FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA
Modelo abierto de un compartimento, cinéticas
Datos plasmáticos
Constantes: kel, vida media, depuración,
volumen de distribución, área bajo la
curva
SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIÓN
SÓLIDA
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
FORMA DE DOSIFICACIÓN
(P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE
TABLETAS)
FÁRMACOS CRISTALINOS
EXPUESTOS A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.
DISOLUCIÓN
DE CRISTALES
ABSORCIÓN
FÁRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUÍNEO
FÁRMACO DISUELTO
EN FLUÍDOS G.I.
ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO
Y/O SUS METABOLITOS
Farmacocinética
Tres posibles cinéticas para explicar el proceso
LADME:
– Orden cero
– Primer orden
– Orden mixto (Cinética de Michelis-Menten)
Procesos
Tipo de cinética
Ecuación de
velocidad
Ecuación
diferencial
Unidades de la
constante, k
Orden uno (Primer
orden)
dQ/dt = -k*Q
Q = Qo*e –kt
lnQ = lnQo - kt
Tiempo-1
Cero orden
dQ/dt = -ko
Q = Qo – ko*t
Masa/tiempo
Michaelis-Menten
dQ/dt =
-Vm*Q/km + Q
T = 1/Vm (QoQ+Km*lnQo/Q
Michaelis-Menten,
cantidad de
fármaco muy
inferior a Km
dQ/dt = - Vm*Q/Q =
-ko (ecuación de
orden cero)
Ko = Vm
SISTEMA LADME
FARMACOS EN FORMA
DE DOSIFICACIÓN
SÓLIDA
LIBERACIÓN DEL FÁRMACO
FORMA DE DOSIFICACIÓN
(P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE
TABLETAS)
FÁRMACOS CRISTALINOS
EXPUESTOS A FLUIDOS EN
EL TRACTO G.I.
DISOLUCIÓN
DE CRISTALES
ABSORCIÓN
FÁRMACO DISUELTO
EN EL FLUJO SANGUÍNEO
FÁRMACO DISUELTO
EN FLUÍDOS G.I.
ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO
Y/O SUS METABOLITOS
Procesos
Factores limitativos. Los procesos son
interdependientes y consecutivos. Si la
velocidad de liberación del fármaco <<<<
velocidad de absorción
La liberación del
fármaco es limitativa
En los estudios siempre existen riesgos, es necesario enfrentarlos
de una manera sensible y con responsabilidad.
Estudios
En animales de experimentación (rata, perro,
puerco enano, ). Toma de muestras de todos los
tejidos (distribución del fármaco)
En humanos, sangre y orina (datos plasmáticos
y cantidades excretadas en orina de fármaco
inalterado). Ideal.
– Curvas de nivel plasmático
– Curvas de excreción urinaria
Análisis compartimental
Modelos compartimentales
Compartimento, representa fracción de material
biológico en el que el fármaco se supone distribuye
uniformemente y presenta las mismas propiedades
cinéticas (concepto cinético).
– Puede ser un sector acuoso que ocupa un volumen
determinado (V), y contiene una cantidad de fármaco
(Q)
– Concentración de fármaco (C), C = Q/V
QV
C
k
Modelo compartimental
Simplificación: se considera al organismo por el
mínimo número de compartimentos, siempre que se
pueda interpretar una descripción farmacocinética
Lineal: Los procesos cinéticos corresponden a una
cinética de primer orden (proporcionalidad directa entre
concentración y velocidad o velocidad y cantidad y no
hay variación de volumen), los parámetros
farmacocinéticos no cambian al cambiar la dosis
Modelo compartimental
No lineal: Al variar la dosis de un fármaco dado,
el valor de uno o más parámetros
farmacocinéticos cambia, y la conc. A un tiempo
dado no es directamente proporcional a la
variación de la dosis.
Modelo monocompartimental
Es el más sencillo
Un solo compartimento donde existe una
distribución instantánea
Propuesto por Widmark y Tanberg en 1924;
Dost lo desarrolló a aplicaciones clínicas.
Compartimento único de carácter acuoso.
Considerando 12 h
Modelo monocompartimental
Esquema: Dosis iv, rápida
Div
Q Vd
C
Qel
kel
Ecuación de desaparición (eliminación) de fármaco:
dQ/dt = -kel*Q, entre Vd:
dC/dt = -kel*C
Modelo monocompartimental
Cuando la administración no es intravenosa
rápida, sino extravasal, existe la fase de
absorción. Esquema:
Qa
ka
Q Vd
Qel
C
kel
Ecuación: dQ/dt = ka*Qa – kel*Q
Modelo monocomopartimental
Bolo intravenoso
– Distribución instantánea y
uniforme (ideal)
– Se facilita el concepto,
parámetros y constantes
farmacocinéticas para explicar
el tránsito del fármaco en el
organismo
– El modelaje es útil para la
estimación de dosis y pautas
de dosificación mas
adecuadas para cada
medicamento
Cantidad de fármaco Q, que
varía a lo largo del tiempo en
el compartimento y está
regido por el volumen
acuoso Vd (constante) y la
eliminación del organismo
kel (constante de velocidad
de primer orden):
dQ/dt = -kel * Q
Integrando: ln Q –lnQo = -kel
*(t-0)
Q = Qo * e-kel*t
Q = D * e -kel*t, o sea C = D/Vd *
e -kel*t
C = Co * e -kel*t
Parámetros farmacocinéticos
Constante de eliminación,
kel.
– Proceso de primer orden
– Valor absoluto de la inclinación
de la recta en la ecuación con
ln:
lnC = -kel * t + lnCo
En base log decimal:
Log C = - kel/2.303 * t + log Co
- Unidades kel = dQ/dt/Q
- Kel = (mg/min)/mg = 1/min =
min-1
Kel = velocidad de
eliminación del
fármaco/cantidad de
fármaco remanente en el
organismo
Gráficas en papel milimétrico y
semilog.
Parámetros farmacocinéticos
Vida media biológica de
eliminación, t1/2 :
– Información acerca de la
permanencia o fugacidad del
fármaco en el organismo
– Tiempo en que una
determinada concentración del
fármaco se reduce a la mitad
de su valor
– Proceso cinético de orden uno.
– Valor constante e
independiente de la dosis
administrada y de la
concentración inicial
considerada.
Parámetros farmacocinéticos
Significado de e-kel*t
Si tenemos Q/D = e-kel*t
Q/D, fracción de dosis
remanente en el organismo.
Si t = n * t1/2
T = n * (0.693/kel)
Q/D = e-0.693n
e-0.693n= ½
Fracción de dosis remanente =
(1/2)n
Ecuación anterior indica:
– Cuando ha transcurrido
una vida media (n=1) se
ha eliminado el 50% de la
dosis
– Si n=2, solo queda el
25% de dosis, se ha
eliminado el 75% de la
misma.
Parámetros farmacocinéticos
Volumen de distribución Vd:
– Teóricamente representa el
volumen acuoso del organismo
en el cual se distribuye una
cantidad dterminada de
fármaco de acuerdo con sus
características fisicoquímicas.
– En este modelo el volumen es
en el que instantáneamente se
distribuye el fármaco, la conc.
plasmática equivale a la conc.
en el organismo, ya que el
plasma es una parte alícuota
del volumen.
Vd = Q/C
Vd = D/Co, mg /mg/L
Unidades, L ó L/kg
(D=mg/kg)
Unicamente se calcula el Vd
tras la administración iv.
(cuando se conoce la
cantidad de fármaco
remanente en el organismo
D a tiempo cero y Co)
Volumenes acuosos de los diferentes
compartimentos corporales
Compartimento
acuoso
% del peso
corporal
% de agua total
Plasma
Agua extracelular total
Agua intracelular total
Agua corporal total
4.5
27
33
60
7.5
45
55
100
Valores de volumen de distrobución aparente
de diferentes fármacos
Fármaco
Vd (L) (70 kg)
Vd (L/kg)
Warfarina
Ac. Salicílico
Gentamicina
Digitoxina
Diazepam
Propanolol
Digoxina
Imipramina
Cloroquina
Quinacrina
7
12
18
36
77
270
560
1050
18450
43400
0.11
0.17
0.25
0.51
1.1
3.9
8
15
235
620
Parámetros farmacocinéticos
Area bajo la curva de
niveles plasmáticos
(ABC)
– La mayoría de estudios
farmacocinéticos se
llevan a cabo utilizando
curvas de niveles
plasmáticos contra
tiempo. (Papel
milimetrado)
Cálculo mediante
integración numérica:
– Se basa en calcular el
área entre dos puntos
experimentales
consecutivos de la curva
de niveles plasmáticos
(METODO DE LOS
TRAPEZOIDES):
– Area = ∆t * (C1+C2)/2,
∆t = t2-t1
Parámetros farmacocinéticos
Area bajo la curva de niveles
plasmáticos
(ABC) desde tiempo cero a
tiempo t:
– ABCo-t = ∑o-t ∆t * (Ct-1 +
Ct)/2
– El área total bajo la curva
ABCo- ∞ = ABCo-t + ABCt-∞
- Unidades mg/L*h, ó mg*h*L-1
El valor de ABCo-t se
obtiene por el método de
los trapezoides , el de
ABCo- ∞ , se obtiene de
Co/kel (fracción extrapolada
mas allá del último tiempo de
toma de muestras).
– Co es la conc. Plasmática del
último valor experimental (Ct)
Parámetros farmacocinéticos
Consideraciones de ABC:
– El cálculo del valor del área al
primer trapecio (de tiempo
cero a la primera toma de
muestras) presenta la
dificultad de que se desconoce
el valor de la conc plasmática
a tiempo cero y se calcula por
extrapolación.
Consideraciones de ABC:
• El valor de la fracción del
área extrapolada no se
basa en ningún valor
obtenido
experimentalmente por lo
que se desconoce el
tramo recto
semilogarítmico, para
evitar errores se
recomienda que el valor
del área extrapolada no
sea superior al 20% del
área total.
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
Método de los trapezoides
Parámetros farmacocinéticos
Relación entre ABC y
Vd
– Vd = D/Co, y
– ABCo- ∞ = Co/kel
– Despejando
Co = ABCo- ∞ *kel
Sustituyendo en Vd
Vd = D/ ABCo- ∞ * kel , ó
ABCo- ∞ = D/ Vd*kel
Aclaramiento plasmático
(Clp)
– Es el volumen de sangre
totalmente depurado de
fármaco por unidad de tiempo,
por parte del órgano (renal,
hepático, etc) o por el
organismo
– Relaciona la velocidad de
eliminación del fármaco con su
conc. Plasmática al mismo
tiempo: Cl = dQ/dt / C
Donde: dQ/dt = Clp * C
Parámetros farmacocinéticos
Aclaramiento plasmático
(Clp)
Si dQ/dt = kel * Q y
Vd = Q/C:
Kel * Q = Clp * C y
Kel * Vd * C = Clp * C donde
Clp = Vd * kel,
El aclaramiento plasmático
representa la eliminación del
fármaco en función del
volumen de distribución.
Si t1/2 = 0.693/kel
Clp = Vd * 0.693/ t1/2, o bien
T1/2 = Vd * 0.693/ Clp
Si el Vd y el Clp de un fármaco
A presenta valores elevados,
puede presentar la misma
vida media biológica que un
fármaco B con valores bajos
de aclaramiento y Vd.
Parámetros farmacocinéticos
Relación entre Clp, ABC y
Vd
Si dQ/dt = kel * Q y
Vd = Q/C:
dQ/dt = kel * Vd * C, o
dQ/dt = Clp * C.
Si dQ = Clp*C*dt y
ƒo- ∞ dQ = ƒo- ∞ Clp*C*dt
Clp es constante
ƒo- ∞ dQ = Clp * ƒo- ∞ C*dt,
Q ∞ – Qo = Clp * ABCo- ∞
A tiempo cero Q es cero y en
administración iv, Q a tiempo
∞ es la dosis D
D = Clp * ABCo- ∞
Clp = D / ABCo- ∞
ABCo- ∞ = D / Clp,
Si Clp disminuye, ABC aumenta
Si Clp = Vd * kel
Vd =Clp / kel = D / ABCo- ∞ * kel
Si kel= 0.693/t12
Vd = D*t1/2 / ABCo- ∞ * 0.693 o
Vd = 1.44 * D*t1/2 / ABCo- ∞
El cálculo de Vd se aplica también para
infusión iv.
Modelo monocompartimental
Considerando el
comportamiento del fármaco
lineal, con modelo
monocompartimental en una
admon iv. (figuras
siguientes):
– Al aumentar la dosis D
aumenta
proporcionalmente el
valor de Co, kel NO se
modifica (rectas
paralelas).
Modelo monocompartimental
– Las rectas semilog
conc./tiempo presentan
inclinaciones mas
pronunciadas cuanto
menor es el valor de la
vida media (t1/2 es
inversamente
proporcional a kel)
Modelo monocompartimental
– Si Vd es constante,
variaciones en el
aclaramiento (Clp) se
observan diferentes
inclinaciones de la recta
semilog, que representa
el proceso de eliminación