Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan y otros

NOTA CLÍNICA
Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan
y otros síndromes de la vía RAS/MAPK
Ismael Ejarque, José M. Millán-Salvador, Silvestre Oltra, José V. Pesudo-Martínez, Magdalena Beneyto,
Antonio Pérez-Aytés
CIBERER; Madrid (J.M. MillánSalvador). Centro de Salud de
Requena; Departamento de Salud
de Requena; Conselleria de Sanitat;
Valencia (I. Ejarque). Unidad de
Genética y Diagnóstico Prenatal
(J.M. Millán-Salvador, S. Oltra,
M. Beneyto); Servicio de Neurocirugía
(J.V. Pesudo-Martínez); Unidad
de Dismorfología y Genética
Reproductiva, Servicio de
Neonatología (A. Pérez-Aytés);
Hospital Universitari i Politècnic
La Fe; Valencia, España.
Correspondencia:
Dr. Antonio Pérez Aytés.
Dismorfología y Genética
Reproductiva. Servicio de
Neonatología. Hospital Universitari
i Politècnic La Fe. Bulevar Sur, s/n.
E-46026 Valencia.
Introducción. El síndrome de Noonan (SN) y otros síndromes con fenotipo similar, como LEOPARD, cardiofaciocutáneo,
Costello y Legius, están asociados a mutaciones en genes incluidos en la vía RAS/MAPK (rasopatías), una importante vía
de señalización relacionada con la proliferación celular. El descenso de las amígdalas cerebelares dentro del canal medular cervical, conocido como malformación de Arnold-Chiari (MAC), se ha descrito en pacientes afectos de SN, lo que ha
llevado a sugerir que la MAC podría formar parte del espectro fenotípico del SN. Presentamos dos casos con SN y MAC.
Casos clínicos. Caso 1: mujer de 29 años con fenotipo de Noonan. Fue intervenida a los 9 años de estenosis valvular pulmonar. A los 27 años, presentó MAC sintomática que precisó descompresión quirúrgica. Presentaba mutación c.922A>G
(N308D) en el gen PTPN perteneciente a la vía RAS/MAPK. Caso 2: niña de 10 años con fenotipo de Noonan y MAC asintomática detectada en resonancia magnética cerebral. Era portadora de la mutación c.923A>G (N308S) en el gen PTPN11.
Conclusiones. Hemos encontrado en la bibliografía seis pacientes con esta asociación, cuatro con fenotipo Noonan y dos
con LEOPARD. Nuestros dos pacientes aportan evidencia suplementaria a la hipótesis de que la MAC formaría parte del espectro fenotípico del SN. El escaso número de pacientes publicados con esta asociación no permite extraer recomendaciones sobre el momento y la frecuencia de estudio de neuroimagen; no obstante, una exploración neurológica cuidadosa
debería incluirse en la guía anticipatoria de salud en los síndromes de la vía RAS/MAPK.
Palabras clave. Malformación de Arnold-Chiari. PTPN11. Rasopatías. Síndrome de Noonan. Síndrome LEOPARD. Vía RAS/MAPK.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
21.01.15.
Cómo citar este artículo:
Ejarque I, Millán-Salvador JM, Oltra S,
Pesudo-Martínez JV, Beneyto M,
Pérez-Aytés A. Malformación de
Arnold-Chiari en el síndrome de
Noonan y otros síndromes de la
vía RAS/MAPK. Rev Neurol 2015;
60: 408-12.
© 2015 Revista de Neurología
408
Introducción
El síndrome de Noonan (SN) (MIM: 163950) es una
entidad autosómica dominante, bien definida y ca­
racterizada por un aspecto craneofacial típico, talla
baja proporcionada y cardiopatía congénita, fun­
damentalmente estenosis valvular pulmonar y car­
diomiopatía hipertrófica. Puede formar parte tam­
bién de su espectro fenotípico la presencia de cuello
membranoso (pterigium colli), deformidad del tó­
rax, criptorquidia en varones, linfedema, déficit in­
telectual leve y diátesis hemorrágica [1]. El SN es
genéticamente heterogéneo, con al menos siete ge­
nes identificados hasta el momento: PTPN11, KRAS,
SOS1, RAF1, RAS, BRAF y MAP2K1 [2-6]. El más
frecuente es PTPN11, con alrededor del 50% de SN
asociado a mutaciones en este gen [2]. Todos los
productos génicos de estos genes están comprendi­
dos en la denominada vía RAS/MAPK, una impor­
tante vía de señalización relacionada con la prolife­
ración celular [7]. Otros síndromes que presentan
fenotipo muy similar al SN, como LEOPARD (MIM:
151100), cardiofaciocutáneo (MIM: 115150), Coste­
llo (MIM: 218040) y Legius (MIM: 611431), también
los causan mutaciones en genes incluidos en la vía
RAS/MAPK [6,8], lo que ha dado lugar a que se agru­
pen bajo la denominación genérica de ‘rasopatías’.
La malformación de Arnold-Chiari (MAC) es una
anomalía de la unión del tronco del encéfalo/médu­
la espinal que consiste en el descenso de las amíg­
dalas cerebelares dentro del canal espinal cervical
al menos 0,5 cm por debajo del foramen magno. Se
reconocen dos tipos de MAC [9]. La MAC tipo I, la
más frecuente, puede aparecer asociada a diversas
condiciones patológicas o como anomalía aislada
en individuos por lo demás normales, a menudo co­
mo hallazgo casual en estudios de neuroimagen. La
MAC tipo II es una malformación compleja casi
siempre asociada a mielomeningocele y se conside­
ra una consecuencia de la deformación del rombo­
encéfalo presente en estos pacientes.
En 2003, Holder-Espinasse y Winter [10] llama­
ron la atención sobre la presencia de MAC-I en pa­
cientes afectos de SN, lo que les llevó a sugerir la
hipótesis de que la MAC-I debería considerarse par­
te del espectro fenotípico del SN. Presentamos dos
casos de MAC-I en pacientes con mutaciones en
genes de la vía RAS/MAPK, lo que creemos que apo­
ya la hipótesis de que la MAC-I puede ser parte del
espectro fenotípico de estos síndromes.
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Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan
Casos clínicos
Caso 1
Mujer de 29 años remitida a la consulta de genética
clínica y dismorfología por cardiopatía congénita y
MAC-I. En ese momento estaba en la 13.ª semana
de su primera gestación. A los 3 meses de vida había
sido diagnosticada de estenosis valvular pulmonar.
A la edad de 9 años se le realizó una valvuloplastia
pulmonar, y permaneció asintomática hasta los 27
años, cuando se inició una debilidad progresiva en
ambos miembros superiores. El estudio de resonan­
cia magnética mostró MAC-I, siringomielia y quis­
tes aracnoideos retrocerebelares. Se llevó a cabo una
descompresión suboccipital quirúrgica. El seguimien­
to posquirúrgico fue sin incidentes, con completa re­
solución de los síntomas neurológicos.
En la exploración en la consulta de genética pre­
sentaba rasgos faciales sugestivos de SN y estatura
baja (1,46 m; percentil < 3). No había en la piel len­
tigos ni manchas ‘café con leche’. La morfología del
tórax era normal y no se apreciaban otras anoma­
lías en el resto de la exploración clínica. Nuestra
paciente cumplía dos criterios mayores (estenosis
valvular pulmonar y talla baja) y uno menor (facies
sugestiva) de la puntuación clínica de SN del proto­
colo diagnóstico de van der Burgt [11], por lo que se
procedió al estudio de mutaciones en el gen PTPN11.
Para el rastreo de mutaciones se extrajo ADN a
partir de sangre periférica mediante el método clá­
sico de digestión enzimática con proteinasa K y pu­
rificación con fenol/cloroformo descrito ampliamen­
te en la bibliografía. Los exones 2, 3, 4, 7, 8, 12 y 13
del gen PTPN11, así como sus regiones intrónicas
flanqueantes, donde se localiza el 99% de las muta­
ciones patológicas detectadas en pacientes con SN
o LEOPARD, se amplificaron mediante reacción en
cadena de la polimerasa, y los productos amplifica­
dos se sometieron a la técnica de polimorfismos de
conformación de cadena sencilla. Posteriormente,
aquellos fragmentos con un patrón electroforético
anómalo fueron secuenciados en un bioanalizador
ABIPrism 310 (Applied Biosystem). Las secuencias
obtenidas se compararon con la secuencia consenso
NM_002834. Este estudio mostró que era portadora
de la mutación c.922A>G en el exón 8 de ese gen,
que origina el cambio de asparragina a ácido aspár­
tico en el codón 308 (p.N308D).
La paciente solicitó diagnóstico prenatal y el aná­
lisis de genética molecular en amniocitos mostró
que el feto no era portador de la mutación de la ma­
dre. Nació una niña fenotípicamente normal en la
40.ª semana de gestación.
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Figura 1. Caso 2. Aspecto característico craneofacial de
Noonan (cuello corto, ptosis palpebral, punta nasal
amplia, y labio superior prominente con filtro amplio
y marcado). Mentón prominente y estrecho que da
el típico aspecto craneofacial ‘triangular’.
Figura 2. Caso 2. Tórax con zona esternal inferior
prominente e inferior deprimida que produce
la típica deformidad torácica del síndrome de
Noonan (pectus carinatum superior y excavatum
inferior).
Meses más tarde, la probando refirió que su her­
mana, que vivía en una ciudad diferente, fue estudia­
da para mutaciones en PTPN11 y se diagnosticó que
también era portadora de la mutación c.922A>G.
Caso 2
Niña de 10 años de edad. Primera y única gestación
en padres no consanguíneos, originarios de Ecua­
dor. Nacida en la 39.ª semana de gestación de parto
eutócico. Nació con un peso de 3.000 g, talla de 48 cm
y perímetro cefálico de 47,5 cm. A los 8 meses de
vida su pediatra observó talla baja y rasgos dismór­
ficos. Se le realizó cariotipo 46,XX (normal) y es­
tudio radiológico de serie ósea que no mostró ano­
malías llamativas. En un seguimiento posterior se
apreciaron rasgos craneofaciales sugestivos de SN
que en exploraciones anteriores se habían asociado
a sus características étnico-familiares (la madre pre­
sentaba rasgos craneofaciales similares). Valorada
en consulta de genética clínica y dismorfología, se
apreció cuello corto, ptosis palpebral, hiperteloris­
mo, punta nasal amplia, y labio superior prominen­
te con filtro amplio y marcado (Fig. 1). En el tórax
había depresión en la zona esternal inferior con li­
gera prominencia de tercio superior (pectus carinatum superior y excavatum inferior) (Fig. 2). La eco­
cardiografía no mostró anomalías cardíacas. Se so­
409
I. Ejarque, et al
Tabla. Pacientes publicados con síndrome de la vía RAS/MAPK (rasopatías) y malformación de Arnold-Chiari tipo I.
Sexo y edad
Fenotipo
Datos clínicos
Genotipo
Varón
33 años
Noonan
Cociente intelectual: 68
Talla baja
Estenosis pulmonar
Tetraparesia espástica a los 31 años
MAC-I + siringomielia (mielograma)
Descompresión quirúrgica
Sin determinar
Agha y Hashimoto [16] Varón
14 años
LEOPARD
Estenosis pulmonar leve
Numerosos lentigos en cráneo, tronco y extremidades
Manchas ‘café con leche’ en el tronco
Retraso en el lenguaje
MAC-I asintomática (hallazgo en resonancia magnética)
Sin determinar
Gabrielli et al [13]
Sin determinar
12 años
Noonan
Retraso mental leve
Cardiopatía congénita operada
MAC-I + quiste leptomeníngeo (resonancia magnética)
Sin determinar
Colli et al [14]
Mujer
1 año
Noonan
Retraso leve
Talla baja
Soplo cardíaco funcional
Convulsiones
MAC-I (resonancia magnética)
Sin determinar
Holder-Espinasse
y Winter [10]
Mujer
6 años
Noonan
Hitos del desarrollo normales
Leve déficit de atención
Talla baja
Estudio cardíaco normal
Cefaleas
MAC-I + ausencia de cisterna magna (resonancia magnética)
Descompresión quirúrgica
Sin determinar
Beier et al [15]
Mujer
31 años
LEOPARD
MAC-I (resonancia magnética)
Descompresión quirúrgica
Sin determinar
Ejarque et al (caso 1)
Mujer
29 años
Noonan
Desarrollo mental normal
Talla baja
Estenosis pulmonar
Disminución de fuerza en miembros superiores a los 27 años
MAC-I + siringomielia (resonancia magnética)
Descompresión quirúrgica
Embarazo normal a los 29 años
Mutación
c.922A>G en
el gen PTPN11
Ejarque et al (caso 2)
Mujer
10 años
Noonan
Desarrollo intelectual normal
Talla baja
Sin cardiopatía
Pectus carinatum
MAC-I (resonancia magnética) asintomática
Mutación
c.923A>G en
el gen PTPN11
Peiris y Ball [12]
MAC-I: malformación de Arnold-Chiari tipo I.
licitó un estudio de mutaciones en PTPN11, que mos­
tró la mutación c.923A>G que origina el cambio de
asparragina a serina en el codón 308 (p.N308S). A
la madre, que presentaba talla baja y rasgos cra­
neofaciales similares, también se la estudió y resul­
tó asimismo portadora de la mutación p.N308S. A
los 9 años, en consulta de endocrinología infantil se
410
le había solicitado estudio de resonancia magnética
cerebral, dentro del protocolo de evaluación para la
inclusión en el tratamiento con hormona de creci­
miento, en la cual se le había diagnosticado MAC-I.
Esta malformación por el momento permanece asin­
tomática. La madre no presentó MAC-I en el estu­
dio de neuroimagen.
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Malformación de Arnold-Chiari en el síndrome de Noonan
Discusión
La primera comunicación en la bibliografía de MAC-I
asociada a SN fue realizada en 1982 por Peiris y Ball
[12], quienes publicaron el caso de un varón de 33
años con malestar en el cuello, y dificultad de movi­
miento en su mano y pierna izquierdas. En la ado­
lescencia se le había realizado valvulotomía pulmo­
nar a causa de una estenosis valvular pulmonar. En
la exploración clínica presentaba características tí­
picas de SN, y el mielograma mostró un prolapso
de las amígdalas cerebelares en la segunda vértebra
cervical. Se diagnosticó una MAC-I sintomática y
se llevó a cabo una laminectomía cervical. Tras este
caso, se comunicaron otros tres con esta asociación
[10,13,14]. Dado que su caso era el cuarto en la bi­
bliografía con SN y MAC-I, Holder-Espinasse y
Winter [10] propusieron que la MAC-I debería con­
siderarse parte del espectro fenotípico del SN y su­
girieron la necesidad de estudios de resonancia mag­
nética cerebral en pacientes con SN. Tras la publi­
cación de Holder-Espinasse y Winter [10], se han co­
municado dos pacientes adicionales con esta asocia­
ción: Beier et al [15] informaron de un varón de 31
años, previamente diagnosticado de síndrome de
LEOPARD, que desarrolló una MAC-I sintomática
que necesitó craniectomía suboccipital, y estos mis­
mos autores mencionaron otro paciente de Agha y
Hashimoto [16] con síndrome de LEOPARD y MAC-I.
En la tabla se resumen los datos de estos pacientes
junto con los dos aportados en este trabajo.
La incidencia de SN se ha estimado entre 1:1.000
y 1:2.500 nacidos vivos [1,17], y en un estudio re­
trospectivo de 22.591 pacientes en los que se reali­
zó la resonancia magnética cerebral por diversos
motivos, se encontró una prevalencia del 0,77% de
MAC-I. Podemos deducir de estos datos que el SN
y la MAC-I son entidades relativamente frecuentes y,
por tanto, su presencia en un mismo paciente po­
dría atribuirse a una asociación producto del sim­
ple azar. Sin embargo, es probable que la MAC-I
represente una anomalía infradiagnosticada en mu­
chos pacientes SN, ya que actualmente el estudio
con resonancia magnética cerebral no es un proce­
dimiento de rutina en su seguimiento. A favor de
esta hipótesis está el hecho de que, de los ocho ca­
sos resumidos en la tabla, en tres de ellos el diag­
nóstico de MAC-I fue un hallazgo casual en el estu­
dio de neuroimagen. En este sentido, los casos sin­
tomáticos de MAC-I en el SN podrían representar
el ‘pico del iceberg’ de una malformación frecuente
en este síndrome pero, por otra parte, clínicamente
oculta, permaneciendo sin diagnosticar muchos ca­
sos asintomáticos.
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Nuestras dos pacientes presentaban mutación
en el mismo codón del gen PTPN11. Alrededor del
50% de los pacientes con SN tiene mutación en
PTPN11, y la p.N308D es la mutación más frecuen­
temente encontrada [17,18]. En estudios de corre­
lación genotipo-fenotipo, la mutación N308D en
PTPN11 se ha asociado a desarrollo intelectual nor­
mal [17,18], pero ninguna otra característica se ha
encontrado asociada a esta mutación, así como tam­
poco a la p.N308S, por lo que no hay datos actual­
mente para poder afirmar que mutaciones en el co­
dón 308 de PTPN11 puedan representar un riesgo
específico para MAC-I en el SN. Más estudios de
correlación fenotipo-genotipo son necesarios para
confirmar esta hipótesis.
En conclusión, los dos casos comunicados en este
trabajo apoyan la hipótesis de Holder-Espinasse y
Winter de que la MAC-I formaría parte del espectro
fenotípico del SN. Una exploración neurológica cui­
dadosa debería incluirse en la guía anticipatoria de
salud en los síndromes de la vía RAS/MAPK. Por
otra parte, no se pueden extraer recomendaciones
sobre la edad de realización de resonancia magnéti­
ca cerebral y su frecuencia, dado el poco número de
pacientes publicados con MAC-I en relación con la
gran frecuencia de estos síndromes. El estudio sis­
temático con resonancia magnética cerebral, con un
protocolo previamente diseñado, incluyendo una
amplia cohorte de pacientes con SN, sería éticamen­
te aceptable y ayudaría a dilucidar este problema.
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Arnold-Chiari malformation in Noonan syndrome and other syndromes of the RAS/MAPK pathway
Introduction. Noonan syndrome (NS) and other syndromes with a similar phenotype, such as LEOPARD, cardiofaciocutaneous,
Costello and Legius, are associated to mutations in genes included in the RAS/MAPK pathway (RASopathies), which is an
important signalling pathway related to cell proliferation. Tonsillar descent into the upper cervical spinal canal, known as
Arnold-Chiari malformation (ACM), has been reported in patients with NS and this has led some researchers to suggest
that ACM could be part of the phenotypic spectrum of NS. We report two cases of NS and ACM.
Case reports. Case 1: 29-year-old female with Noonan phenotype who underwent surgery at the age of nine years due to
pulmonary valve stenosis. At the age of 27, she presented symptomatic ACM that required surgical decompression. She
presented the c.922A>G (N308D) mutation in the gene PTPN that belongs to the RAS/MAPK pathway. Case 2: a 10-yearold female with Noonan phenotype and asymptomatic ACM detected in magnetic resonance imaging of the brain. She
was a carrier of the c.923A>G (N308S) mutation in gene PTPN11.
Conclusions. Six patients with this association have been found in the literature, four with the Noonan phenotype and
two with LEOPARD. Our two patients provide supplementary evidence that backs up the hypothesis by which ACM would
be part of the phenotypic spectrum of NS. The small number of reported cases of patients with this association does not
allow us to draw up recommendations about when and how often neuroimaging studies should be performed; a careful
neurological examination, however, should be included in the anticipatory health guidelines in syndromes involving the
RAS/MAPK pathway.
Key words. Arnold-Chiari malformation. LEOPARD syndrome. Noonan syndrome. PTPN11. RAS/MAPK pathway. RASopathies.
412
www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 60 (9): 408-412