielinogénesis
neonatal y la producción de energía. El mismo ensayo menciona que el gen que codifica la enzima
responsable de la síntesis del NAA se halló fuera del
SNC en el bazo y el timo. Esto plantea que se pueda
sintetizar, probablemente, en células relacionadas
con tareas vinculadas con la inmunidad.
En conclusión, no dudamos de que el NAA y
NAAG son la unidad estructural y funcional indispensable para el correcto funcionamiento del cerebro de los vertebrados [80]. El NAA es un metabolito estudiado mediante espectroscopia, un método
no invasivo que permite analizar la bioquímica cerebral en sujetos vivos. Esto nos permite acceder al
estado de salud neuronal y de su integridad sinaptodendrítica. Con el mismo método y analizando el
mismo metabolito, podemos discernir el funcionamiento de las mitocondrias y acceder al estado en
que se encuentra el cerebro para producir energía.
El trabajo nos permitió también saber que no sólo la
glucosa es esencial para elaborar energía, ya que,
junto con ella, el glutamato y el acetato son también
de gran ayuda en los momentos en que se requiere
ATP. Uno de los derivados del acetato es también
indispensable para cubrir de mielina los axones y favorecer, junto con la producción de energía, la conexión entre los lóbulos de un hemisferio y lograr la
integración obligatoria e imprescindible para unir la
información almacenada en ambos hemisferios.
Además, al ser el aminoácido libre de mayor concentración cerebral y tener la facultad de migrar,
puede colaborar con la subsistencia/conservación
de órganos ubicados fuera del SNC.
En la introducción mencionamos que se halla en
otras especies de vertebrados, por ejemplo, aves y
reptiles. Sin el NAA, el edema en sus neuronas no
permitiría a las aves volar miles de kilómetros durante su migración o a los reptiles (como se ha descubierto) aprender por imitación. Al resto de los
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Metabolismo del N-acetil-L-aspartato
vertebrados les impediría utilizar sus reflejos de ataque y defensa, lo que los expondría a su extinción.
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Metabolism of N-acetyl-L-aspartate: its diagnostic and prognostic value
Aims. To analyse the clinical involvement of the amino acid N-acetyl-L-aspartate (NAA) and the peptide N-acetyl-aspartylglutamate (NAAG) regarding their diagnostic and prognostic value by means of magnetic resonance spectroscopy. To
conduct a review of the metabolism of NAA and NAAG, bearing in mind their chemical structure and physiology, in terms
of the variations in their concentration and the correlation with the clinical features.
Development. The review is divided into two parts: in one it was found that the only site where NAA synthesis takes place
is in the neuronal mitochondria, while the second part addresses magnetic resonance and, especially, spectroscopic
techniques. An array of pathologies were analysed in search of criteria that allow diagnostic and prognostic guidelines.
Conclusions. The study of the most abundant amino acid in the central nervous system (NAA) together with a product of its
metabolism, NAAG, allows the diagnosis and follow-up of a variety of pathologies. At the same time, it makes it easier to obtain
data about the density of the cell population and its vitality, thus also providing access to the functional status of the synapses.
Key words. Cell vitality. Magnetic resonance spectroscopy. NAA. NAAG. Synaptodendritic integrity.
370
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