ORIGINALES Anticuerpos anti-GQ1b: utilidad de su determinación

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ORIGINALES
Anticuerpos anti-GQ1b: utilidad
de su determinación en el diagnóstico
del síndrome de Miller-Fisher
Ricardo Rojas-García, Eduard Gallardo, Carmen Serrano-Munuera,
Noemí de Luna, Esther Ortiz, Carles Roig, Josep M. Grau-Veciana e Isabel Illa
Servicio de Neurología y Laboratorio de Neurología Experimental. Institut de Recerca.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona.
FUNDAMENTO: Estudiar la presencia de anticuerpos anti-GQ1b como herramienta para el diagnóstico del síndrome de Miller-Fisher (SMF).
PACIENTES Y MÉTODO: Se estudiaron 54 pacientes con sospecha de SMF y 10 pacientes con diagnóstico cierto de síndrome de Guillain-Barré con oftalmoplejía (un caso), encefalitis de Bickerstaff (un caso), oftalmoplejía recidivante (7 casos) y diplopía recidivante (un caso). Los resultados se compararon con 130 pacientes con otras neuropatías disinmunes. Se realizó
determinación de anticuerpos anti-GQ1b mediante ensayo enzimático de inmunoabsorción
(ELISA) y posterior comprobación por cromatografía en capa fina (CCF), así como serología de
Campylobacter jejuni mediante test de fijación de complemento.
RESULTADOS: Se confirmó el diagnóstico de SMF en 38 pacientes. En un 97,3% de ellos se detectaron anticuerpos anti-GQ1b, siendo todos negativos para serología de Campylobacter jejuni.
Ningún paciente con sintomatología aguda troncoencefálica resultó positivo. Sólo un 1,8% de
pacientes con otras neuropatías presentaron anticuerpos anti-GQ1b. Un 84,2% (16/19) de enfermos a los que se les realizó una segunda determinación a las 4-5 semanas negativizaron los
anticuerpos, coincidiendo además con una mejoría clínica.
CONCLUSIONES: Los anticuerpos anti-GQ1b son indicadores del SMF y sirven para su diagnóstico
diferencial, sobre todo con otras enfermedades agudas cerebelosas y de tronco cerebral. Su positividad depende del momento en que se realiza el estudio, por lo que se recomienda su investigación dentro de las primeras 4 semanas de curso clínico. La correlación entre la tríada de
ataxia, arreflexia y oftalmoplejía y títulos positivos de anticuerpos anti-GQ1b confirma su especificidad para el diagnóstico del SMF.
Palabras clave: Síndrome de Miller-Fisher (SMF). Anticuerpos antigangliósido.
Anti-GQ1b antibodies: usefulness of its detection for the diagnosis
of Miller-Fisher syndrome
BACKGROUND: To study the presence of anti-GQ1b antibodies as a tool for the diagnosis of Miller-Fisher syndrome (MFS).
PATIENTS AND METHOD: We studied 54 patients with probable diagnosis of MFS and 10 patients
diagnosed as Guillain-Barré syndrome plus ophthalmoplegia (1 case), Bickerstaff’s encephalitis
(1 case), relapsing ophthalmoplegia (7 cases) and relapsing diplopia (1 case). Results were
compared with 130 patients with other disimmune neuropathies. Antibodies were detected by
ELISA and checked by thin layer chromatography. Campylobacter jejuni serology was studied
using a complement fixation test.
RESULTS: Diagnosis of MFS was confirmed in 38 patients. A 97.3% were positive for GQ1b,
being all negative for Campylobacter jejuni serology. A second test after 4-5 weeks of nadir was
negative in 84.2% (16/19), concomitant with clinical recovery.
CONCLUSIONS: Anti-GQ1b antibodies are useful markers for the differential diagnosis of MFS,
specially with some acute brainstem disorders. Testing must be performed during the first four
weeks of clinical course. This correlation between the triad ataxia, arreflexia and ophthalmoplegia and anti-GQ1b antibodies confirms that they are highly specific of MFS.
Key words: Miller-Fisher syndrome (MFS). Antiganglioside antibodies.
Med Clin (Barc) 2001; 116: 761-764
Correspondencia: Dra. I. Illa.
Servicio de Neurología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Avda. Pare Claret, 167. 08025 Barcelona.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 14-2-2001; aceptado para su publicación el 29-5-2001
El síndrome de Miller-Fisher (SMF) se
considera una variante del síndrome de
Guillain-Barré (SGB), que representa un
5-10% del total de casos. Se caracteriza
clínicamente por el desarrollo de forma
aguda de ataxia, arreflexia y oftalmoplejía1.
Diferentes estudios experimentales sugieren que la patogenia es autoinmune, y
mediada por anticuerpos contra antígenos
del sistema nervioso, y en concreto el gangliósido GQ1b.
Los gangliósidos son glucoesfingolípidos
que poseen una porción glucídica que
queda expuesta al exterior de la célula y
que se caracteriza por la presencia de uno
o más residuos de ácido siálico, y una porción lipídica o ceramida por la que se
insertan en la membrana celular. Los
gangliósidos son numerosos en el tejido
nervioso, en donde realizan funciones diversas (señalización entre células y regulación de la actividad de receptores entre
otras).
En 1992 Chiba et al2 señalaron la presencia de anticuerpos anti-GQ1b, gangliósido que contiene 4 residuos de ácido siálico, en 6 pacientes con SMF. Desde
entonces la presencia de anticuerpos de
la clase IgG contra este gangliósido se ha
encontrado en un porcentaje elevado,
que en algunas series llega hasta un
90% de pacientes con SMF3,4. Alrededor
de un 50% de estos pacientes presenta
también anticuerpos contra otros gangliósidos, tales como GD3, GD1b o GT1b5.
En el SMF, los títulos séricos de anticuerpos anti-GQ1b tienen un pico al inicio de
la clínica, títulos que cuando se han estudiado tienden a disminuir de forma progresiva coincidiendo con una mejoría clínica6. Estos hallazgos, junto a una serie
de experimentos in vitro, inducen a pensar que los anticuerpos anti-GQ1b tienen
entidad patogénica en el SMF. Así, las IgG
de pacientes con SMF son capaces de
bloquear la liberación de acetilcolina en
preparaciones de nervio frénico y hemidiafragma de ratón7,8. Además los nervios
oculomotores tienen un contenido mayor
del gangliósido GQ1b9.
El objetivo de este trabajo es describir los
hallazgos inmunológicos de una serie de
pacientes con SMF estudiados entre oc-
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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 20. 2001
tubre de 1997 y octubre de 2000, haciendo énfasis en la utilidad diagnóstica
de la determinación de estos anticuerpos
para el diagnóstico diferencial con otras
enfermedades agudas de tronco cerebral. También se ha realizado el estudio
de infecciones precedentes, particularmente Campylobacter jejuni.
Pacientes y método
TABLA 1
Porcentaje de pacientes con presencia de títulos positivos de anticuerpos
anti-GQ1b según diferentes enfermedades neurológicas
Enfermedad
Síndrome de Miller-Fisher
Oftalmoplejía aislada
SGB con oftalmoplejía
Diplopía recidivante
Encefalitis de Bickerstaff
Otras neuropatías
Anti-GQ1b positivo/total
%
37/38
0/7
0/1
0/1
0/1
4/150
97
0
0
0
0
3
SGB: síndrome de Guillain-Barré.
Pacientes
Se describen los hallazgos inmunológicos en el suero
de 54 pacientes que se remitieron a nuestro laboratorio para determinación de anticuerpos anti-GQ1b por
sospecha de SMF, así como 10 pacientes con diagnóstico cierto de SGB con oftalmoplejía (un caso),
encefalitis de Bickerstaff (un caso), oftalmoplejía aislada recidivante (7 casos) y diplopía recidivante (un
caso) (remitidos porque existen casos en la bibliografía positivos para anticuerpos anti-GQ1b)10,11. Los pacientes provenían tanto de nuestro hospital como
de 31 centros de toda la geografía española en los
3 años comprendidos entre octubre de 1997 y octubre
de 2000. El diagnóstico clínico de SMF fue definido
por el desarrollo, de forma aguda, de ataxia, arreflexia y oftalmoplejía en todos los casos. La evolución
clínica y el diagnóstico se confirmaron mediante entrevista telefónica con el médico responsable de la
solicitud del estudio. Se definió como oftalmoplejía
aislada aquellos casos en los cuales el paciente presentó un cuadro de parálisis aislada de uno o más
nervios oculomotores en ausencia tanto de ataxia
como de arreflexia. La diplopía recidivante, presente
en un paciente, se definió como visión doble en ausencia de parálisis objetiva de musculatura ocular extrínseca y del resto de características clínicas del
SMF. Los resultados se compararon con los obtenidos en 130 pacientes con otras neuropatías disinmunes agudas o crónicas analizados en nuestro laboratorio durante el mismo período de tiempo.
Estudios inmunológicos
ELISA. Se analizó la presencia de anticuerpos contra
GM1, GM2, GM3, aGM1, GD1a, GD1b, GD3, GT1b y
GQ1b de la clase IgG e IgM mediante ensayo enzimático de inmunoabsorción (ELISA) y cromatografía
en capa fina (CCF) en el suero de los pacientes. La
metodología utilizada ha sido estandarizada por un
grupo de 10 laboratorios europeos (INCAT) incluido
el nuestro12. El protocolo de ELISA utilizado fue el siguiente: en placas estándar de 96 pocillos, la primera
columna se recubrió con etanol al 100%, mientras
que el resto de columnas se recubrieron con 200 ng
gangliósido/100 µl de etanol al 100% (un gangliósido
por columna). A continuación se dejaron secar por
evaporación a temperatura ambiente. Las placas se
incubaron toda la noche a 4 °C. Al día siguiente se
bloquearon las placas con PBS-BSA durante una
hora y se añadieron diluciones seriadas de los sueros
(desde 1/100 a 1/500, 1/2.500 y 1/12.500) a los pocillos. Los sueros se incubaron también toda la noche
a 4 °C. Finalmente, se procedió al revelado con o-fenilendiamina como sustrato para la peroxidasa conjugada a los anticuerpos anti-IgG y anti-IgM humanas.
Los títulos se calcularon por análisis de las densidades ópticas de la dilución límite y comparado con un
panel de sueros de controles y de pacientes con
otras enfermedades.
Cromatografía en capa fina (CCF). El protocolo de cromatografía en capa fina (CCF) utilizado fue el siguiente: se evaporó a temperatura ambiente 1 µg de cada
gangliósido y se redisolvió en metanol: etanol (1:1). Se
aplicaron 3 µl de esta solución en cada carril de la
placa de cromatografía. Ésta se colocó a un lado de
una cámara de cristal de doble canal para cromatografía y en el otro la fase móvil compuesta de metanol, cloroformo y cloruro de calcio. Después de 1 hora
20 minutos se vertió el solvente al canal donde se encontraba la placa de CCF y se dejó avanzar la fase
móvil por capilaridad a través de ella hasta que alcanzó el borde superior. A continuación, se dejó secar la
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placa toda la noche. Después se cortó la placa en tiras y la estándar se reveló con resorcinol. Las tiras
restantes se incubaron con bolas de poli-isobutil-metacrilato diluidas en cloroformo: hexano (24:1) durante 20 segundos. A continuación se bloqueó con
PBS/albúmina al 1% durante una hora y seguidamente se cubrió cada tira con 2,5 ml del suero del paciente a dilución 1:100 y se incubó 4 horas a 4 °C. Después de lavar, las placas se incubaron con un
anticuerpo secundario anti-IgG o IgM humana (Dako,
Dinamarca) marcada con peroxidasa durante una
hora a temperatura ambiente. El revelado se realizó
mediate quimioluminiscencia (ECL, Amersham,
EE.UU.) siguiendo las instrucciones del fabricante.
Serología para Campylobacter jejuni. La presencia de
anticuerpos contra Campylobacter jejuni en el suero
de los pacientes se analizó mediante un test de fijación de complemento (Serion Immunodiagnostica,
Wüzburg, Alemania). Este test permite detectar una
infección previa con cualquier cepa de Campylobacter jejuni, pero sin distinguir el serotipo de Penner.
Resultados
ELISA
La evolución clínica de los enfermos demostró que en 38 (70%) pacientes se
cumplían todos los criterios clínicos necesarios para el diagnóstico de SMF. En los
16 (30%) restantes el diagnóstico fue de
SGB con oftalmoplejía o sin oftalmoplejía,
síndromes cerebelosos o patología troncoencefálica de etiología diversa. En estos
16 pacientes la determinación de anticuerpos anti-GQ1b fue negativa tanto por
ELISA como por CCF. De los 38 pacientes
con diagnóstico cierto de SMF, 35 fueron
positivos para GQ1b de la clase IgG, con
títulos entre 1/500 y 1/34.000. De ellos,
un caso presentó anticuerpos de la clase
IgM. Así pues, 35/38 (92%) pacientes
con SMF confirmado fueron positivos por
ELISA para GQ1b (tabla 1). De los tres
pacientes negativos para GQ1b por ELISA,
dos resultaron ser positivos mediante CCF
para este gangliósido (37/38) (véase más
adelante) y el restante fue positivo para
GD1b (ELISA y CCF). Por lo tanto la determinación de anticuerpos anti-GQ1b mediante técnica de ELISA y confirmación
por CCF tiene un valor predictivo positivo
del 97% y un valor predictivo negativo del
94%. Un 30,5% de los pacientes positivos para GQ1b presentó anticuerpos contra otros gangliósidos distintos a GQ1b
(disialosil, GD1a, GM2, GM3). Un 84,2%
(16/19) de los enfermos a los que se les
realizó una segunda determinación a las
4-5 semanas negativizó los anticuerpos
coincidiendo además con una mejoría clínica, y sólo en un 15,7% (3/19) se mantenía títulos de anticuerpos anti-GQ1b
después de 3 meses o más del inicio clínico, aunque clínicamente estaban asintomáticos.
De los 10 pacientes remitidos para estudio de anticuerpos anti-GQ1b con diagnóstico diferente de SMF, y que incluía
7 pacientes con oftalmoplejía aislada recidivante, un paciente con SGB y oftalmoplejía, un paciente con encefalitis de
Bickerstaff y un paciente con diplopía recidivante, ninguno fue positivo para anticuerpos anti-GQ1b. De los 130 controles
con distintas neuropatías analizados en
nuestro laboratorio entre 1997 y 2000
sólo 4 fueron positivos para anticuerpos
anti-GQ1b (3%) (uno con SGB clásico,
uno con neuropatía motora axonal aguda,
uno con polirradiculoneuropatía crónica
desmielinizante idiopática y uno con neuropatía motora multifocal con bloqueos
de la conducción); de ellos, sólo uno
(con SGB clásico) presentaba anticuerpos anti-GQ1b como única reactividad
(tabla 1).
Cromatografía en capa fina (CCF)
Los resultados de CCF corroboraron los
obtenidos mediante técnica de ELISA, a
excepción de 2 casos en los que, siendo
el ELISA negativo, la CCF reveló una banda positiva en el gangliósido GQ1b (fig. 1).
Serología para Campylobacter jejuni
En ninguno de los casos de SMF estudiados detectamos serología positiva para
Campylobacter jejuni ni antecedentes de
diarrea. Sin embargo, en 8 casos la historia clínica recogía un cuadro clínico de
infección respiratoria de vías altas previa
al inicio de la clínica, en un caso se registraba un antecedente de fiebre y en otro
un cuadro de varicela.
Discusión
En este trabajo presentamos la segunda
serie más amplia de pacientes (38 casos)
con SMF estudiada hasta ahora después
de la referida en Japón por Kusunoki et
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R. ROJAS-GARCÍA ET AL.– ANTICUERPOS ANTI-GQ1b: UTILIDAD DE SU DETERMINACIÓN EN EL DIAGNÓSTICO
DEL SÍNDROME DE MILLER-FISHER
al13 en 1999. Nuestros resultados confirman que más de un 90% de los pacientes con SMF son positivos para anticuerpos contra el gangliósido GQ1b si se
combina la técnica de ELISA y CCF.
Además, del grupo de 16 pacientes con
sospecha de SMF que fueron negativos
para GQ1b el seguimiento clínico demostró que no se cumplían los requisitos clínicos de SMF y que se trataba de otros
procesos agudos, tales como oftalmoplejías aisladas, SGB con oftalmoplejía y síndromes cerebelosos o troncoencefálicos
por enfermedad vascular o desmielinizante. Todo ello corrobora la utilidad de
la determinación de anticuerpos antiGQ1b, tanto para confirmar como para
descartar una sospecha de SMF.
La negativización de los anticuerpos se
ha dado en un 84,2% (16/19) de los enfermos. Este hallazgo es comparable al
de un estudio previo en el que se demuestra que los títulos de anticuerpos
anti-GQ1b en el SMF tienen un pico al
inicio de la clínica y disminuyen hasta
desaparecer en unas 4-5 semanas, coincidiendo normalmente con la recuperación del paciente6. En nuestra serie un
15,7% (3/19) de los pacientes mantienen
títulos de anticuerpos en suero más allá
de 10 semanas, y están clínicamente
asintomáticos. Una posible explicación
para esta observación podría ser que,
dado que en el SMF se da una respuesta
oligoclonal contra el antígeno diana6, quizás en estos pacientes algunos de los
clones de células B, en lugar de mantenerse como células B de memoria, siguen comportándose como células plasmáticas durante un período de tiempo
más prolongado, siendo posible que se
trate de clones con un papel patogénico
menor.
El hecho de que dos de nuestros pacientes fuesen negativos al analizar el suero
mediante técnica de ELISA, pero que se
detectasen anticuerpos anti-GQ1b mediante CCF, apoya la necesidad de realizar esta segunda técnica para confirmar
los resultados obtenidos por ELISA. Este
hecho podría explicarse por una disposición espacial distinta del gangliósido según la matriz de soporte utilizada (ELISAplástico; CCF-silica-gel) que podría
afectar a la unión con el anticuerpo. De
hecho, la configuración espacial de los
gangliósidos es muy relevante ya que se
encuentran agrupados en las membranas celulares formando lo que se denominan rafts (balsas o cúmulos)14, con el
aporte de energía correspondiente para
mantener su integridad. Esto hace que,
una vez el tejido muere, estos cúmulos
se disgreguen haciendo difícil su detección.
Del grupo de 10 pacientes con diagnóstico inicial distinto de SMF, que incluía
principalmente síndromes con oftalmo-
Figura 1. Imagen de inmunodetección sobre cromatografía en capa fina que muestra,
a la derecha, reactividad contra el gangliósido GQ1b utilizando el suero de un paciente con SMF. A la izquierda se
muestra el patrón de carrera
de los gangliósidos analizados
mediante un revelado con resorcinol.
plejía, no se detectó anticuerpos antiGQ1b en ninguno de ellos. La presencia
de anticuerpos anti-GQ1b ha permitido a
algunos autores clasificar algunas oftalmoplejías como formas frustres o atípicas
del SMF15. Estos 10 pacientes fueron remitidos porque existen algunos casos en
la bibliografía en los que se señala la presencia de anticuerpos anti-GQ1b en síndromes diferentes del SMF10,11. El hecho
de que los nervios craneales III, IV y VI
contengan más GQ1b apoya el hecho de
que la presencia de anticuerpos antiGQ1b pueda afectar el movimiento ocular
de forma aislada. Sin embargo, nuestros
resultados apoyan que la reactividad antiGQ1b es muy específica del SMF, sin
descartar que en otros síndromes con
afección ocular estén implicadas otras reactividades hasta ahora desconocidas.
Existe la teoría de que los mecanismos
de autoinmunidad podrían iniciarse por
un mecanismo llamado de mímica molecular, por el cual anticuerpos o células T
activadas en respuesta a un agente infeccioso podrían reaccionar de forma cruzada con antígenos propios, hecho que se
apoyaría al observar la distribución de
subclases de IgG6. En pacientes con SMF
se ha referido la infección precedente por
determinadas cepas de Campylobacter
jejuni (serotipos de Penner 0:2, 0:10,
0:2316,17), aunque las infecciones de vías
altas18, o incluso el virus de EpsteinBarr19 pueden ser incluso más frecuentes
en determinadas zonas. En el caso de
Campylobacter jejuni, del lipopolisacárido
de la pared de cepas aisladas de pacientes con SMF se han caracterizado estruc-
turas similares a GQ1b u otros gangliósidos como GD3, lo que sugeriría un fenómeno de mímica molecular20,21. En nuestra serie no hemos observado infección
por Campylobacter jejuni en ninguno de
los enfermos estudiados. Este resultado
coincide con el hecho de que la mayoría
de los enfermos hacían referencia a haber pasado un catarro u otras infecciones
de vías altas, pero no diarrea. De hecho
se ha señalado que la presentación de
un SMF posterior a una infección por Mycoplasma pneumoniae18, y recientemente
se ha descrito una reacción cruzada entre GM1b y el antígeno I de hematíes,
que funciona como receptor de Mycoplasma pneumoniae22.
La correlación entre signos clínicos y anticuerpos anti-GQ1b ha sido demostrada
también experimentalmente, ya que mediante técnicas de inmunohistoquímica
utilizando anticuerpos monoclonales, se
ha constatado una unión específica en la
región paranodal de los nervios oculomotores3 y ganglio raquídeo posterior13, y
utilizando suero de pacientes con SMF se
detectó tinción de la capa molecular de
cerebelo humano en algunos casos23.
Finalmente, cabe destacar que la reactividad anti-GQ1b en el SMF es una herramienta diagnóstica muy útil, que la determinación de dichos anticuerpos en el
suero de estos pacientes debe realizarse
en la fase aguda de la enfermedad, es
decir antes de las 4 semanas del inicio
del cuadro clínico y que, en nuestro medio, la infección por Campylobacter jejuni no parece ser un antecedente frecuente.
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 17/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
MEDICINA CLÍNICA. VOL. 116. NÚM. 20. 2001
Agradecimientos
Este trabajo ha sido realizado con los fondos
de la Beca Fundació Marató TV3 97/023.
Queremos dar las gracias a todos los neurólogos del país que nos han enviado las muestras
que han permitido la realización de este trabajo.
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