La apoptosis en las enfermedades neurodegenerativas

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
REVISIÓN
La apoptosis en las enfermedades neurodegenerativas:
evidencias y controversias
M. Jiménez del Río, C. Vélez-Pardo
APOPTOSIS IN NEURODEGENERATIVE DISEASES: FACTS AND CONTROVERSIES
Summary. Objectives. In this article, the authors analyzed critically the morphological and biochemical evidences of cell
death by apoptosis from post-mortem studies in Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s and Wilson’s diseases. Development. During the last few years, apoptosis has been postulated as a type of neuronal death responsible for the neurodegenerative process in those heterogeneous, chronic and progressive neurological disorders, which are characterized by a
selective and a symmetric loss of neurons in motor, sensory or cognitive systems. With regard to neuronal death mechanism
and the contribution of the mutated or metabolic altered proteins such as β A, P-tau, α -synuclein, Parkin, Huntingtin, ATP-7B,
proteins in the pathogenesis of those disorders are still unknown. Conclusions. We consider that the morphological (e.g. DNA
fragmentation without showing classical apoptotic morphology) and biochemical evidences are still insufficient and contradictory to formally indict apoptosis as the mechanism of neuronal cell death in those neurological disorders. The establishment of the molecular mechanisms leading neurons to cell death (¿by apoptosis?) could provide significant information for
the design of therapeutic strategies to retard or prevent the development of such neurodegenerative diseases in affected
individuals. [REV NEUROL 2001; 32: 851-60]
Key words. Alzheimer’s disease. Apoptosis. Huntington’s disease. Neurodegenerative diseases. Parkinson’s disease. Wilson’s disease.
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades neurodegenerativas (EN) constituyen un motivo
de temor permanente para la sociedad actual, principalmente para
las personas de la tercera edad. Aunque uno de los logros importantes de la ciencia moderna ha sido proporcionar los recursos de diagnóstico y tratamiento terapéutico para mejorar la calidad de vida de
estos individuos, paradójicamente, estos avances han aumentado de
forma significativa la expectativa de vida y, por consiguiente, el
número de sujetos mayores de 60 años. En los Estados Unidos, en
1900, por ejemplo, había tres millones de personas mayores de
65 años y 72.000 mayores de 85 años. Para 1996, estos números se
incrementaron a 33,3 millones y 2,2 millones, respectivamente [1].
A este respecto, Colombia no es la excepción. De acuerdo con un
informe basado en datos del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE), se calcula que la esperanza de vida de
un individuo nacido en el año 2000 será de 69,1 años para los varones y 75,3 años para las mujeres; dicha edad aumentará en el
2025 a 73,2 y 79,6 años en varones y mujeres, respectivamente [2].
Este cambio en la dinámica poblacional trae no sólo consecuencias
sociales y económicas trascendentales, sino también consecuencias
relacionadas con la salud, las cuales se reflejan en el aumento del
número de casos con EN.
Las EN se caracterizan, neuropatológicamente, por una pérdida
selectiva y simétrica de las neuronas motoras, sensoriales o de los
sistemas cognitivos, con manifestación crónica y progresiva, y presentan un cuadro clínico variado que va desde la pérdida de las
funciones motrices hasta la pérdida total de las funciones cognitivas
y demencia grave. Estudios recientes demuestran dramáticamente
que las EN ligadas a un componente genético [3] no sólo se presentan con frecuencia en la vejez, sino que también aparecer con un
inicio precoz en personas menores de 50 años. Por desgracia, hasta
el momento no existen tratamientos terapéuticos que detengan o
retarden la progresión patológica de la pérdida neuronal en las EN.
Recientemente se ha hipotetizado que la pérdida neuronal en la
enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP)
y la enfermedad de Huntington (EH) ocurre por un tipo de muerte
celular programada denominada apoptosis. A pesar de los innumerables trabajos publicados, hasta hoy no se ha realizado un análisis
unificado que demuestre que la apoptosis es el mecanismo generalizado de muerte en las EN. En este artículo, los autores reúnen y
analizan críticamente investigaciones científicas que presentan
evidencias morfológicas y bioquímicas, las cuales argumentan a
favor o en contra de muerte por apoptosis en tejido cerebral post
mórtem en la EA, la EP, la EH y la enfermedad de Wilson (EW).
Esta información servirá de base para actualizar el conocimiento y
la realización de futuros estudios sobre los mecanismos moleculares de muerte neuronal en las EN.
CRITERIOS PARA IDENTIFICAR APOPTOSIS
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
La palabra ‘apoptosis’ (αποπτωσισ) se utiliza en griego para describir la caída de las hojas de los árboles o de los pétalos de las flores.
Este concepto fue introducido por primera vez por Kerr, Wyllie y
Currie [4] en 1972 para describir las características morfológicas de
un mecanismo controlado (por genes) de muerte celular en el desarrollo embrionario y de recambio tisular en tejidos normales y en
circunstancias nocivas y/o patológicas celulares. Los cambios
morfológicos indicativos de un proceso apoptótico se presentan en
dos etapas. La primera comprende la condensación nuclear y citoplásmica, y la ruptura de la célula en numerosas vesículas estructuralmente preservadas denominadas cuerpos apoptóticos (CA). En
la segunda etapa, estos cuerpos se desprenden de la superficie de la
capa epitelial o son fagocitados por las células epiteliales adyacen-
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Recibido: 20.09.00. Recibido en versión revisada: 11.10.00.Aceptado: 07.12.00.
Doctores en Ciencias-Neurobiología, adscritos a la Facultad de Medicina,
Grupo de Neurociencias. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia.
Antioquia, Medellín, Colombia.
Correspondencia: Dra. Marlene Jiménez del Río. Facultad de Medicina.
Universidad de Antioquia. Ctra. 51D, N.º 62-29. AA 1226 Medellín, Colombia. E-mail: [email protected] / [email protected]
Agradecimientos. Al Comité para el Desarrollo de la Investigación-CODI
de la Universidad de Antioquia, proyectos 9805, 9835, 1996.
M. JIMÉNEZ DEL RÍO, ET AL
tes o por macrófagos, de tal forma que se impide la liberación del
contenido citoplasmático celular y, por ende, se imposibilita también la activación de la respuesta inflamatoria. La condensación y/o
fragmentación de la cromatina y los CA puede observarse con el
microscopio de luz utilizando una tinción convencional de hematoxilina-eosina. Es de anotar que el reconocimiento de la apoptosis
bajo el microscopio de luz depende principalmente de la detección
de CA discretos y bien preservados [4]. Sin embargo, la evidencia
morfológica definitiva de apoptosis es ultraestructural y definida de
acuerdo con los criterios establecidos por Kerr et al [4,5] por microscopía electrónica. Estas características ultraestructurales incluyen
la preservación temprana de las organelas intracelulares (mitocondria), así como de las membranas nuclear y plasmática. La condensación o fragmentación de la cromatina, la cual debe aparecer extremadamente electrodensa y homogénea, es decir, se observa negra
en la microfotografía de microscopía electrónica con bordes bien
definidos, puede localizarse subyacente a la membrana nuclear o
marginada dentro del espacio nuclear [5].
Posteriormente, Wyllie [6] demostró que el criterio morfológico de identificación de la apoptosis se relacionaba con la activación
de una enzima endonucleasa endógena, que corta el ADN genómico durante el proceso de condensación de la cromatina y crea un
patrón en escalera de fragmentos internucleosomales de ADN, de
aproximadamente 180-200 pares de bases visualizados en un gel de
agarosa por electroforesis. Es importante destacar que esta observación fue inicialmente descrita en timocitos in vitro tratados con
glucocorticosteroides [6].
Estos criterios morfológicos y bioquímicos de la apoptosis se
han utilizado ampliamente para diferenciarla de la muerte celular
por necrosis. La necrosis se caracteriza por el hinchamiento de la
célula y de sus organelas con la consiguiente ruptura de las membranas celulares. Como resultado de la lisis celular se induce una
respuesta inflamatoria. A diferencia de la apoptosis, el reconocimiento morfológico de la necrosis en tejido por microscopía de luz
se identifica por presentar una cromatina homogénea débilmente
teñida, con un citoplasma granular finamente vacuolado y con pérdida de basofilia. La ruptura de la membrana plasmática disminuye
los límites entre los compartimientos celulares. Es muy importante
tener en cuenta que el proceso de muerte tisular por necrosis afecta
a un grupo de células en el centro de la lesión aguda y células
vecinas, y origina el fenómeno de infiltración leucocitaria neutrófila o de fagocitos mononucleares. Curiosamente, en los tejidos las
células necróticas tienden a retener su forma hasta ser eliminados
por los macrófagos. Ultraestructuralmente, la necrosis se caracteriza por la floculación moderada de la cromatina nuclear y su marginación en pequeños e indefinidos agregados, así como por la hinchazón de todos los compartimientos citoplásmicos con ruptura y/o
disolución del citoplasma, de las organelas y membrana nuclear
[4,5]. Bioquímicamente, el ADN de las células necróticas se fragmenta de forma irregular o al azar en numerosas partículas sin un
patrón definido por endonucleasas, y se visualiza en forma de mancha en gel de agarosa por electroforesis [7].
De acuerdo con la observación de que la fragmentación del
ADN in vitro es una característica importante de apoptosis, Gavrieli
et al [8] desarrollaron la técnica de marcaje in situ denominada
TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin Nick End Labeling).TUNEL
consiste en la incorporación de nucleótidos marcados con biotina en
los grupos hidroxilos (3’OH) terminales que han quedado expuestos durante el proceso de fragmentación de la doble cadena de ADN
por activación de la endonucleasa endógena. Este grupo hidroxilo
es utilizado como sustrato por la enzima transferasa terminal de
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deoxinucleótidos (TdT), la cual sintetiza un polímero de dUTPbiotina, que, a su vez, es reconocido por el conjugado proteico
avidina-peroxidasa y visualizado por una reacción con peróxido de
hidrógeno y el cromóforo 3-amino-9-etil-carbazol (AEC). Los núcleos se observan con una coloración café-rojiza, indicativa de
marcaje TUNEL positivo.
Posteriormente, Wijsman et al [9] introdujeron una técnica alternativa de marcaje in situ denominada ISEL (In Situ End-Labeling) [9]. Esta técnica se basa en el mismo principio práctico de
TUNEL, salvo por la utilización del fragmento de la polimerasa-I
de Klenow para la incorporación de deoxinucleótidos y el empleo
del cromóforo de diaminobencidina, el cual revela núcleos con una
coloración café-oscuro, indicativa de marcaje TUNEL positivo.
Aunque estas técnicas de marcaje histoquímico son muy útiles
para la visualización de núcleos fragmentados, la simple demostración de una reacción TUNEL positivo o ISEL positivo debe interpretarse con precaución, pues ésta no constituye un criterio definitivo de identificación de apoptosis, debido a que el marcaje del
grupo hidroxilo por TUNEL o ISEL no es selectivo para este tipo
de muerte [10]. Por lo tanto, es imperioso demostrar adicionalmente
cambios morfológicos típicos de apoptosis (descritos anteriormente), para confirmar que el marcaje positivo representa un verdadero
proceso de muerte celular por apoptosis.
En un esfuerzo por aumentar la sensibilidad de detección de
fragmentación del ADN en células cerebrales provenientes de tejido congelado, Olano et al [11] aplicaron la citometría de flujo para
cuantificar núcleos fragmentados (apoptóticos) y marcados con
dUTP-biotinilado utilizando TdT, e identificados con estravidina
conjugada o FITC (Flourescent intensity of TUNEL-labeled
cytometry)-(TUNEL). Es notable observar que, aunque esta técnica
ofrece la posibilidad de una búsqueda más absoluta de núcleos
fragmentados de entre millones de núcleos en el tejido cerebral,
presenta el mismo principio de marcaje que las técnicas de Gavrieli
y Wijsman y deben tenerse en cuenta las mismas consideraciones
descritas anteriormente. Por último, si aún no se logra clarificar el
tipo de muerte celular que ocurre en una situación de estudio experimental particular, la alternativa decisiva es –como han sugerido
Kerr et al [5]– la utilización de microscopía electrónica para el
análisis ultraestructural.
Durante los últimos años, las investigaciones sobre los mecanismos moleculares involucrados en el proceso de muerte por apoptosis han aumentado considerablemente. Hoy por hoy, la apoptosis
puede subdividirse en tres etapas de señalización molecular diferentes: de iniciación, de activación de los sistemas de efectores y de
activación del sistema de degradación [12]. A diferencia de las dos
últimas etapas, la iniciación depende de la clase del estímulo apoptótico inductor (toxinas, factor necrótico tumoral alfa, radiaciones
gamma) y del modelo celular que recibe dicho estímulo, mientras
que las etapas de activación de efectores (sujeta a regulación) y la
etapa de activación del sistema de degradación (no sujeta a regulación) no dependen del estímulo y son vías comunes a todos los
procesos apoptóticos.
La etapa de activación de los sistemas de efectores se vincula,
principalmente, a la activación de una familia de proteínas reguladoras de apoptosis denominada ‘familia de proteínas relacionadas
con bcl-2’. La abreviatura bcl-2 se refiere al gen del linfoma de
células B/leucemia 2. Como su nombre indica, este gen fue descubierto inicialmente por su papel en procesos tumorales de las células B
debido a una translocación del gen del cromosoma 18q21 al
cromosoma 14q32 que produce una superproducción de ARN
mensajeros (ARNm) de bcl-2 y, por ende, de las proteínas que
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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
codifica [13]. Estudios recientes han demostrado que bcl-2 pertenece a una creciente familia de productos genómicos que pueden
actuar como proteínas inhibidoras de la apoptosis (Bcl-2, Bcl-XL,
Bcl-w, Bfl-1, Brag-1, Mcl-1 y A1) o como proteínas inductoras de
apoptosis (Bax, Bak, Bcl-Xs, Bad, Bid, Bik y Hrk) [14]). Adicionalmente a esta familia, se ha identificado otro grupo importante de
proteínas capaces de unirse al ADN y regular la trascripción de
genes diana que intervienen en la normalización de la apoptosis.
Estas proteínas se conocen como factores de trascripción, tales como
el factor nuclear kappa B (FN-κB [15]), p53 [16], c-Jun y c-Fos
[17]. La detección positiva de la sobreexpresión de las proteínas
bcl-2 y/o la detección de cambios de localización de los factores de
trascripción de los compartimientos celulares (del citoplasma al
núcleo) constituyen el criterio bioquímico in situ más relevante y
sugieren a la apoptosis como el tipo de muerte celular en el tejido
post mórtem.
La etapa de activación del sistema de degradación de la apoptosis se caracteriza por la activación de una familia de proteasas
encargadas del desmantelamiento y la ejecución celular. Este grupo
de proteínas se conoce con el nombre genérico de caspasas; la letra
‘c’ representa el sitio catalítico de la proteasa compuesto de cisteína
y el radical ‘aspasa’ se refiere a su habilidad proteolítica para cortar
después del residuo de ácido aspártico. Las caspasas son sintetizadas como cimógenos (proteasas inactivas) y son activadas por la
acción de una cascada intracelular de proteasas. Cuando son activas, las caspasas cortan gran variedad de polipéptidos intracelulares
que incluyen elementos estructurales del citoplasma y del núcleo,
componentes de la maquinaria de reparación del ADN y un gran
número de proteínas cinasas. Las caspasas reconocen en las proteínas diana un sitio específico de cuatro residuos aminoacídicos y
luego cortan obligatoriamente en el dominio C-terminal después
del ácido aspártico (XXXD). Estas proteasas, de acuerdo con los
sustratos sobre los que actúan, se han subdivido en tres grupos:
Grupo I (caspasa-1, -4, -5; sustrato WEHD o YVAD); Grupo II
(caspasa-2, -3, -7, -10; sustrato DEXD) y el Grupo III (caspasa-6,
-8, -9; sustrato (I,V,L)EXD) [18]. Las caspasas -11, -12, -13 no se
han clasificado aún. La detección de activación de las caspasas es
otro de los criterios para implicar la apoptosis como mecanismo de
muerte neuronal en tejido cerebral post mórtem.
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en Estados Unidos [19] y en Colombia afecta a un grupo
familiar numeroso [20], con una estimación alarmante de individuos afectados en los próximos años, de aproximadamente 5.000 personas. Este trastorno neurodegenerativo se caracteriza por un deterioro intelectual progresivo que involucra los procesos cognitivos
superiores como la pérdida de las funciones de la memoria, la capacidad de atención y de concentración, así como del lenguaje y
razonamiento.
La enfermedad se divide en siete estadios clínicos globales que
van desde una etapa normal (grado 1) hasta una etapa de demencia
grave (grado 7); a su vez, estos estadios se subdividen en 16 grados
de funcionalidad cognitiva y de comportamiento [21]. Neuropatológicamente se caracteriza por atrofia cortical generalizada y microscópicamente, por la presencia de tres marcadores inconfundibles: 1. Las placas seniles (PS), formadas esencialmente por depósitos de beta amiloide de 1-42 amino ácidos (βA1-42); este pequeño
fragmento proteico es el resultado del procesamiento proteolítico
de la proteína precursora de β-amiloide (PPβA) por las α- β-
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γ-secretasas (α- y γ- aún por identificar) [22]. 2. Los ovillos neurofibrilares (ONF), compuestos por depósitos de la proteína hiperfosforilada tau (P-tau) [23], y 3. La pérdida neuronal, que excede el
50% en áreas cerebrales tales como el hipocampo [24] y el surco
superior del temporal [25]. La identificación inicial, por Alois Alzheimer en 1907, de placas y ovillos en la neocorteza y alocorteza
ha generado en la actualidad un debate entre dos conceptos, el β-ista
y el τ-ista, cada uno de los cuales avoca un papel causal en la pérdida
neuronal de la EA.
La hipótesis β-ista propone que el depósito de la placa de amiloide o el agregado parcialmente soluble del βA(1-42) dispara una
cascada neurotóxica, que sería el origen causal y determinante de la
neurodegeneración en la EA [26]. Esta hipótesis está respaldada por
estudios genéticos, en los cuales se demuestra que mutaciones en el
gen de la PPβA (cromosoma 21), en el gen de la presenilina-1 (PS-1,
cromosoma 14) y en el gen de presenilina-2 (PS-2, cromosoma 1)
aumentan significativamente la producción y depósito del βA(1-42)
[27-30]. A pesar de esta correlación genético-patológica, otros investigadores han debatido esta teoría principalmente porque no
existe una correlación entre las concentraciones y la distribución del
βA en el cerebro, y otras variables como el grado de demencia, la
pérdida de la sinapsis y la pérdida neuronal. Además, aún persisten
interrogantes sobre la toxicidad de los depósitos de βA in vivo[31].
Es más, la detección inusual de placas en forma de ‘copos de algodón’ diferentes a las placas típicas ‘neuríticas de βA’ en cerebros de
pacientes provenientes de dos familias finlandesas con una deleción
en el exón 9 de la PS-1 (D9PS-1) desafía el papel otorgado a las
placas amiloide en la patogénesis de la demencia [32]. Sin embargo,
podría aportar información importante a esta controversia un hallazgo reciente según el cual la inmunización con el βA-42 en ratones transgénicos que sobreexpresan la forma de la proteína precursora del amiloide (PPA) humana mutada, en la que se reemplaza una
valina por una fenilalanina en la posición 717, previene el desarrollo
y la formación de las placas de βA, la distrofia neurítica y la astrogliosis [33]. Más aún, en la actualidad, la hipótesis de que la acumulación intracelular del βA(1-42) podría desempeñar un papel predominante en la patología de la EA [34-36] reta la propuesta inicial de
toxicidad extracelular del βA. La pregunta central que debe resolverse en este momento es si el aumento intraneuronal del βA(1-42)
refleja simplemente un incremento en su producción y secreción
ampliando su neurotoxicidad extracelular, o si el βA(1-42) intraneuronal por sí mismo puede también dañar de forma directa la
neurona intracelularmente. En conjunto, estas discrepancias sugieren claramente hasta el momento la inexistencia de una evidencia
concluyente que compruebe el papel específico del βA en la EA.
Por otra parte, la hipótesis τ-ista propone que un desequilibrio
metabólico entre el proceso de fosforilación (cinasas)/desfosforilación (fosfatasas) en las neuronas afectadas promueve la hiperfosforilación de la P-tau, inhibe su habilidad para favorecer la unión del
GTP a la β-tubulina, así como le confiere la capacidad de secuestrar
y agregar P-tau normal y las proteínas relacionadas con los microtúbulos 1-2 (PAM 1 y 2). Como resultado de estas interacciones, el
ensamblaje de los microtúbulos es desestabilizado y el transporte
funcional axoplásmico es seriamente comprometido. Estos eventos
moleculares conducen a una degeneración retrógrada y a la pérdida
de la sinapsis, las cuales, con el transcurrir del tiempo, inducen
muerte neuronal y demencia. De forma paralela, la P-tau se polimeriza en ONF a partir de los filamentos helicoidales preformados y
estabilizados por glicosilación. Posteriormente, los ovillos son ubiquitinizados por el sistema de ubiquitinización no lisosomal, pero,
al parecer, esta degradación, si es que ocurre, es mínima. Destaca
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el hecho de que los ONF, unas estructuras inertes que ocupan gradualmente el citoplasma neuronal, parecen ser el producto y no la
causa primera de neurodegeneración [23]. La comunidad científica
ha aceptado primordialmente esta hipótesis por su correlación significativa entre la detección de numerosos ONF en la neocorteza y
alocorteza y el grado de demencia [37], así como por la presencia
de ONF en otros trastornos neurodegenerativos (demencia pugilística, demencia frontotemporal, enfermedad de Pick, demencia compleja de parkinsonismo de Guam) con ausencia de placas βA [38].
Aunque los conceptosτ-ista y β-ista ofrecen explicaciones satisfactorias a los procesos de neurodegeneración en la EA, todavía
quedan algunas cuestiones por resolver: 1. ¿Cómo se explica la
presencia de placas de βA y ONF en cerebros seniles, en ausencia
de disfunciones cognitivas? [39]; 2. ¿Cómo explicar el hecho de
que neuronas con ONF intracelulares sobreviven más de 20 años
sin disfunción neuronal aparente? [40]; 3. ¿Cómo conciliar los
mecanismos de señalización celular que conducen a la hiperfosforilación anormal de la P-tau y su relación con la agregación y desarrollo de las placas βA?; 4. ¿Cómo explicar el orden de causalidad
entre los marcadores patológicos -βA y τ-?, y 5. ¿Cúal es el primer
inductor involucrado en el proceso de muerte neuronal en la EA?
Independientemente del papel causal del βA o de la P-tau, hasta
el presente no se ha establecido un consenso general sobre el mecanismo de muerte neuronal en la EA. Ello se debe esencialmente a
que no se ha demostrado todavía la evidencia morfológica ultraestructural definitiva y al empleo de la técnica de marcaje in situ
TUNEL como único criterio de muerte celular; dicha técnica ha
aportado resultados contradictorios, puesto que para algunos investigadores TUNEL identifica muerte celular por apoptosis [41-44],
mientras que para otros detecta muerte celular por necrosis [45,46].
En este sentido, recientemente hemos demostrado que la fragmentación del ADN, de acuerdo con la técnica de TUNEL, no es un
fenómeno generalizado en los cerebros de pacientes con EA portadores de la mutación E280A (resultante de un cambio del ácido
glutámico por una alanina en el codón 280) en la PS-1. Efectivamente, se observaron 10 de 48 secciones de cerebro marcadas
TUNEL positivo y ninguna presentó la morfología clásica de apoptosis [47]. Estos resultados confirman, una vez más, que un marcador de TUNEL positivo no es por sí mismo un criterio suficiente que
evidencie muerte celular por apoptosis y que la fragmentación podría indicar un proceso de muerte celular diferente a la apoptosis.
Con estas observaciones, es razonable preguntarse si la apoptosis como mecanismo de muerte ocurre durante la evolución –preclínica (temprana) o clínica (tardía)– de la EA y si es posible su detección. En este sentido, Perry et al [48] proponen elegantemente que
un evento apoptótico a escala de una neurona en tejido cerebral es
poco probable de detectar. Estos investigadores fundamentan dicha
afirmación en la observación básica de que la apoptosis dispone de
un tiempo relativamente corto para su ejecución (16-24 horas);
asimismo, comparado con el curso crónico de evolución de la enfermedad, que presenta un promedio de 10 años, se esperaría que
menos de una neurona entre 4.000 podría estar activamente comprometida en apoptosis en cualquier momento de la enfermedad.
De hecho, el valor de 1/4.000 se deduce a partir de la suposición
de que la muerte apoptótica neuronal ocurre de forma exponencial
conforme a la formula W= A(B-x t), donde W es el número total de
neuronas después de un momento t, A es el número de neuronas
iniciales en un tiempo t, B representa la función exponencial (e) y
x representa la constante de muerte neuronal (células apoptóticas/
día). De acuerdo con esta fórmula –la cual consideramos que podría
reescribirse como W= Woe-x t para su mejor comprensión–, se espe-
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raría la muerte de una neurona entre 4.000 por día para que en
10 años se observara una pérdida neuronal del 50% conforme a la
formula (Ln (0,5)/x= t). Esta aproximación matemática ha sido
confirmada en estudios inmunohistoquimicos realizados por Stadelman et al [49]. En su trabajo, estos autores demostraron inequívocamente la activación de la caspasa-3 (considerada como una
etapa irreversible en el proceso de apoptosis) en un número reducido de neuronas (1/1.100 y 5.000), que revelaron el espectro morfológico típico de apoptosis. En conclusión, puede asumirse que el
evento apoptótico en la EA tiene una frecuencia mínima, con un
valor de x entre 0,0002 y 0,0009.
Consideramos que, contrariamente a lo propuesto por Perry et
al [48], la apoptosis como mecanismo de muerte neuronal en la EA
podría ser un evento más frecuente de lo calculado, principalmente
porque todos los estudios publicados hasta hoy se han realizado en
tejidos post mórtem provenientes de pacientes en los estadios terminales de la enfermedad [41-47,49]. En consecuencia, la teoría de
que la muerte neuronal ocurre de forma exponencial durante el
tiempo de evolución y la duración de la enfermedad no es completamente satisfactoria, ya que no explica la atrofia y el deterioro
neuronal en estadios tempranos de la enfermedad (disfunciones
cognitivas leves, estadio clínico 3), observados en estudios de imagen por resonancia magnética (RM) [50], con una pérdida neuronal
hipocampal aproximada del 55-86% [51] y el 32% en la corteza
entorrinal [52]. Con esta información, se esperaría que el valor de
la constante x (rata apoptótica) fuera superior a 1/1.100 [49] en el
caso de disfunciones cognitivas leves (estadio 3). Por otra parte, es
destacable que las neuronas con marcadores apoptóticos (Par-4,
Bak, Bad, Bax, p53, c-Jun) o antiapoptóticos (bcl-2) [49 y sus
referencias, 53] reflejan más la ‘lucha molecular’ por la supervivencia neuronal que de muerte, y se aseguran la subsistencia neuronal
durante el período de evolución de la enfermedad hasta sus estadios
terminales (estadio 7: EA grave [21]). En conclusión, estas observaciones en conjunto sugieren que la constante de muerte neuronal
tiene un valor mayor en los estadios tempranos que en los estadios
tardíos de la EA. Como resultado, debería aplicarse una mejor estimación matemática, puesto que aún sobreviven el 50% de neuronas en los cerebros de los enfermos. Por lo tanto, es sensato cuestionarse acerca de los mecanismos disponibles por estas neuronas
para sobrevivir frente a los insultos nocivos a las que son sometidas
en esta enfermedad crónica.
A partir de las consideraciones anteriores y las evidencias actualmente disponibles, en este artículo proponemos un escenario
hipotético que explicaría la correlación entre la gravedad clínica de
la EA (PS-1 E280A) y la pérdida del volumen neuronal de la región
alocortical [51] y neocortical [54] cerebral. En el momento de la
aparición de la disfunción cognitiva leve, puede suponerse que el
incremento intracelular [34-36,55] o extracelular [56] del βA(1-42)
destruye un porcentaje importante de neuronas funcionales y vulnerables por apoptosis; ello contribuye a la reducción significativa del
volumen de algunas regiones cerebrales anatómicamente específicas como el hipocampo, donde, de acuerdo con los cálculos realizados por Bobinski et al [51], la pérdida neuronal en los sectores
CA1, CA2, CA3, CA4 del cuerno de Ammón corresponden al 86,
75, 53 y 55%, respectivamente, y en la corteza entorrinal corresponden a un 32% de reducción neuronal [52].
En el período de duración de la enfermedad (7-10 años), una
población W de neuronas sobreviven a la citotoxicidad del βA,
gracias a su capacidad para montar un mecanismo eficaz de defensa
antiapoptótico [57]. Durante este tiempo, sin embargo, los insultos
relacionados con el fragmento de βA como el estrés oxidativo [58],
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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
las reacciones de inflamación crónica como la activación de la
microglía, la liberación de citocinas, el infiltrado linfocitario y la
activación de la cascada clásica del complemento [59], son tan
agresivos que finalmente las neuronas sucumben por necrosis, detectada y observada de acuerdo con los criterios de fragmentación
del ADN [45,46] y de ultraestructura [60]. Destaca el hecho de que,
aunque la patología neurofibrilar (P-tau/filamentos helicoidales/
ONF) es un factor etiológico en la pérdida neuronal del complejo
hipocampal y de la neocorteza de los pacientes con EA, su relación
e interacción exacta con el βA y las mutaciones en las PS-1 y
PS-2 están aún por establecerse.
En conclusión, se han aportado numerosas evidencias bioquímicas in situ provenientes de tejido cerebral post mórtemque sugieren a la apoptosis como el mecanismo de muerte neuronal con una
frecuencia mínima, lo cual refleja que es un evento relativamente
raro. Sin embargo, este concepto debe reevaluarse de acuerdo con
la información experimental aportada por la resonancia magnética
(RM) [50] y por la observación de que las neuronas genéticamente
vulnerables acumulan βA(1-42) intraneuronal (detectada por inmunohistoquímica), precediendo a los depósitos de placas y ONF. Ello
implica que la acumulación intraneuronal de βA podría ser un evento de disfunción neuronal temprana [34]. Por otra parte, no se ha
demostrado convincentemente mediante criterios morfológicos
ultraestructurales que la apoptosis sea el mecanismo activo en este
trastorno. En nuestra opinión, las investigaciones futuras deberían
concentrarse en tratar de esclarecer la correlación entre el depósito
de βA intra/extraneuronal, la formación de ONF y la pérdida neuronal durante el curso clínico de la enfermedad, no sólo por sus
implicaciones biológicas, sino también por su importancia en los
futuros ensayos terapéuticos que pudieran detener o retardar el avance
de la EA [61].
LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
La enfermedad de Parkinson (EP), descrita inicialmente por James
Parkinson en 1817, es el segundo trastorno neurodegenerativo más
común después de la EA, con una prevalencia del 2% entre los
individuos mayores de 65 años en Estados Unidos [62] y en Colombia afecta a 4,7/1.000 individuos [63]. La EP se caracteriza clínicamente por temblor rítmico, rigidez muscular, disminución de la
habilidad para iniciar movimientos (bradicinesia), inestabilidad en la
postura, encogimiento de la escritura [64] y manifestaciones secundarias como demencia [65]; y patológicamente, por la presencia de
inclusiones eosinofílicas con un halo hialino intraneuronal denominados cuerpos de Lewy (constituidos por proteínas neurofilamentosas que han sufrido alteraciones metabólicas de fosforilación, ubiquitinización, proteólisis y polimerización) y por la pérdida neuronal
selectiva en la sustancia nigra de la zona pars compacta(SNpc)[66].
La región de la SNpc contiene aproximadamente 450.000 neuronas dopaminérgicas [67] y la pérdida del 50-70% de esta población neuronal es la base de la enfermedad y el problema fundamental en la EP. Durante los últimos años, estudios en tejidos post
mórtem han aportado datos importantes que podrían implicar a la
apoptosis como mecanismo de muerte en la sustancia nigra. Debemos destacar que las comunicaciones iniciales sobre la detección de
fragmentación del ADN por TUNEL o ISEL han mostrado resultados controvertidos. Mochizuki et al [68] identificaron el marcaje
TUNEL positivo como apoptosis en la sustancia nigra, mientras
que los estudios realizados por el grupo de Kosel [69] no revelaron
morfología nuclear apoptótica. Tatton et al [70] aportaron nuevas
evidencias que confirman la correlación entre núcleos ISEL posi-
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tivos y la condensación de la cromatina nuclear indicativa de apoptosis. Estos resultados se obtuvieron mediante el desarrollo de un
método de doble marcaje por fluorescencia con ISEL en combinación con el fluorocromo de cianina dimérico YOYO-1, el cual se
intercala en el ADN y muestra la estructura detallada del ADN nuclear en el microscopio de láser y el análisis de imagen. Adicionalmente, el grupo de Tompkins [71] demostró ultraestructuralmente
morfología apoptótica en la sustancia nigra de pacientes con EP.
A pesar de estas observaciones, estudios inmunohistoquímicos
efectuados por el grupo de Wullner [72] no manifestaron cambios
significativos ni en la expresión de las proteínas reguladoras de
apoptosis (Bcl-2, Bax, Bcl-x) ni morfología apoptótica (de acuerdo
con ISEL) en neuronas de la sustancia nigra provenientes de tres
pacientes con EP. Por otra parte, la detección de la expresión caspasa-3 demostró una correlación positiva entre el grado de pérdida
de neuronas dopaminérgicas y el porcentaje de neuronas caspasa-3
positivas en la sustancia nigra comparada con controles. Estos resultados sugieren que las neuronas que expresan la caspasa-3 son
más sensibles al proceso patológico que aquellas que no la manifiestan, así como que su activación precede a la apoptosis y no es la
consecuencia de muerte por ésta [73]. En resumen, hasta el momento no existe una clara correlación entre las evidencias morfológicas
y bioquímicas de muerte neuronal por apoptosis en la EP.
Con estas consideraciones, es pertinente preguntarse si la apoptosis como mecanismo de muerte podría ocurrir durante el curso
preclínico o clínico de la EP. Gracias a la técnica de imagen funcional denominada tomografía por emisión de positrones (PET), es
posible determinar la función de las neuronas dopaminérgicas en la
sustancia nigra y del estriado in vivo. Con este instrumento de
medición, y asumiendo una relación lineal entre la disminución de
la captación del compuesto marcado [18 F]dopa en la región del
putamen y la duración de la enfermedad, Morrish et al [74] lograron
estimar un tiempo de evolución preclínica para la EP de 6±3 años
y demostraron que los síntomas clínicos comienzan después de la
pérdida del 30% en la función de las neuronas dopaminérgicas
terminales. De hecho, la reducción en la capacidad de almacenamiento del [18 F]dopa progresa de manera no lineal. Los pacientes
con EP de inicio temprano (duración clínica inferior a dos años)
presentaron una ratio de pérdida neuronal Ki en el putamen cuatro
veces mayor que aquellos casos con la EP avanzada. Estos resultados sugieren que la muerte neuronal tiene, al menos, dos constantes
de muerte celular en la EP: una acelerada, que cursa con el inicio
(temprano) preclínico de la enfermedad y que corresponde, probablemente, al deterioro (¿por apoptosis?) de la población neuronal
susceptible; y una lenta que cursa con la evolución clínica de la
enfermedad. Por lo tanto, es razonable asumir que la detección de
apoptosis en tejido post mórtem es difícil.
La(s) causa(s) primaria(s) de la degeneración selectiva de las
neuronas nigroestriadas en la EP continúa siendo un enigma. Sin
embargo, se ha propuesto a los factores genéticos y medio ambientales como agentes etiológicos de la enfermedad. Aunque la gran
mayoría de los pacientes son esporádicos, en la actualidad se han
logrado detectar tres genes comprometidos en la etiología de la EP
en un pequeño grupo de afectados. Inicialmente, Polymeropoulos
et al [75] comunicaron la primera mutación en el gen de la
α-sinucleína ligada al cromosoma 4, locus PARK-1 autosómico
dominante; con posterioridad, el grupo de Kitada [76] identificó una
mutación en el gen de la parkina localizado en el cromosoma 6,
locus PARK-2, causante de un parkinsonismo autosómico recesivo, y en el mismo año, Gasser et al [77] hallaron otro gen localizado
en el cromosoma 2, PARK-3 responsable de un parkinsonismo
855
M. JIMÉNEZ DEL RÍO, ET AL
autosómico dominante. Es de notar que PARK-1 (α-sinucleína) y
PARK-3 presentan un parkinsonismo con cuerpos de Lewy. Actualmente, la cuestión fundamental es determinar cuáles son las
funciones normales de estas proteínas y de qué manera sus mutaciones alteran selectivamente el metabolismo neuronal de la sustancia
nigra estimulando su muerte celular.
Durante los últimos años, se han publicado trabajos que argumentan a favor de los factores ambientales como causantes de la EP
esporádica. Estudios en tejidos post mórtem han mostrado resultados de alteraciones o daños oxidativos en lípidos, proteínas y ADN,
que respaldan la hipótesis del ‘estrés oxidativo’ (incremento en la
producción de agentes prooxidantes y/o baja capacidad de los
mecanismos de defensa antioxidantes intraneuronales) como mediador principal de muerte neuronal [78]. En este sentido, Jenner y
Olanow [79] proponen una hipótesis que explica, en una serie de
eventos secuenciales, la posible causa de neurodegeneración de la
sustancia nigra en la EP familiar y esporádica. Básicamente, esta
hipótesis se basa en que una variedad de insultos tóxicos o defectos
genéticos podrían conducir a una producción de proteínas oxidadas
o anormales particularmente en la SNpc, las cuales servirían como
inductoras de apoptosis neuronal. Por ejemplo, la α-sinucleína mutada se acumularía en agregados, debido a su tendencia a autoagregarse, e impediría ser procesada por los proteosomas (proceso de ubiquitinización y degradación de proteínas). Alternativamente, el daño
oxidativo o una alteración en las funciones del proteosoma podrían
debilitar la función de degradación proteolítica de la α-sinucleína no
mutada y de otras proteínas modificadas. Por lo tanto, si la proteólisis
es continuamente alterada por estrés oxidativo, se esperaría que las
proteínas oxidadas se acumularan formando agregados, los cuales
conducirían eventualmente a muerte neuronal.
Actualmente, nuestro grupo de investigación ha propuesto un
modelo molecular unificado que explica la cascada de eventos
moleculares de muerte celular inducidos por la acción sinergética
entre la dopamina y el hierro (Fe2+) en la EP [80]. Este modelo se
basa en evidencias experimentales acumuladas durante los últimos
años y propone que la oxidación de la dopamina por el hierro induce
la oxidación y polimerización de proteínas (actina, tubulina) y la
producción de H2 O2 . Este último compuesto actúa de forma directa
como segundo mensajero de activación de cinasas relacionadas con
el estrés oxidativo y, subsiguientemente, activa factores de trascripción vinculados a proteínas pro-apoptóticas que conducen, finalmente, a muerte neuronal por apoptosis.
En conclusión, las evidencias morfológicas y bioquímicas aportadas hasta el momento son aún controvertidas e insuficientes para
determinar si la muerte por apoptosis desempeña un papel importante en la EP [81]. Por lo tanto, consideramos que estudios exhaustivos en tejidos post mórtem que involucren un mayor número de
pacientes con la EP esporádica y/o familiar contribuirían a dilucidar
el tipo de muerte en este síndrome multifactorial. Es evidente que
el descubrimiento de la relación entre las causas genéticas-medio
ambientales y el tipo de muerte neuronal es prioritario porque aportaría información esencial para la identificación y el diseño de estrategias terapéuticas en el tratamiento de la EP [82], con un gran
impacto en la mejora de la calidad de vida de los pacientes.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington (EH), descrita por primera vez por
George Huntington en 1872, afecta a un promedio de 30.000 personas en Estados Unidos y a un núcleo familiar importante en
Colombia [83]. Esta enfermedad se caracteriza clínicamente por
856
presentar síntomas que afectan a: 1. Las funciones cognitivas, ya
que en un principio se produce la disminución progresiva de los
procesos intelectuales y de flexibilidad mental que conducen finalmente a una demencia grave; 2. Emocionales, esencialmente con
cambios de personalidad y comportamiento maníaco-depresivo,
y 3. Las funciones motoras, síntomas caracterizados por presentar
movimientos involuntarios coreáticos, es decir, movimientos rápidos e incontrolados de los miembros inferiores y movimientos involuntarios de los músculos proximales de la cintura simulando una
danza. Neuropatológicamente, la EH se caracteriza por una pérdida
selectiva neuronal de los ganglios basales, en especial, del cuerpo
estriado(núcleocaudadoyputamen),yporastrogliosisgrave[84,85].
Gracias a los esfuerzos del grupo de investigadores liderados
por Negrete, Wexler y Gusella (1983-1993), se logró identificar, en
1993, un gen localizado en el cromosoma 4 responsable de la patología de la EH (Véase Miller [86] para una descripción histórica).
La mutación produce una expansión repetitiva e inestable del trinucleótido CAG (entre 37-120 repeticiones) que codifica para una
poliglutamina (poliQ) en la región codificadora del gen (específicamente en el exón 1 de 67). El producto de este gen se conoce como
huntingtina y se compone aproximadamente de 3.140 amino ácidos, dependiendo del número de repeticiones [87]. De hecho, el
número de las glutaminas en la huntingtina es uno de los factores
que determina la edad de inicio de la enfermedad, y se ha sugerido
que por cada Q extra se disminuye 18 meses el promedio de la edad
de inicio de los síntomas de la enfermedad; es decir, a mayor número
de Q, menor es la edad de aparición de la enfermedad.
En la actualidad, la EH se identifica como una enfermedad
neurodegenerativa progresiva autosómica dominante. A pesar de la
amplia distribución de la huntingtina en todo el organismo, su función fisiológica normal es aún desconocida y su papel en la muerte
neuronal debe establecerse todavía.
Portella-Cailliau et al [88], por medio de la técnica TUNEL,
mostraron que un reducido número de neuronas del putamen, globus pallidus, caudado y células de la glía presentan una reacción
TUNEL positiva. Otros estudios han encontrado resultados similares [89,90]. Adicionalmente, sea demostrado una correlación positiva entre el número de repeticiones de CAG y el grado de fragmentación nuclear mediante el análisis de fragmentación del ADN [91].
En estas investigaciones destaca el hecho de que la prueba de TUNEL
positiva se haya interpretado como apoptosis en EH. Sin embargo,
la evidencia morfológica de apoptosis no se ha demostrado hasta el
momento; es más, los estudios bioquímicos son escasos.
La EH es un trastorno neurodegenerativo hereditario cuya causa es aún desconocida. Hasta el momento, se han propuesto varias
hipótesis que explican la pérdida selectiva neuronal del neoestriado, tales como la hipótesis de exocitotoxicidad directa, el estrés
oxidativo, la disfunción mitocondrial y la citotoxicidad de la dopamina [85,92,93]. La teoría que ha recibido mayor atención en nuestros días propone que la proteína huntingtina con largos fragmentos
de poliQ podría sufrir cambios en su formación estructural hacia
giros tipo βestabilizados por puentes de hidrógeno. En efecto, estos
complejos proteicos podrían actuar como un núcleo de agregación
en el citoplasma y, por ende, desestabilizar el metabolismo neuronal [94]. No obstante, la contribución de estos agregados de huntingtina en la patogénesis de la EH no está claramente determinada.
Además, queda por resolver el motivo por el cual las neuronas del
estriado son selectivamente vulnerables, mientras que otras neuronas que también expresan esta proteína (neuronas del hipocampo)
no resultan afectadas, así como por qué tarda tanto tiempo
(10-15 años) en presentarse la patología de la enfermedad.
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ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
ENFERMEDAD DE WILSON
La enfermedad de Wilson, descrita por Samuel Alexander Kinnier
Wilson en 1912, es un trastorno hereditario autosómico recesivo en
individuos que presentan alteraciones en la excreción normal del
cobre hepático, de manera que se produce la acumulación tóxica de
este metal en el hígado, cerebro y otros órganos [95]. Su prevalencia
en todo el mundo es de aproximadamente 1/35.000 y en Colombia
afecta a un grupo familiar importante del departamento de Antioquia [96]. Esta enfermedad es una de las pocas entidades degenerativas que comprometen daños hepáticos graves, neurológicos y/o
psiquiátricos. Neuropatológicamente, la EW se caracteriza por una
vulnerabilidad selectiva de la materia gris que compromete no sólo
al núcleo lenticular (globus pallidus y putamen), sino también a los
ganglios basales, la corteza cerebral, el núcleo dentado y el pons
[97]. Por tal motivo, algunos autores prefieren emplear el término
‘distrofia hepatocerebral’ o ‘degeneración hepatocerebral’ en sustitución de ‘degeneración hepatolenticular’. Macroscópicamente,
el cerebro no presenta anormalidades externas; sin embargo, microscópicamente, la EW se caracteriza por pérdida neuronal acompañada por una anormalidad morfológica generalizada de las células gliales, principalmente, de los astrocitos. Estas células se
denomina astrocitos de Alzheimer tipo I (astrocitos fibrilares anormales, raramente observados, que presentan núcleos hipercromáticos y cuerpos celulares alargados, e inmunohistoquímicamente son
GFAP –Glial Fibrillary Acidic Protein positivos– y MT –metaloproteína negativos–), y astrocitos de Alzheimer tipo II (astrocitos
protoplásmicos anormales, frecuentemente observados, que presentan núcleos vesiculares pálidos, con masa citoplásmica pequeña, GFAP negativos, MT-plasmática positivos y MT-nuclear negativos). Es destacable que la prueba MT positiva en las células de
Alzheimer tipo II sugiere que el cobre se acumula especialmente en
el protoplasma de estas células gliales, así como que, además, no se
han comunicado procesos inflamatorios cerebrales relacionados
con esta enfermedad [97].
El gen responsable de la EW fue localizado e identificado en el
cromosoma 13 (13q.14.3) en 1993, por tres grupos de investigadores independientes [98-100]. Este gen, designado como ATP-7B,
está organizado en 21 exones y codifica para una proteína defectuosa ATPasa tipo P, cuya función es transportar el ion cobre en el
hígado. La ATPasa tipo P presenta un peso molecular de 159 kDa
y funcionalmente está constituida por seis sitios de unión del cobre
(GMXCXSC) en el segmento N-terminal, ocho dominios transmembranales (Tm 1-8), dos secuencias únicas (CPC y SEHPL) que
constituyen el sitio de unión del metal, un sitio de fosforilación
(DKTGT) con un residuo de ácido aspártico conservado, una secuencia (TGEA) localizada en la estructura conformacional del asa,
una secuencia (TGDN) en el dominio de unión del ATP y la secuencia AMVGDGVND que conecta el dominio de unión del ATP al
segmento transmembranal responsable de la unión del ion y su
translocación [98]. Esta proteína se localiza principalmente en el
hígado y en los riñones [98], lo cual explica que una disfunción de
la ATPasa tipo P reduzca la eliminación del exceso de cobre del
hepatocito en la bilis o prevenga la unión del cobre a la preceruloplasmina para formar la ceruloplasmina.
Hasta el presente, se han identificado, entre otras, más de
100 mutaciones sin sentido, deleciones, inserciones y cambio de
lectura del código [101-103 y sus referencias]. Se ha demostrado
que la frecuencia de estas mutaciones es altamente heterogénea
con intervalos menores del 1-37% [102]. Ciertas mutaciones identificadas hasta ahora son específicas para algunas poblaciones,
mientras que otras son comunes. Por ejemplo, la mutación
His1069Gln (sustitución de una histidina por una glutamina en el
codón 1069) se presenta con una frecuencia elevada en poblaciones de origen americano, ruso, alemán, francés, inglés, italiano,
turco, albano y holandés (referidos en [102]) y no se halla en la
población taiwanesa [103] ni japonesa [104], en las cuales aparece
la mutación Arg778Leu o Arg778Gln.
A diferencia de las entidades anteriormente descritas en este
artículo, la EW tiene un tratamiento eficaz que evita el progresivo
daño hepatocerebral producido por las altas concentraciones del ión
cobre. Dicho tratamiento consiste en la eliminación de los depósitos
de cobre y libre circulante en la sangre con el quelante penicilamina
[105] o con los antagonistas: acetato de zinc y tetramolibdato [106]
(ambos compuestos son eficaces y presentan efectos secundarios de
toxicidad menores que la penicilamina). Curiosamente, se desconoce la relación exacta entre las mutaciones de la ATP-7B y la patogénesis de la enfermedad. Es más, las publicaciones sobre este tema
no contienen –según nuestro conocimiento– información sobre el
tipo de muerte neuronal en tejido de cerebro post mórtem ni el
mecanismo de citotoxicidad del cobre en esta enfermedad.
Estas cuatro entidades son enfermedades neurodegenerativas
que se presentan en todo el mundo, independiente de las diferencias
demográficas, climáticas, alimenticias, de bagaje sociocultural o
nivel de industrialización, lo cual sugiere que los factores de riesgo
para estas entidades son universales. Estos trastornos neurológicos
son heterogéneos y se caracterizan por una pérdida selectiva y simétrica de las neuronas motoras, sensoriales o de los sistemas cognitivos, con manifestación crónica y progresiva.
Los estudios realizados hasta el presente en tejidos postmórtem
sugieren que las enfermedades neurodegenerativas comparten algunas características bioquímicas (agregación de proteínas como la
βA, α-sinucleína, huntingtina; activación de caspasas), a pesar de
sus diferencias particulares de vulnerabilidad y selectividad en las
regiones afectadas. Por otra parte, puede concluirse que no existe
hasta el presente un consenso generalizado para implicar formalmente a la apoptosis como el mecanismo de muerte neuronal en el
proceso de neurodegeneración, ya que las evidencias morfológicas y
bioquímicas son insuficientes y contradictorias. Es más, la contribución de las proteínas mutadas o alteradas metabólicamente –ya sea
por causas genéticas o ambientales– en la pérdida neuronal selectiva
de estos trastornos no ha sido aún completamente establecida.
Por lo tanto, el reto científico actual es determinar el tipo de
muerte neuronal (¿por apoptosis?) y las implicaciones de las interacciones moleculares de las proteínas mutadas en las neuronas afectadas. La identificación de los aspectos moleculares podría proporcionar nuevas estrategias para el diseño de tratamientos que inhiban
o prevengan el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas
en los individuos afectados.
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LA APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS: EVIDENCIAS Y CONTROVERSIAS
A APOPTOSE NAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS:
EVIDÊNCIAS E CONTROVÉRSIAS
Resumen. Objetivos. En este artículo, los autores analizan críticamente
las evidencias morfológicas y bioquímicas de muerte por apoptosis en
tejido cerebral post mórtem de las enfermedades neurodegenerativas de
Alzheimer, de Parkinson, de Huntington y de Wilson. Desarrollo. Durante los últimos años, la apoptosis se ha postulado como el tipo de
muerte neuronal responsable del proceso de neurodegeneración en
estos trastornos neurológicos heterogéneos, crónicos y progresivos, los
cuales se caracterizan por la pérdida selectiva y simétrica de las neuro-
Resumo. Objectivos. Neste artigo, os autores analisam, de forma
crítica, as evidências morfológicas e bioquímicas da morte por apoptos em tecido cerebral post mortem das doenças neurodegenerativas
de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington e de Wilson. Desenvolvimento. Durante os últimos anos, postulou-se a apoptose, como
sendo o tipo de morte neuronal resposnável pelo processo de neurodegenerescência nestas últimas perturbações neurológicas heterogéneas, crónicas e progressivas, caracterizadas pela perda selectiva
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859
M. JIMÉNEZ DEL RÍO, ET AL
nas motoras, sensoriales y de los sistemas cognitivos. Con respecto al
mecanismo de muerte neuronal y la contribución de las proteínas mutadas o alteradas metabólicamente, tales como la β A, la P-tau, la
α -sinucleína, la parkina, la huntingtina y la ATP-7B en la patogénesis
de estos trastornos, todavía no se han establecido. Conclusiones. Consideramos que las evidencias morfológicas (p. ej., la fragmentación del
ADN sin la observación de la morfología clásica apoptótica) y bioquímicas son insuficientes y contradictorias para implicar formalmente a
la apoptosis como el mecanismo de muerte neuronal en estos trastornos
neurológicos. Por lo tanto, el esclarecimiento de los mecanismos moleculares de muerte neuronal (¿por apoptosis?) aportaría información
esencial en el diseño de estrategias terapéuticas que retrasen o prevengan el curso de las enfermedades neurodegenerativas en los individuos
afectados. [REV NEUROL 2001; 32: 851-60]
Palabras clave. Apoptosis. Enfermedad de Alzheimer. Enfermedad
de Huntington. Enfermedad de Parkinson. Enfermedad de Wilson.
Enfermedades neurodegenerativas.
860
e simétrica dos neurónios motores, sensitivos e dos sistemas cognitivos. O mecanismo de morte neuronal e o contributo das proteínas
mutadas ou alteradas metabolicamente, tais como a β A, a P-tau, a
α -sinucleína, a parkina, a huntingtina, a ATPase-7B, na patogénese
destas perturbações, não estão esclarecidos. Conclusões. Consideramos que as evidências morfológicas (p. ex. a fragmentação do
ADN sem a observação da morfologia clássica apoptótica) e bioquímicas são insuficientes e contraditórias para implicar formalmente
a apoptose como o mecanismo de morte neuronal nestas doenças
neurológicas. Portanto, o esclarecimento dos mecamismos moleculares de morte neuronal (por apoptose?) contribuiriam com informação essencial no desenho de estratégias terapêuticas que atrasem
ou previnem o curso das doenças neurodegenerativas nos indivíduos
afectados. [REV NEUROL 2001; 32: 851-60]
Palavras chave. Apoptose. Doença de Alzheimer. Doença de Huntington. Doença de Parkinson. Doença de Wilson. Doenças neurodegenerativas.
REV NEUROL 2001; 32 (9): 851-860