preformulación de medicamentos

PREFORMULACIÓN
DE
MEDICAMENTOS
Dra. Mireia Oliva i Herrera
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
ensayos realizados sobre un principio activo
concepción y desarrollo de una nueva
preparación farmacéutica
primer paso en el desarrollo racional de una
forma farmacéutica para un principio activo
2
Se define como la investigación de las propiedades
físicoquímicas y biofarmacéuticas de un principio
activo sólo o cuando se combina con excipientes,
con el objetivo de generar información útil para la
formulación en el desarrollo de una forma de
dosificación estable y biodisponible.
biodisponible
3
PREFORMULACIÓN
BASES
BIOFARMACÉUTICAS
CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS
PARÁMETROS
DE
FORMULACIÓN
4
PRINCIPIO ACTIVO
sólo y con excipientes
CONDICIONES
DE ESTABILIDAD
PREFORMULACIÓN
CARACTERÍSTICAS
FISICOQUÍMICAS
FORMA FARMACÉUTICA
estable y biodisponible
5
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE
LIBERACIÓN INMEDIATA
Preparados en fase líquida homogénea
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida y semi sólida
FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE
LIBERACIÓN MODIFICADA
Preparados en fase sólida heterogénea
Preparados en fase fluida
6
ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN
1.- Características del principio activo
2.- Características de la forma de dosificación
3.- Ensayos de compatibilidad
4.- Ensayos de estabilidad
5.- Parámetros de formulación y directrices para la producción
6.- Datos Biofarmacéuticos y Farmacocinéticos
7.- Condiciones de conservación y acondicionamiento
8.- Salud y prevención de accidentes
7
PROPIEDADES DEL FÁRMACO
VARIABLES BIOFARMACÉUTICAS
PARÁMETROS FARMACOTÉCNICOS
8
DESARROLLO QUÍMICO DEL FÁRMACO
Recopilación de datos útiles para
el desarrollo de medicamentos
Datos
estructurales
Parámetros
analíticos
Datos de
pureza
Morfología
Estabilidad
9
SÍNTESIS DEL FÁRMACO
SCREENING BIOLÓGICO
INICIO DE LA ETAPA
DE PREFORMULACIÓN
Datos
fisicoquímicos
disponibles
Dosis
aproximada
prevista
Cantidad
de fármaco
disponible
Datos
de estabilidad
disponibles
10
CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS
COLOR
OLOR
SABOR
EFECTO
IRRITANTE
TEXTURA
CONSISTENCIA
11
Terminología para describir los
caracteres organolépticos de los fármacos
Color
Olor
Sabor
Blanco
Fuerte
Ácido
Casi blanco
Sulfuroso
Amargo
Amarillo cremoso
Afrutado
Suave
Marrón claro
Aromático
Intenso
Brillante
Inodoro
Dulce
Insípido
12
GRADO DE PUREZA DEL FÁRMACO
Ajustar
impurezas
(<2%)
Coloración por
impurezas
Incidencia
impurezas en la
estabilidad
Cuantificación
impurezas
(HPLC)
13
Impurezas estructuralmente relacionadas,
presentes en algunos medicamentos
Fármaco
Impureza relacionada
Histamina
Histidina
Kanamicina
Kanamicina B
Isoniacida
Hidrazina
Nafazolina
Naftilacetilendiamina
Ampicilina
Dimetilanilina
Neomicina
Neomina, Neomicina C
Clotrimazol
Imidazol, difenilmetanol
Tomado de ISBN 84-79-89-010-X
14
15
TAMAÑO, FORMA Y SUPERFICIE
Distribución
de tamaños
Morfología
Superficie
específica
Porosidad y
rugosidad
16
Diámetro
promedio
(μm)
Superficie
específica
(m2/g)
1000
100
40
10
5
1
0.5
0.1
0.02
0.006
0.06
0.15
0.6
1.2
6
12
60
300
EJEMPLOS
Polvos gruesos
Polvos finos
Polvos impalpables
Polvos micronizados
(límite industrial)
Humo de tabaco
Sílice coloidal
17
DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Aumento de la velocidad de disolución
NOYES-WHITNEY
dQ/dt=k·S·(CS-C)
18
NIVELES PLASMÁTICOS DE ESPIRONOLACTONA
mg/ml
240
micronizada
180
pulverizada
120
60
0
0
2
4
6
8
horas
19
NIVELES PLASMÁTICOS DE BENOXAPROFENO
μg/ml
67 μm
8
6
640 μm
4
2
0
0
12
24
36
48
60
horas
20
DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aumento Superficie Específica
Mayor exposición a la oxidación
(menor estabilidad)
21
DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Tamaños muy pequeños
Aumento de interacciones
electroestáticas
(agregación)
22
DISMINUCIÓN DIÁMETRO
Aporte de energía
Posibilidad de
transformaciones polimórficas
23
Determinación del tamaño de partícula
Tamizado
Microscopía y
análisis de
imágen
Sedimentación
Espectroscopía
de difracción
laser
“Coulter
counter”
Espectroscopía
de correlación
fotónica
Perfilometría
interferométrica
Microscopía de
fuerzas
Microtomografía
de rayos X
24
DENSIDAD DE SÓLIDOS
masa media por unidad de volumen
se expresa en gramos por centímetro cúbico (g/cm3)
(S.I. kilogramo por metro cúbico )
depende de la ordenación molecular
varía con la estructura cristalina
y el grado de cristalinidad.
25
FORMAS DE EXPRESAR LA DENSIDAD
densidad del cristal, sólo incluye la fracción sólida del
material con exclusión de poros intra e inter granulares
densidad verdadera
densidad de la partícula, que también incluye el volumen
correspondiente a los poros intraparticulares
densidad del producto a granel, que incluye el volumen
vacío interparticular existente en el conjunto del polvo;
densidad aparente
26
DENSIDAD DEL CRISTAL
masa media por unidad de volumen, excluyendo todo
volumen vacío que no forme parte del entramado molecular
Es una propiedad intrínseca de la sustancia y por tanto
debe ser independiente del método de determinación
Densidad del cristal calculada: se determina a partir de
datos cristalográficos de celda unidad
Densidad del cristal medida: es la relación masa/volumen
obtenida después de medir la masa y el volumen de un
monocristal
27
DENSIDAD DE LA PARTÍCULA
La densidad de la partícula considera la densidad del
cristal y la porosidad intraparticular (poros abiertos y/o
cerrados).
Por tanto, depende del valor del volumen determinado que
a su vez depende del método de medida.
Poro intergranular
Poro intragranular
28
VOLUMEN APARENTE
Volúmenes aparentes antes
y después de sedimentar
Capacidad de sedimentación
Densidades aparentes de
sólidos divididos
29
CAPACIDAD DE FLUJO
Capacidad
de los sólidos divididos
para fluir verticalmente
30
Farmacopea Europea
„
Índice de compresibilidad o de Carr
„
Índice de Hausner,
„
Velocidad de flujo
„
Ángulo de reposo
„
Célula de corte o cizalla
31
32
33
Clasificación de las propiedades de flujo en
función de los valores de compresibilidad e
índice de Hausner
(Índice de Carr)
34
ÁNGULO DE REPOSO
Los ángulos de reposo se utilizan como métodos indirectos
para cuantificar la fluidez de un polvo debido a su relación
con la cohesión entre las partículas.
Como norma general, las propiedades de flujo de los polvos
con ángulos de reposo superiores a 50° son malas,
mientras que los ángulos mínimos cercanos a 25°
corresponden a propiedades de flujo muy buenas.
35
Aptitud al deslizamiento
Ángulo de reposo
(grados)
Excelente
25-30
Buena
31-35
Bastante buena
36-40
Pasable (riesgo de bloqueo)
41-45
Mediocre (precisa agitación o vibración)
46-55
Muy mediocre
56-65
Extremadamente mediocre
> 66
36
SOLUBILIDAD
La velocidad de disolución de los fármacos en los
fluidos gastrointestinales influirá en la velocidad y
magnitud de su absorción.
La solubilidad tendrá influencia en la absorción,
fundamentalmente en los fármacos relativamente
insolubles.
37
Solubilidad
superior al 1%
Sin problemas de
absorción relacionados con
la solubilidad
Solubilidad
inferior al 0,3%
La solubilidad es un factor
limitante de la absorción
Solubilidad
entre 0,3% y 1%
La formulación determina
si la solubilidad es o no
factor limitante de la
absorción
38
Terminología utilizada en la Farmacopea Española
para describir la solubilidad de una sustancia
39
Tres etapas en la solución de un soluto
1
2
3
Extracción de una molécula de
soluto de la fase sólida
- La ruptura de los enlaces
soluto-soluto requiere enrgía
Creación de una cavidad en la
fase solvente
- La ruptura de los enlaces
solvente-solvente requiere enrgía
Inserción del soluto en la cavidad
de la fase solvente
- La formación de enlaces
soluto-solvente libera enrgía
El equilibrio termodinámico ente los pasos 1+2 y 3,
determina el equilibrio
40
41
DISOLUCIÓN
La absorción de los fármacos sólidos administrados por via oral, puede
representarse mediante el esquema:
FÁRMACO SÓLIDO
Ø
Kd
FÁRMACO EN SOLUCIÓN EN FLUIDOS GASTROINTESTINALES
Ø
Ka
FÁRMACO EN CIRCULACIÓN SISTÉMICA
kd i ka son las constantes de velocidad para los procesos de disolución y
de absorción respectivamente
42
Si la disolución es el mas lento de los dos procesos
(kd « ka),
la absorción estará limitada por la velocidad de disolución
Como la disolución precede a la absorción
cualquier cambio en el proceso de disolución tendrá
influencia en la absorción
43
Investigar el comportamiento frente a la disolución de
los nuevos fármacos, especialmente los que presenten
una solubilidad moderada o baja.
Conocer las velocidades de disolución de diferentes
formas químicas (sales, esteres, pro-fármacos, etc...) i
físicas (polimorfos, solvatos...) del fármaco para
seleccionar la forma óptima para el desarrollo posterior.
44
La velocidad de disolución puede ser
modificada mediante procedimientos de tipo
físico.
La velocidad de permeación de un fármaco
depende
fundamentalmente
de
su
solubilidad relativa en agua y en lípidos así
como de la carga iónica de las moléculas en
disolución.
45
Pasos que se producen desde que se administra el fármaco, por vía oral,
hasta que alcanza la circulación sistémica.
46
Coeficiente de partición
Las membranas biológicas tienen, en general, un carácter
fuertemente lipófilo.
La solubilidad en lípidos de un fármaco es un factor
importante en la determinación de su absorción potencial.
Se obtiene una indicación de la solubilidad relativa en
lípidos mediante la determinación de la distribución del
fármaco entre agua y un disolvente orgánico no miscible
como cloroformo, éter, miristato de isopropilo,
tetracloruro de carbono y n-octanol .
47
Constante de ionización
La necesidad de cierta lipofilia en la
molécula implica que la forma ionizada de los
principios activos no podrá ser absorbida
por difusión pasiva a través de la membrana
La proporción de forma no ionizada será
función del pH del medio.
48
Distribución de un ácido débil pKa=6 entre soluciones acuosas de pH =5 y pH=7
separadas por una membrana permeable unicamente a la forma no ionizada.
pH 7
pH 5
Fármaco
no ionizado
(10)
Fármaco
no ionizado
(10)
Fármaco
ionizado
(100)
Fármaco
ionizado
(1)
Fármaco
total
(110)
Fármaco
total
(11)
49
Influencia del pH:
La aplicación de la ecuación de HendersonHasselbach, permite determinar la solubilidad de
cada soluto en agua a un pH determinado, siempre
que se conozca el pKa y la solubilidad de las
especies no ionizadas.
Para ácidos débiles
pH-pKa = log [A-] / [AH]
Para bases débiles
pH-pKa = log [BOH] / [B+]
50
Para los solutos anfóteros, el punto
isoeléctrico es aquel pH en que se
produce la mínima solubilidad.
El pH de óptima solubilidad no siempre
coincide con el pH de máxima
estabilidad.
51
FÁRMACOS DÉBILMENTE ÁCIDOS
pH - pKa
Fracción molar
aproximada, de
fármacos, en forma
ionizada
Solubilidad aproximada en
H2O
< -2
< 0,0099
INSOLUBLE
-1
0,09
INSOLUBLE
0
0,5
SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS
1
O,91
SOLUBLE A CONCENT.
MEDIAS
>2
0,99
SOLUBLE
52
FÁRMACOS DÉBILMENTE BÁSICOS
pH - pKa
Fracción molar
aproximada, de
fármacos, en forma
ionizada
Solubilidad aproximada en
H2O
< -2
> 0,99
SOLUBLE
-1
0,91
SOLUBLE A CONENT.
MEDIA
0
0,5
SOLUBLE A CONCENT.
BAJAS
1
0,99
INSOLUBLE
>2
< 0,0099
INSOLUBLE
53
Ácidos débiles
pKa > 2,5
Ácidos
menos débiles
pKa < 2,5
Nivel gástrico
Bases débiles
pKa < 11,5
Están principalmente en
forma no ionizada
Absorción rápida
Forma ionizada
Poco absorbidas a nivel
gástrico
Apenas están ionizados
Se absorben de forma
notable
55
A nivell de l'ili (íleum), el pH lleugerament
básic (7-8) del medi, afavoreix l'absorció
de les bases febles disminuint la dels ácids
febles. Una proporció més gran de les
primeres está sota forma no ionitzada.
„ De totes maneres, l'absorció dels ácids
febles en els que el pka és superior a 3 és
encara prou significatiu a aquest nivell.
Aixó és a causa de la gran superfície de
l'epiteli de la mucosa intestinal.
„
56
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Per permetre fácilment els cálculs recordem que:
Per a un ácid feble:
Ka = [A-] [H+]/[HA]
pKa = -log Ka
Per a una base feble:
Kb = [B+ ] [OH-]/[BOH]
pKb = -log Kb
Actualment s'utilitza el valor de pKa per a les bases,
considerant el pKa de l'ácid conjugat (teoria de Brönsted):
pKa d'una base = 14 – pKb
Les fraccions no ionitzades en funció del pH i per tant
absorbibles són donades per les equacions següents:
Per a un ácid feble: 1/(1+10pH-pKa)
Per a una base feble: 1/(1+10pKa-pH)
57
„
„
„
„
„
„
Exemple: L'Acid Acetilsalicílic de pKa igual a 3,5.
Al medi gástric, de pH igual a 1,5, la fracció no
ionitzada és de:
1/(1+101.5-3.5) = 1/(1+10-2) = 1/1.01 ≅ 1
El principi actiu está llavors prácticament en la
seva totalitat en forma no ionitzada i és molt
absorbible.
Al medi intestinal, de pH igual a 7.5, la fracció no
ionitzada és de:
1/(1+107.5-3.5) = 1/(1+104) = 1/10001 ≅ 0.0001
58
„
„
„
La fracció directament absorbible és baixa, peró
no hem d'oblidar que la superfície d'absorció és
considerablement més gran en el medi intestinal
que en el medi gástric.
Les fraccions no ionitzades de tots els principis
actius no seran susceptibles de ser absorbits amb
la mateixa velocitat, ja que aquesta dependrá de
la liposolubilitat de la fracció no ionitzada que
será el factor preponderant.
Per aixó nombrosos barbitúrics amb el mateix
pKa tenen absorcions d'intensitat variable en
funció de la seva liposolubilitat.
59
„
„
„
„
„
„
„
Permeación a través de membranas biológicas
Debe comprobarse si el fármaco atraviesa o no las
membranas y para ello se utilizan diversos métodos,
entre los que se encuentra el de Doluisio.
Se aísla un fragmento de intestino de rata viva y se
conecta a dos jeringas.
Se introduce el fármaco y se van extrayendo muestras
a tiempos programados.
Se trata de evaluar la concentración de fármaco que
desaparece del lumen i no se degrada en él.
Esta concentración debe suponerse que se absorbe.
Se construye una gráfica en función del tiempo y se
calcula la constante de absorción (Ka).
60
NIVELES PLASMÁTICOS DE NOVOBIOCINA
μg/ml
amorfa
40
30
sal sódica
20
cristalina
10
0
0
1
2
3
4
5
horas
61
SOLUBILIDAD DE FORMAS POLIMÓRFICAS
mg
Forma I
240
Forma II
160
Forma III
80
Forma IV
Fig 8 Domenech
0
0
2
4
6
8
10
minutos
62
POLIMORFISMO CRISTALINO
ESTRUCTURA MOLECULAR
Solidificación/Cristalización/Precipitación
FASE SÓLIDA
Fase cristalina I
Fase cristalina N
Fase Amorfa
63
FASES POLIMÓRFICAS
∆Hi
FASE i
Barreras de potencial
ESTRUCTURAS
ESTRUCTURAS
METAESTABLES
METAESTABLES
∆Hn
FASE n
ESTRUCTURA
ESTABLE
Fase Estable
64
Identificación de fases polimórficas
65
Las señales correspondientes al grupo cetona en una
muestra de cortisona, indican que se trata de una
mezcla de dos formas polimórficas
www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
66
En aplicaciones farmacéuticas, el solid NMR puede ser utilizado en muestras
pulverulentas y en productos formulados. Puede obtenerse información funcional de
muestras conteniendo un 2% de principio activo
www.dur.ac.uk/solid.service/nmr/carbon.htm
67
Difractómetro de RX de monocristal
68
Hydrogen bonded sheets in the two major polymorphs of cellulose. In
cellulose I (left) two intramolecular hydrogen bonds along the fibre direction
occur, giving it a larger elastic modulus than cellulose II (right) were only one
such hydrogen bond occurs.
nmr.chem.uu.nl/bijvoet_brochure/brochure.html
69
Difractograma de RX sobre polvo cristalino de tres muestras de ranitidina
www.ijvs.com/volume2/edition2/section2.html
70
ESTABILIDAD
Estabilidad en estado sólido
Estabilidad en solución
La estabilidad se refiere tanto a la
estabilidad física como a la estabilidad
química.
Los estudios de estabilidad que deben
planificarse son los siguientes:
71
Estabilidad a temperatura elevada
Estabilidad en condiciones de
humedad elevada
Estabilidad frente a
las radiaciones luminosas
Estabilidad frente a
la oxidación
72
„
„
„
„
Estudis a temperatura elevada: generalment les
temperatures a què es duen a terme aquests
assajos són entre 30 i 60ºC.
Les mostres emmagatzemades a temperatures
altes han de ser controlades en quan a canvis
físics o químics en intervals freqüents i els
possibles canvis han de comparar-se enfront d'un
control apropiat, generalment mostres
mantingudes a 5º ó -20ºC.
En cas d'apreciar-se algun canvi substancial,
s'examinen les mostres mantingudes a
temperatures més baixes.
Si no s'observen canvis després de 30 dies a
60ºC, la predicció d'estabilitat és molt bona.
73
„
„
„
Estabilitat en condicions d'humitat elevada:
En presència d'humitat, molts fàrmacs
s'hidrolitzen, reaccionen amb altres excipients o
s'oxiden.
Aquestes reaccions poden accelerar-se exposant
el fàrmac sòlid a diferents condicions d'humitat
relativa.
Es poden aconseguir humitats relatives
controlades emprant dessecadors de laboratori
contenint solucions saturades de distintes sals.
Els dessecadors tancats són col·locats en una
zona on la temperatura sigui constant.
74
„
„
„
Estabilitat enfront de la llum: molts productes
perden color o s'enfosqueixen en ser exposats a la
llum.
Normalment l'extensió de la degradació és petita i
limitada a la superfície exposada a la llum. No
obstant això, això presenta un problema estètic que
ha de ser solucionat emprant un envàs opac o topazi
o bé incorporant un colorant al producte per
emmascarar el canvi de color.
L'exposició del fàrmac a la llum d’intensitat entre
400 ó 900 footcandles d'il·luminació durant 4 ó 2
setmanes, és adequat per tenir una idea sobre la
seva fotosensibilitat.
75
Estabilitat enfront de l'oxidació: La
sensibilitat de cada nou fàrmac enfront
de l'oxigen atmosfèric ha de ser
avaluada per establir si el producte final
ha de ser envasament en condicions
d'atmosfera inert o si s'ha d'incorporar
algun antioxidant a la formulació.
„ Generalment s'empra aire amb un 40%
d'oxigen per dur a terme aquests
estudis.
„
76
Compatibilidad de excipientes
Diagrama de flujo para detectar posibles incompatibilidades entre el
fármaco y los excipientes seleccionados.
Adaptado de ISBN 0-7458-0276-1
77
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE
Elegir los excipientes más adecuados para la formulación de una forma
farmacéutica de un determinado principio activo desde el punto de vista
de sus compatibilidades físico-químicas.
Se basa en mezclar el principio activo con los excipientes más
comunes para la forma farmacéutica y estudiar la degradación de estas
mezclas bajo condiciones aceleradas.
Las mezclas se pueden analizar mediante diferentes técnicas, las más
corrientes cromatográficas (HPLC y/o TLC) y la calorimetría diferencial
de barrido (DSC).
78
Técnicas cromatográficas
Puede ser aplicada para estudiar interacciones entre sustancias en fases distintas
-Mezclas binarias.
-Diseños factoriales centrados.
-Diseños factoriales de Plackett y Burmann.
Las ventajas del empleo de métodos cromatográficos son
variadas:
-La evidencia de degradación es inequívoca.
-Las manchas o picos correspondientes a productos de
degradación pueden ser aislados para una posible
identificación.
-La técnica puede ser cuantitativa y obtener datos cinéticos
79
Técnicas por DSC
Sólo puede ser aplicada para estudiar la interacción en estado sólido.
Se reliza el análisis calorimetríco diferencial de barrido (DSC) o
el análisis térmico diferncial (DTA) de los componentes solos y
de mezclas principio activo-excipiente.
Proporciones (PA: Excipiente) dependiendo de la categoría
funcional del excipiente:
- Diluyentes: 1:5
- Aglutinantes o disgregantes: 3:1
- Lubricantes: 5:1
- Colorantes: 10:1
80
Se elaboran los siguientes termogramas:
- Principio activo y componentes individualmente.
- Mezclas de principio activo y excipientes inmediatamente después del
mezclado.
- Principio activo y excipientes individualmente después de 3 semanas a
55 °C.
- Mezclas de principio activo y excipientes después de 3 semanas a 55°C.
- Componentes y mezclas después de 3 semanas a 5 °C, sólo si difieren
los termogramas de .las mezclas antes y después de la conservación a
55°C.
81
Se evalúan las diferencias en los termoanálisis obtenidos.
Se sospecha una interacción si existe una diferencia significativa entre el
termograma de la mezcla y las de los componentes por separado:
- Pérdida de algún pico.
- Presencia de un nuevo pico.
- Variación en la temperatura onset o en la máxima del pico.
- Cambios en la forma del pico.
- Cambios en la altura relativa del pico.
82
EJEMPLO DE PROCEDIMIENTO DE ESTUDIO DE COMPATIBILIDAD
PRINCIPIO ACTIVO -EXCIPIENTE. MEZCLAS BINARIAS
La estabilidad física y química de una mezcla binaria entre un excipiente
y el principio activo a estudiar, tras ser almacenada durante un tiempo a
unas determinadas condiciones, suministra información acerca de la
compatibilidad entre los<dos componentes.
COMPOSICION DE LAS MEZCLAS
La composición general de cada mezcla binaria es la siguiente:
Principio activo, fino 0,.5 g
Excipiente 10,.0 g
83
Mezcla
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
Excipiente
Manitol.
Lactosa EP-D80.
PVP 25.
Almidón pregelatinizado (Snowflake 12016 K).
Celulosa microcristalina (Avicel PH-101).
Almidón glicolato sódico (Primojel).
Crospovidona (PVP XL).
Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200).
Magnesio estearato.
Acido esteárico.
Talco.
Polietilenglicol-polipropilen-copolimerizado. (Pluronic F 68).
Dodecilsulfato sódico (Laurilsulfato sódico).
Polisorbato 80 (Tween 80).
Acido cítrico monohidrato.
Trometamol.
Polietilenglicol 6000. _
Hidroxipropil-metilcelulosa (Pharmacoat 603).
Gelatina.
Dióxido de titanio.
Agua 5 % (con relación al principio activo, mezclados con 2 g
de principio activo).
— (2 g de principio activo).
84
ELABORACION Y ACONDICIONAMIENTO DE LAS MEZCLAS
Se preparan 2 g de las mezclas 1 a 20 y 0,5 g de la mezcla 21. Para ello se
mezclan en un mortero porciones sucesivas del principio activo con el excipiente.
Una vez preparadas las mezclas, se reparten en viales de vidrio de tipo II, de 10
ml de capacidad (la que contiene Aerosil 200 precisa viales de 50 ml), que se
tapan con elastómeros de caucho y cápsula de aluminio. La distribución es como
sigue:
N' Viales
Mezcla
Cantidad/vial
Condiciones
2
2
2
2
4
4
4
4
1 a 20
1 a 20
1 a 20
1 a 20
21 y 22
21 y 22
21 y 22
21 y 22
2g
2g
2g
2g
0,5 g
0,5 g
0,5 g
0,5 g
25 °C
30 °C
40 °C
50 °C
25 °C
30 °C
40 °C.
50 °C
85
-ANALISIS
Transcurridas las ocho semanas, se extraen los viales del armario y de las
estufas. Se procede a su observación y análisis.
Si ésto no es posible se conservaran en congelador a -20 ºC. Generalmente se
realiza una cromatografía de capa fina y una cromatografía por HPLC, con el fin
de determinar el contenido en principio activo y detectar y cuantificar posibles
impurezas y productos de degradación.
RESULTADOS
Los resultados se ponen de manifiesto en un informe que incluye una tabla
donde se relacionan con las mezclas.
La interpretación de los resultados se realizará comparándolos con los
obtenidos para la mezcla 22, que sólo posee principio activo.
86
INFLUENCIA DE LOS LUBRICANTES EN LA SOLUBILIDAD
mg
3% lauril sulfato sódico
60
50
ssin lubricante
40
30
3% estearato magnésico
20
10
0
Fig 9 Domenech
0
10
20
30
40
50
minutos
87
SOLUBILIDAD EN FUNCIÓN DEL DILUYENTE
%
16.6% lactosa (p/p)
75
43.4% lactosa (p/p)
50
78.8% lactosa (p/p)
25
0
0
5
10
15
20
25
minutos
88