evolución viral

Evolución viral
Juan José Palacios Gutiérrez
Unidad de Referencia Regional de Micobacterias, Hospital Universitario Central de Asturias,
Oviedo
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




Introducción
Análisis de la evolución viral
Teorías de la evolución viral
Estudio de la población viral
Conclusión
Bibliografía
Introducción
La capacidad de adaptación de los virus a los cambios bruscos producidos en el
ecosistema virus-hospedador condiciona su supervivencia. La mutación y la selección
natural son dos fuerzas importantes que dirigen la evolución de los seres vivos y, entre
ellos, los virus no son una excepción. La variabilidad genética es la principal estrategia
evolutiva adoptada por los virus ARN y es el resultado de la elevada cinética de
replicación vírica generada por un sistema de replicación propenso al error.
Diferentes procesos, como mutación, recombinación, reordenamiento de fragmentos
genómicos, o edición de ARN, serán responsables en mayor o menor medida de la
variabilidad genética de los virus. Algunas regiones del genoma viral pueden ser
extremadamente estables y resistentes a la mutación, mientras que otras pueden ser
hipervariables. Los genomas virales pueden variar a nivel del nucleótido y mantener sus
características esenciales en cuanto a las proteínas y el virión.
El virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) comparte con el resto de los
virus ARN una serie de propiedades:

Se une a la membrana celular por medio de receptores específicos.

Una vez en el interior de la célula, pierde la cápside viral y libera los ácidos
nucleicos (en el caso del VIH, dos hebras de ARN monocatenario).

La replicación del genoma viral está regulada por la expresión de genes virales.

Las partes que conforman los virus son ensambladas y liberadas como viriones
fuera de la célula.

Posee una elevada cinética de replicación viral y, por ello, las poblaciones virales
son muy numerosas.

El tamaño del genoma es pequeño (entre 3 kb y 30 kb).

La aparición de mutaciones constituye un evento extremadamente frecuente.
En el caso concreto del VIH, la unión de la gp120 al receptor CD4 provoca un cambio de
conformación que permite la interacción con correceptores de quimiocinas CCR5 o
CXCR4, lo que permite que la gp41 se aproxime a la membrana celular y se inicie el
proceso de fusión entre la membrana viral y la celular. El uso de uno u otro correceptor
definirá el tropismo de la cepa viral, las cepas R5 hacia macrófagos, las cepas X4 hacia
linfocitos, y las cepas R5X4 indistintamente hacia macrófagos y linfocitos. Las cepas R5
son las más implicadas en la transmisión y en las etapas tempranas de la infección. En
más de la mitad de los casos, a medida que avanza la infección se desarrollan cepas con
tropismo X4 o duales R5X4, cepas inductoras de sincitios que se relacionan con la
depleción mayoritaria de linfocitos CD4. El tropismo parece estar determinado por el
carácter de algunos aminoácidos pertenecientes a determinadas posiciones de la gp120.
La transcriptasa inversa es la enzima responsable de la retrotranscripción del genoma
viral, convirtiendo el ARN monocatenario en ADN bicatenario proviral, capaz de integrarse
en el genoma de la célula hospedadora. El proceso de retrotranscripción presenta una
elevada tasa de error, del orden de 3 x 10 -3 - 3 x 10-5 sustituciones por nucleótido y ronda
de copia (1, 2). Además, la ARN polimerasa carece de actividad exonucleasa 3’  5’, lo
que permite que aumenten los errores durante el proceso de retrotranscripción. La
retrotranscripción es un proceso que requiere la activación celular, con lo que la
replicación vírica precisa que el linfocito T se encuentre en la fase G1b del ciclo celular
(3). También son frecuentes las mutaciones que se producen durante el proceso de
transcripción a partir del provirus integrado.
Así pues, la evolución viral en el caso del VIH-1 viene marcada tanto por la existencia de
un genoma viral con una enorme capacidad de variación como por la interacción que se
produce entre la población viral, muy numerosa, y los mecanismos de defensa del
hospedador, sin olvidar otros factores exógenos como puede ser la presión selectiva que
ejerce el tratamiento farmacológico.
Para referirse a la diversidad de las cepas VIH se suele hacer mención al término
cuasiespecies. Las cuasiespecies se definen como un proceso equilibrado de mutación y
selección natural que genera una población de genomas variables; estas variantes se
organizan alrededor de un genotipo o una serie de genotipos con elevada capacidad
replicativa conocidos como secuencias maestras.
En la actualidad, las técnicas moleculares son las herramientas más eficaces para
identificar o agrupar un aislado vírico con otros aislados similares del mismo virus y
constituyen la base para la caracterización molecular y la clasificación de los subtipos
víricos.
Análisis de la evolución viral
Inicialmente, deberíamos preguntarnos si los virus ARN evolucionan de manera diferente,
desde el punto de vista cualitativo, a otras formas de vida. La supervivencia de los virus
está condicionada por su capacidad para evadir la respuesta inmunitaria del huésped. En
el caso del VIH, los mecanismos de escape viral están directamente relacionados con la
elevada variabilidad genética del mismo, con el enmascaramiento de epítopos de
neutralización, con la rapidez en el establecimiento de la infección, con las fases de
latencia y reactivación, y con el establecimiento de reservorios poco accesibles al sistema
inmunológico o a los tratamientos antirretrovirales.
Existen numerosas teorías relacionadas con la dinámica de las poblaciones, en las cuales
la mutación es un evento frecuente. Los virus ARN, en general, se consideran modelos
útiles para analizar conceptos y hacer predicciones teóricas de la evolución desde el
punto de vista molecular. Existen datos experimentales que evidencian la acumulación de
numerosas mutaciones deletéreas durante la evolución de las poblaciones de virus ARN,
y constituyen una buena base para sustentar la teoría de la “mutagénesis letal” como una
forma de extinción que, básicamente, requiere que las mutaciones deletéreas aparezcan
de manera muy frecuente hasta un punto en que la población no pueda mantenerse por sí
misma (lo cual no difiere de otros mecanismos de extinción en los que la capacidad
replicativa no es suficiente para compensar la pérdida de individuos de la población) (4).
El límite de la mutabilidad de los virus está marcado por la información genética que debe
ser preservada para que el virus siga existiendo; constituye la base de la teoría de la
“transición a la catástrofe de error” de Eigen: la tasa de error tolerado es inversamente
proporcional a la complejidad de la información que resulta vital. La mutagénesis letal y la
transición a la catástrofe de error son dos conceptos diferentes: el primero podría
considerarse un proceso demográfico que empuja la población hacia la extinción; el
segundo es un cambio evolutivo que afecta al genotipo y que podría ser compensado
mediante selección de la población resistente a la mutación (4).
Sin embargo, no debería asumirse que todas las mutaciones son neutrales o deletéreas,
ya que también pueden ejercer efectos beneficiosos en la capacidad replicativa (fitness).
Este último término puede hacerse sinónimo de progenie producida por un genoma viral
específico que es capaz de infectar nuevas células; la progenie más viable es la que tiene
mayor capacidad replicativa. Las mutaciones beneficiosas pueden conllevar un
incremento de la capacidad replicativa intrínseca de los virus o incluso conferirles
resistencia parcial o completa al mutágeno (4). Los efectos beneficiosos pueden variar
durante la mutagénesis, llegando a aparecer paradójicamente incluso cuando la
capacidad replicativa disminuye (5, 6).
En la actualidad, puede afirmarse que la recombinación es el mecanismo principal de
variación en el VIH y, por lo tanto, la fuerza evolutiva más importante. Consiste en un
intercambio de material genético y representa la posibilidad de que moléculas de ARN
procedentes de virus distintos generen virus híbridos o en mosaico. Es importante reseñar
que las infecciones dobles son frecuentes, ya que, en casos de infección reciente, la tasa
de superinfección se cifra en un 5% por año (7, 8). De este modo se generan virus con
propiedades biológicas distintas a las de los virus parentales y se pueden producir virus
competentes para replicarse a partir de virus defectivos.
Los procedimientos que más se han descrito para analizar la evolución viral son los
siguientes: la distribución de las distancias genéticas, el cálculo de la divergencia
(evolución a partir de una cepa fundadora inicial; se puede cuantificar analizando el
número medio de diferencias de nucleótidos entre clones) y de la diversidad (composición
de una población en un momento dado, cuantificada como el porcentaje medio de
nucleótidos por clon con respecto a una secuencia utilizada como referencia), el
coeficiente Ka/Ks y el diseño de árboles filogenéticos (9, 10). Para estudiar las
cuasiespecies se han descrito las técnicas de heteroduplex mobility assay y heteroduplex
tracking assay, que tienen la ventaja de permitir la visualización de un gran número de
cuasiespecies y la desventaja de no distinguir entre cuasiespecies con menos del 2%-3%
de diferencias de nucleótidos.
Teorías de la evolución viral
Diferentes teorías tratan de explicar la evolución de la capacidad replicativa en
poblaciones en competición en diferentes situaciones ambientales:

Teoría de las cuasiespecies. Se adapta bien a las poblaciones en las que la
mutación es un evento frecuente. Los virus se encuentran en el hospedador,
formando una mezcla de variantes genéticas muy relacionadas que se
denominan cuasiespecies y constituyen un conjunto dinámico. El resultado de
la evolución (condicionada por la selección positiva, la selección negativa, el
tamaño poblacional y el número de rondas de replicación) no es el genotipo
más adaptado, sino más bien una distribución de mutantes (conjunto
heterogéneo de variantes) en torno a la secuencia maestra (conjunto de copias
más homogéneas y frecuentes), que es la que tiene mayor capacidad
replicativa. La secuencia consenso o promedio es la que presenta en cada
posición el nucleótido más frecuente en el conjunto de genomas que
constituyen las cuasiespecies. Esta secuencia puede coincidir o no con la
secuencia maestra y puede estar ausente en el espectro de mutantes. El
espectro de mutantes influye en la evolución de un genoma individual inmerso
en ella. Las cuasiespecies en su conjunto constituyen el sujeto de la selección
(11, 12).

Teoría de la genética poblacional. Se adapta bien a las poblaciones donde las
mutaciones son eventos infrecuentes; la selección depuradora es la principal
fuerza que dirige la evolución, generando una población homogénea (13).
Algunos autores sugieren que dispondríamos de dos teorías no excluyentes con diferente
poder explicativo o rango de aplicación (14). La teoría de la genética poblacional no
requiere una imposición selectiva del genotipo más apto, como parecen sugerir los
defensores de la teoría de las cuasiespecies, y formalmente contempla la acción de la
deriva genética y la posible fijación de algunos mutantes neutrales. En cuanto a la teoría
de las cuasiespecies, la mayoría de los datos que la sustentan llegan a los virus ARN
debido al elevado grado de mutaciones que muestran y al elevado tamaño poblacional
que alcanzan en un tiempo muy reducido. Probablemente, la teoría de las cuasiespecies
tiene un ámbito de aplicación más general que la teoría de la genética poblacional. No se
ha establecido ninguna equivalencia formal entre ambas teorías y carecemos de datos
experimentales que estén a favor de una unidad de selección supraindividual.
En la biología de poblaciones, el principio de exclusión competitiva establece que en
ausencia de diferenciación de nicho, una especie competidora siempre eliminará o
excluirá a la otra. La alta tasa de replicación y de error de los virus ARN hace improbable
que pueda producirse la coexistencia prolongada de dos o más poblaciones virales
genéticamente distintas. Diferentes genomas pueden tener diferentes habilidades
replicativas; la aparición de una o más mutaciones en una de las poblaciones
competidoras puede conferir suficiente ventaja selectiva a su portador (14). Sin embargo,
otros
estudios
demuestran
que
dos
poblaciones
virales
que
compiten
con
aproximadamente igual capacidad replicativa podrían coexistir a lo largo de numerosas
generaciones (15). Un mecanismo que podría explicar la larga preservación de ambas
poblaciones es la selección dependiente de la frecuencia. La posible diferenciación en
subpoblaciones y de la posterior migración entre subpoblaciones podría relacionarse con
la magnitud de la capacidad replicativa.
Finalmente, no debemos olvidar el papel que puede ejercer el ambiente en la selección de
los genomas, en concreto el rango de huésped (virus con mayores rangos de huésped
tienen altas frecuencias de cambio genético) y la presión inmunológica (las proteínas más
expuestas al sistema inmunológico evolucionan más rápidamente).
Estudio de la población viral
La infección por el VIH-1 tiene una historia natural variada, con diferentes vías de
infección (sexual, vertical, por sangre y hemoderivados) que pueden implicar dosis
infectantes diferentes. Además, los individuos infectados exhiben diferentes patrones de
progresión de la enfermedad. Puede considerarse una infección crónica debido a la
replicación continuada del virus en el hospedador, la cual permite la evolución de las
poblaciones VIH-1. Se estima que, anualmente, se producen cerca de 300 rondas de
replicación en los pacientes infectados (16).
Actualmente, el VIH se clasifica, de acuerdo con el análisis filogenético de secuencias, en
tres grupos distintos: M, N y O. El grupo M es el predominante, y se ha dividido a su vez
en subtipos (A, B, C, D, F, G, H, J, K) y subsubtipos (A1, A2, A3, F1, F2). La variación
genética dentro de un subtipo puede ser del orden del 15%-20%, mientras que la
variación entre subtipos es del orden del 25%-35% (17). Los avances en el campo de la
secuenciación del genoma del VIH han permitido identificar formas recombinantes
circulantes (CRF) y únicas (URF). Son el resultado de la recombinación entre subtipos en
una persona coinfectada (18). Las experiencias recogidas en la literatura sugieren que la
dinámica de transmisión del VIH puede verse afectada tanto por el subtipo VIH como por
las CRF (19).
Se ha investigado la composición genética de la población viral en diferentes fases
evolutivas de la infección por el VIH a partir de muestras clínicas obtenidas a lo largo del
tiempo. Se ha tratado de vincular la variabilidad genética del VIH-1 con el grado de
progresión de la enfermedad (10, 20-26). La mayoría de los informes hasta la fecha han
demostrado que las infecciones comienzan, típicamente, con una población VIH-1 con
una secuencia homogénea del gen env (27-29). Varias hipótesis han tratado de explicar
esta homogeneidad aparente:

que dependiendo del modo de adquisición de la infección, se transmita poco
agente infeccioso, de modo que los descendientes de un solo virus
establezcan la infección (28-30); sin embargo, este hecho parece cuestionado
(31);

que las células diana restrinjan la replicación de la mayoría de los tipos virales;
esta teoría se ampara en el aislamiento en diferentes pacientes de virus VIH
con tropismo para los macrófagos que exhiben una secuencia homogénea de
envoltura V3 poco habitual en comparación con los aislados con tropismo por
células T (32), y en el hallazgo de secuencias env homogéneas en la infección
temprana con variabilidad detectable de las secuencias gag (28);

que aunque se transmitan varias cepas, éstas sufrirán la presión selectiva del
sistema inmunológico, que alterará su grado de representación en la población
viral (28, 33); este proceso, denominado “selección de variantes”, aparece en
el momento de la seroconversión antes de la aparición de anticuerpos
neutralizantes (34, 35).
Sin embargo, muchos de los estudios publicados han evaluado cohortes pequeñas de
sujetos infectados (36) y han caracterizado la evolución genética del VIH-1 empleando
técnicas que implican el examen directo de los patrones de secuencia (21, 30) o analizan
un número limitado de puntos en el tiempo por cada sujeto objeto de estudio (23, 37). El
único hallazgo repetido en la mayoría de los trabajos publicados fue la correlación entre la
progresión a sida y la homogeneización en las cuasiespecies.
Por el contrario, otros autores hallan diferentes patrones de selección entre los no
progresores y los progresores de forma moderada o rápida con grados elevados de
diversidad genética, lo cual se asocia principalmente a descensos más rápidos de los
linfocitos CD4, y justifican los resultados discrepantes con los trabajos anteriormente
citados en la elección del momento para iniciar los controles (cuando se produce la
seroconversión) y por la mayor duración del estudio con un mayor número de controles
(10). Asimismo, sugieren que un descenso de linfocitos CD4 y un incremento de la
diversidad y de la divergencia es consistente con el modelo de Nowak, que justificaba que
la diversidad observada era el resultado de clones virales que desarrollaban epítopos
activos que estaban fuera del repertorio de las células T del hospedador, produciéndose
un fallo en el control de la infección VIH-1 al no incidir la respuesta inmunitaria en el
amplio conjunto de virus presentes, sino en aquellos más frecuentes (38). Además, podría
ocurrir que los virus que son menos competentes para replicarse estuvieran conservados
a causa de que su bajo grado de replicación no supere el umbral de respuesta del sistema
inmunológico. Por lo tanto, parece probable que en la infección por el VIH se transmitan
múltiples virus en una frecuencia muy superior a la que previamente se estimaba (33).
Por todo lo comentado, parece que deben tenerse en cuenta otras variables. En un medio
estable, el virus mejor adaptado podría predominar rápidamente y todas las mutaciones
posteriores podrían estar mínimamente representadas en el grupo (pool) de genes (10).
Las muestras de diferentes virus en este medio podrían mostrar una composición
genética generalmente uniforme con una mínima representación de variantes surgidas
debido a la aparición de mutaciones neutrales cercanas.
En un medio inestable podrían producirse efectos variables en la composición genética
del grupo (pool) de virus. Esta inestabilidad podría estar generada por una respuesta
inmunitaria dinámica del huésped o, en el caso del VIH-1, por un despliegue diferencial de
correceptores. Si la fuerza desestabilizante es poderosamente
selectiva, pero
indiscriminada, y actúa sobre la amplia agrupación de variantes existentes, la diversidad
puede reducirse de tal modo que quedaría representada por las pocas especies
supervivientes, que probablemente al principio eran más numerosas. Si la fuerza
desestabilizante es selectiva sobre la variante viral más abundante en una población
heterogénea, como ocurre en la respuesta inmunitaria (selección dependiente de la
frecuencia), puede producirse una reducción significativa de la carga viral sin la
correspondiente reducción de la diversidad genética presente en la población viral.
Finalmente, la expansión continuada de la diversidad podría hacer surgir variantes que
superen la capacidad de la fuerza selectiva. Así pues, el examen de los patrones de
diversidad durante la evolución del VIH-1 podría darnos una idea del tipo de fuerzas que
influyen en la evolución viral y el modo en que el virus se adapta a esas fuerzas (10).
Entre los factores virales que pueden afectar al grado de progresión de la enfermedad por
el VIH-1 se ha citado que las cepas capaces de utilizar el correceptor CCR5 (virus R5) se
transmiten con más frecuencia que las cepas que utilizan el correceptor CXCR4 (virus
R4). Los virus X4 emergen más tardíamente en los pacientes infectados y se asocian a
una progresión más rápida. Todos los subtipos del virus VIH pueden utilizar ambos
correceptores, pero el subtipo D (virus R5X4) lo hace con más frecuencia (39).
Disponemos de datos experimentales acerca de la evolución in vitro del VIH-1. Las
poblaciones virales están sometidas a fuerzas positivas y negativas que contribuyen
indistintamente a la generación y acumulación de variaciones o a la homogeneización de
la población viral (14). Entre los principios de biología de poblaciones que se han aplicado
a los virus ARN (40) y que se están investigando con el VIH-1 se citan:

La denominada hipótesis Red Queen, que describe la ganancia en capacidad
replicativa de dos variantes virales cuando se cultivan juntas en un mismo
medio (15).

El principio de exclusión competitiva, que establece que cuando dos
organismos coexisten en el mismo medio con recursos limitados, uno
predomina finalmente.

El denominado efecto Muller’s ratchet, que reconoce la tendencia de las
poblaciones de organismos asexuales a perder capacidad replicativa debido a
la acumulación de mutaciones deletéreas, las cuales no son compensadas por
recombinación (40, 41).

El efecto de los denominados “cuellos de botella” (bottlenecks), término que
engloba determinadas presiones selectivas que pueden tener repercusión
directa en la diversidad genética de los virus ARN y que en el caso del VIH se
ha evidenciado (42).
De acuerdo con la genética poblacional, la capacidad replicativa se define como una
habilidad de la variante para contribuir a sucesivas generaciones. Así, en infecciones
clínicas, variantes VIH-1 con un alto grado de capacidad replicativa deberían tener ventaja
selectiva sobre otras variantes menos replicativas. No existe consenso para poder
postular cuál es la mejor forma de medir la capacidad replicativa viral y qué
manifestaciones clínicas se encuentran directamente relacionadas con la misma.
Inicialmente, la capacidad replicativa del VIH se ha estudiado usando modelos de cultivo
celular in vitro en los que se analizaba el grado de replicación sometiendo los cultivos a
diferentes tipos de presiones selectivas. Los formatos más empleados para llevar a cabo
este tipo de estudios experimentales han sido: los ensayos sobre cultivos celulares (de
crecimiento competitivo, de ciclo único frente a ciclos múltiples, de virus completo frente a
virus circulantes, la medición directa de la replicación vírica utilizando genes reporter, la
utilización de líneas celulares frente a células primarias humanas, la cuantificación del
grado de capacidad replicativa), las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos (PCR),
heteroduplex tracking assay (HTA) y la secuenciación (43-46).
Estudios recientes también se han centrado en el impacto de las mutaciones específicas
de resistencia farmacológica en la capacidad replicativa del VIH. En general, casi todas
las mutaciones de resistencia a fármacos estudiadas afectan negativamente en alguna
extensión la capacidad replicativa del VIH-1, aunque pueden diferir en la magnitud de su
efecto. Existen mutaciones que confieren resistencia a inhibidores de la transcriptasa (47),
mutaciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa (48), mutaciones
que confieren resistencia a inhibidores de entrada e interacciones mutacionales que
influyen en la capacidad replicativa (intragénicas, extragénicas).
Parece existir una correlación entre la capacidad replicativa del VIH-1, el recuento de
CD4+ y la carga viral, aunque no se ha evidenciado en todos los trabajos publicados. Es
necesario reseñar que muchos estudios son retrospectivos y que en ellos no siempre se
recogen otras variables que pudieran estar implicadas, que los diseños de este tipo de
estudios son muy variados (difieren tanto en las definiciones matemáticas como en el
denominado cociente fitness), lo que dificulta la comparación entre estudios, y que no
reflejan necesariamente las fuerzas selectivas que impactan en la capacidad replicativa
vírica durante la infección clínica. No hay que olvidar que al tratarse de estudios
extremadamente laboriosos, los tamaños de la muestra suelen ser muy limitados. Por
todo lo comentado, parece necesario disponer de más estudios para determinar si la
medición de la capacidad replicativa puede ser una herramienta útil para monitorizar la
evolución clínica de los pacientes como lo son el recuento de CD4+, la carga viral o el
estudio de resistencias (49).
En cuanto a los factores no víricos en la evolución de los virus, se ha citado la selección
dependiente de la frecuencia, demostrada con el virus de la estomatitis vesicular (50). La
existencia de la selección dependiente de la frecuencia indicaría la existencia de un
mecanismo general favorecedor de la heterogeneidad genética. Este concepto se ha
estudiado en la evolución de los retrovirus realizando cultivos competitivos entre clones
biológicos derivados del VIH-1 (todos los clones se consideran muestras diferentes de la
misma población viral) (51). Para cuantificar cada población viral emplearon la técnica
heteroduplex tracking assay llevada a cabo con ADN provirales amplificados, procedentes
de cultivos competitivos, mediante PCR en la región V1-V2 del gen env (30).
Se han propuesto modelos en los que la capacidad replicativa de cada clon corresponde a
su representación en las cuasiespecies (16). Este modelo asume un valor constante para
la capacidad replicativa. Sin embargo, existen otros en los que la presencia de una
variante en las cuasiespecies no está ligada a su capacidad replicativa (52). Los valores
de capacidad replicativa pueden variar dependiendo de las condiciones de competición y
de la composición genética relativa de la población, la cual a su vez evoluciona
continuamente debido a la propia replicación viral. Así pues, parece que la capacidad
replicativa no es constante y varía dependiendo de la composición genética de la
población (51). En consecuencia, si se incrementa la capacidad replicativa de una
variante, cuando desciende la representación de la variante en la población viral, el
mecanismo de selección dependiente de la frecuencia dará como resultado la
preservación de variantes menores (12, 51).
Finalmente, puntualizar que no deja de resultar sorprendente, a pesar de todo lo
comentado acerca del enorme potencial de los retrovirus para la variabilidad genética y el
escape viral, y aun teniendo en cuenta los cambios en la capacidad replicativa recogidos
en los estudios ex vivo citados, que no se hayan producido cambios destacables en la
virulencia de la epidemia por el VIH-1, como apuntan los datos sobre la situación en Suiza
después de dos décadas (53), o la registrada por el United States Multicenter AIDS
Cohort Study, donde tampoco se aprecian cambios en los marcadores pronósticos de
progresión de la enfermedad durante el período 1984-2005 (54). Aún resulta más
llamativa, si cabe, la atenuación de la capacidad replicativa constatada en Bélgica, donde
compararon aislamientos víricos procedentes de muestras recientes, correspondientes a
los años 2002-2003, con muestras históricas de los años 1986-1989 (46).
Conclusión
Los conocimientos que hemos ido adquiriendo para tratar de descifrar el ciclo biológico y
la evolución del VIH evidencian la extraordinaria capacidad para la supervivencia de este
virus. Nos enfrentamos a una infección vírica crónica, de rápida instauración, en la que se
combinan los períodos de latencia del VIH en reservorios con una extraordinaria
variabilidad genética y en la que, además, el virus es portador de una proteína de
envuelta difícil de neutralizar. Todo ello le confiere un elevado potencial para el escape
viral y eludir así la respuesta del sistema inmunológico. Así pues, teniendo en cuenta
todas estas peculiaridades del VIH, en el momento actual no resulta exagerado aseverar
que el desarrollo de una vacuna eficaz va a constituir un reto sin precedentes.
Es necesario profundizar en el comportamiento y composición de las poblaciones virales
en diferentes situaciones, tratar de evaluar el efecto de diferentes presiones selectivas en
las mismas, tanto por parte del sistema inmunológico como farmacológicas, y seguir
identificando vías de escape viral para esas presiones y la forma de neutralizarlas sin
obstaculizar la capacidad de respuesta inmunitaria.
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