rEVISIÓN Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry: conceptos fisiopatológicos Juan Manuel Politei Introducción. La enfermedad de Fabry es la resultante de la deficiencia de alfa-galactosidasa A lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glucoesfingolípidos en células endoteliales, musculares lisas de los vasos, podocitos, neuronas, etc. Los síntomas se inician en la niñez, con dolor neuropático, para progresar a la insuficiencia renal, cardíaca y accidentes cerebrovasculares desde la tercera década de vida. Sección de Enfermedades Neuro­ musculares. Departamento de Neurología. Hospital General de Agudos Juan A. Fernández. Buenos Aires, Argentina. Desarrollo. Esta revisión presenta los cambios en los conceptos fisiopatológicos que se han adquirido después de nueve años de inicio de la terapia de reemplazo enzimático. La sustitución enzimática muestra utilidad cuanto más temprano se inicie, lo que lleva a revisar los criterios para su uso en los pacientes. Por otro lado, se evalúa la necesidad de tratamientos concomitantes basándose en la fisiopatología de la enfermedad. Correspondencia: Dr. Juan Manuel Politei. Sección de Enfermedades Neuro­musculares. Departamento de Neurología. Hospital General de Agudos Juan A. Fernández. Cerviño, 3356. CP 1426. Buenos Aires, Argentina. Conclusión. Se debe evaluar el uso conjunto de terapia de reemplazo enzimático, antiproteinúricos, estatinas y ácido acetilsalicílico como tratamiento inicial en todos los pacientes con enfermedad de Fabry. Palabras clave. Alfa-galactosidasa A. Enfermedad de Fabry. Estatinas. Glucoesfingolípidos. Ictus. Terapia de reemplazo enzimático. Introducción: conceptos iniciales de la fisiopatología de la enfermedad de Fabry La enfermedad de Fabry (EF) es la resultante de la deficiencia de α-galactosidasa A (alfa-Gal A) lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glucoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilcera­ mida (Gl3). Esta entidad, de herencia ligada al cromosoma X, tiene una incidencia de 1/40.000 nacidos vivos [1]. El depósito de Gl3 se puede observar en células endoteliales, periteliales, musculares lisas de los vasos sanguíneos, neuronas, podocitos, cardiomiocitos, etc. [2]. Los primeros síntomas se expresan en los hemicigotos (hombres) durante la niñez, con dolor distal de tipo neuropático en los cuatro miembros e hipohidrosis, asociada a lesiones cutáneas conocidas como angioqueratomas. Durante la adolescencia se agregan depósito de Gl3 en la córnea (lo que conforma un patrón conocido como córnea verticilada), manifestaciones disautonómicas, fatiga y disminución de la capacidad auditiva. Llegada la adultez, se desarrollan insuficiencia renal y cardíaca, y también accidentes cerebrovasculares [1,3]. Desde el año 2001, con la aprobación de la terapia de reemplazo enzimático (TRE), la EF ha dado un giro significativo, despertando el interés de muchos especialistas [4,5]. Ya en 1947, cuando Ruiter et al [6] publicaron los hallazgos de autopsia de un paciente con EF, des- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 cribieron y relacionaron la patología vascular como característica y patognomónica. Pocos años después se describieron nuevas autopsias, y en 1950 se caracterizó como un glucoesfingolípido al material birrefringente en luz polarizada que previamente se había definido como hallazgo característico [7]. En 1958, Ruiter comunicó que sólo los hombres estaban afectados [8], pero durante el mismo año se demostró afectación también en las mujeres (heterocigotas) [9]. En 1965, se notificó que los acúmulos lipídicos estaban en estructuras internas de las células, posiblemente en los lisosomas de las células endoteliales [10]. Brady et al [11] describieron el hallazgo de la enzima deficitaria en 1967, lo que generó las bases del concepto de TRE que conocemos hoy en día. Uno de los precursores de esta terapia fue Desnick et al, cuando, en 1972, describieron una parcial corrección del déficit enzimático por medio de trasplante renal [12]. E-mail: [email protected] Aceptado tras revisión externa: 26.05.10. Cómo citar este artículo: Politei JM. Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry: conceptos fisiopatológicos. Rev Neurol 2010; 51: 561-70. © 2010 Revista de Neurología Un giro en la fisiopatología Si bien el concepto de ‘endoteliopatía’ es aceptado al día de hoy, algunas autopsias de pacientes que recibieron TRE por varios meses o años han puesto en duda si el depósito endotelial de Gl3 y la consecuente estenosis vascular es el mecanismo principal de daño en la EF; o, por el contrario, el aumento del 561 J.M. Politei grosor parietal vascular inicia mecanismos que conllevan un aumento del grosor endotelial, así como también un estado protrombótico. Este cambio en el concepto fisiopatológico es de suma importancia, ya que la TRE puede revertir el depósito endotelial de Gl3, pero no ha demostrado que pueda disminuir el índice íntima-media (IIM) de la pared vascular. Actualmente se han notificado seis estudios que evaluaron el IIM en arterias carótidas, radiales y aorta [13-18], comunicándose en cinco de ellos un aumento significativo en comparación con controles. Este aumento del IIM no tiene relación directa con la presencia de placas ateroescleróticas, sino que es el resultado del depósito de glucoesfingolípidos a ese nivel. Uno de los mecanismos conocidos que generan hipertrofia cardíaca y vascular es la hipertensión arterial. En la EF se ha demostrado que la hipertensión arterial no es el mecanismo principal de la remodelación e hipertrofia de los cardiomiocitos ni de las células del músculo liso vascular (CMLV). Inicialmente, Barbey et al reconocieron un mecanismo independiente a la hipertensión arterial, por medio de la introducción de muestras de plasma de pacientes con EF en cultivos de CMLV y de cardiomiocitos de ratones, lo que generó una proliferación celular marcada. Los autores concluyeron que existiría en el plasma de los pacientes un factor promotor del crecimiento [14]. Inicialmente se relacionó al propio Gl3 como un factor promotor de hipertrofia vascular [19], sin que esto pudiera confirmarse. En seguimiento de esta hipótesis, Aerts et al demostraron que el liso-Gl3 podría ser ese factor promotor de crecimiento de CMLV [20]. El liso-Gl3 (globotriaosilesfingosina) es un metabolito adicional que se encuentra significativamente aumentado en los pacientes con EF, y se ha demostrado que puede inhibir la actividad de la alfa-Gal A recombinante in vitro. Por otro lado, se ha comprobado un acúmulo excesivo de Gl3 en cultivo de fibroblastos de sujetos sanos al introducir liso-Gl3. Otra propiedad demostrada del liso-Gl3 es el efecto promotor del crecimiento de CMLV. El agregado de concentraciones de liso-Gl3, similares a las halladas en pacientes con EF, produjo una proliferación de CMLV en cultivo. Esta respuesta no se evidenció ante el agregado de Gl3. Como conclusión, los autores sugirieron que este metabolito puede explicar la presencia de síntomas en las heterocigotas, quienes presentan actividad normal de alfa-Gal A en muchas células y deberían no presentar síntomas (inactivación aleatorizada del cromosoma X). En estos casos, después de la formación excesiva de liso-Gl3 en células deficientes de alfa-Gal A, se produciría una liberación a la circulación de este metabolito, con la 562 posterior endocitosis por células con actividad enzimática normal, con la resultante inhibición de la enzima en estas últimas células. Si bien no todas las heterocigotas en este estudio mostraron niveles significativamente altos de liso-Gl3, se evidenció una tendencia al incremento de este metabolito en mujeres más sintomáticas. Otra explicación para este hallazgo fue el bajo número de mujeres estudiadas. El origen del liso-Gl3 no está claro aún, si bien puede derivarse de la deacilación del Gl3 acumulado. Otra hipótesis es la síntesis por glucosilación secuencial de bases esfingoides o aun por la acción de una enzima específica. Se ha medido la respuesta del liso-Gl3 a la TRE, mostrando que en pacientes que no desarrollan anticuerpos contra la enzima recombinante se logra disminuir las concentraciones, pero no así normalizarlas. Los pacientes que presentaron anticuerpos contra la TRE no lograron disminuir las concentraciones de liso-Gl3. Ya en el año 2004, se demostró que el 1-fosfato de esfingosina (1-FE) estimulaba la diferenciación y proliferación de las CMLV por medio de su acción sobre receptores Edg ligados a la proteína-G [21]. Brakch et al, recientemente, estudiaron en pacientes con EF, que no habían recibido TRE, los niveles de 1-FE [22]. Por otro lado, se evaluó la respuesta al 1-FE en ratones inyectados por vía intraperitoneal y en cultivos de CMLV. Se evaluaron 17 pacientes (nueve hombres). El IIM de las arterias carótidas comunes fue mayor en los hemicigotos en comparación con los controles, no así entre las heterocigotas y controles sanos. El índice de masa ventricular fue superior tanto en hemicigotos como heterocigotos con respecto a los controles. No hubo diferencias significativas entre pacientes y controles con referencia a diabetes, niveles de colesterol, triglicéridos, tensión arterial ni tabaquismo. Los niveles de 1-EF fueron significativamente más altos en los hemicigotos con respecto a los controles masculinos sanos (225 ± 40 frente a 164 ± 17 ng/mL; p = 0,005), pero esto no se evidenció entre las heterocigotas y sus controles. Aun así, se comunicaron algunas heterocigotas con valores mayores a los hemicigotos. El 1-FE incrementó significativamente la proliferación de las CMLV en forma dependiente de la dosis en los cultivos celulares. Después de cuatro semanas de la inyección intraperitoneal de 1-FE y placebo en el grupo control, los ratones fueron sacrificados, y se encontró un IIM aórtico mayor en los que recibieron el 1-FE. Del estudio histológico de las muestras de aorta se probó que el componente celular predominante eran las CMLV y, en menor medida, las células endoteliales. Asimismo, el índice de masa cardíaca fue un 27% ma- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry yor en los tratados en comparación con el grupo control. Este resultado fue independiente de la tensión arterial, ya que los ratones tratados con 1-FE presentaron registros menores de tensión arterial que los controles. Como resultado en los pacientes, se encontró una correlación positiva de los niveles plasmáticos de 1-FE y el IIM carotídeo y la masa ventricular. El 1-FE es el resultado de la fosforilación de la esfingosina por la esfingosina cinasa, y se ha demostrado la interacción con receptores Edg ligados a la proteína-G. Los receptores tipo 1, 2 y 3 están presentes en células endoteliales, CMLV y cardiomiocitos, y su acción ha sido confirmada por la generación de un ratón knock-out. La importancia del 1-FE en la angiogénesis fue demostrada con la muerte embrionaria de los ratones knock-out. Otras comunicaciones relacionan al 1-FE con respuestas antiaterogénicas [23,24]. Esta respuesta puede ser relacionada con el resultado de la notificación de Vedder et al, quienes realizaron dosificación alfa-Gal A en una población de 440 pacientes hombres con ateroesclerosis prematura menores a 50 años y como resultado no se observó ningún paciente con EF [25]. Como se ha citado, un cribado ecográfico en 53 pacientes confirmados con EF demostró un aumento del IIM carotídeo con respecto a los controles, pero no como resultado de placas ateroescleróticas [13]. En relación con los hallazgos de autopsia, varios trabajos han estudiado el lecho vascular. Es relevante actualmente conocer si los pacientes sometidos a autopsias habían recibido TRE, ya que estos hallazgos serán (o al menos deberían ser) diferentes a los publicados durante los últimos 50 años, previos a la llegada de la TRE. Okeda y Nisihara comunicaron los resultados de autopsia de un paciente con EF después de haber iniciado la TRE 10 meses antes [26]. Es destacable que tanto en las arterias sub­ aracnoideas como en las intracerebrales corticales y profundas no encontraron signos de trombosis ni placas ateromatosas. El engrosamiento de la capa media muscular fue el hallazgo más frecuente, con sectores de fibrosis en las capas íntima y media. Las arterias de mediano (100-1.000 µm) y pequeño (100 µm) calibre mostraron CMLV con depósitos de glucoesfingolípidos intracitoplasmáticos. No se evidenciaron depósitos lipídicos a nivel endotelial en arterias sistémicas ni cerebrales, posiblemente por la acción de la TRE. Schiffmann et al notificaron los hallazgos de una autopsia de un paciente hemicigoto de 47 años, que falleció después de 30 meses de TRE, evidenciándose ausencia de depósitos endoteliales, pero con presencia de depósitos intralisosomales en las CMLV [27]. En ese mismo estudio, se descri- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 bieron ateromas intimales coronarios y aórticos. El paciente presentaba insuficiencia renal, proteinuria e hipercolesterolemia varios años antes del inicio de la TRE. Estos factores de riesgo pueden relacionarse con el hallazgo de las placas ateromatosas. Chimenti et al estudiaron a pacientes con EF comparando la población que refería angina de pecho con otra sin síntomas anginosos [28]. Se estudiaron las arterias intramurales del ventrículo izquierdo por medio de biopsia endomiocárdica en 13 pacientes con angina. Se evidenció hipertrofia e hiperplasia de las CMLV en arterias intramurales, con depósitos endoteliales asociados. La estenosis consecuente se debió prioritariamente al engrosamiento de la capa media muscular y no al depósito endotelial. En cinco pacientes se realizó una biopsia endomiocárdiaca control después de 12 meses de iniciada la TRE, en la que no se evidenció disminución de los depósitos lipídicos miointimales. Otras dos comunicaciones de autopsias demostraron afectación ateromatosa coronaria, aórtica y cerebrovascular. Estos pacientes presentaban concomitantemente diabetes e hipertensión arterial [29,30]. Tratamiento de la enfermedad de Fabry Terapia de reemplazo enzimático Hasta la fecha, se han completado dos ensayos doble ciego, prospectivos y aleatorizados con TRE en la EF [4,5]. Como resultado, existen dos preparaciones disponibles: agalsidasa alfa (Replagal ®, Shire Inc.) y agalsidasa beta (Fabrazyme ®, Genzyme Corp.). Ambas están aprobadas en Europa desde el año 2001, y solamente la agalsidasa beta ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para su comercialización en Estados Unidos en el año 2003 [31]. Si bien desde el punto de vista estructural son mínimas las diferencias, son destacables las existentes en los ensayos, por ejemplo, la dosis utilizada por cada una, los objetivos primarios de los protocolos, etc. En el caso de la agalsidasa beta, el punto de eficacia terminal que llevó a su aprobación por la FDA fue la capacidad de remover (clearence) los depósitos de Gl3 del endotelio capilar de los vasos intersticiales renales [5]. Se realizaron biopsias renales previas al tratamiento y después de 11 infusiones de agalsidasa beta a 1 mg/kg bisemanal. El depósito de Gl3 endotelial se cuantificó por medio de una puntuación donde 0 implicaba ausencia de depósitos y 3 un máximo de depósitos. Al finalizar la primera fase del estudio, en la rama placebo ningún caso presentó puntuación 0 después del tratamiento, mien- 563 J.M. Politei tras que el 69% de los que recibieron la TRE mostró una puntuación 0. Luego, en la fase abierta, los pacientes que recibieron placebo y luego la TRE mostraron un puntuación 0 en el 100% de los casos. Estudios posteriores con seguimiento a 54 meses demostraron mantener la remoción de la Gl3 en biopsias renales y dérmicas [32]. Inicialmente, la ‘limpieza’ del endotelio vascular generó muchas expectativas, debido a la buena evolución de muchos pacientes, pero este beneficio era evidente principalmente en los pacientes jóvenes, con un inicio de la TRE temprano. Durante la fase IV del ensayo con agalsidasa beta, se demostró que, aun en pacientes con daño renal, cardíaco o cerebrovascular manifiesto, la TRE disminuía significativamente el riesgo de presentar ‘eventos’ o de fallecimiento [33]. Se definió como un evento renal el aumento del 33% de la creatinina sérica desde el basal en dos valores consecutivos o la necesidad de iniciar diálisis, y como un evento cardíaco, la presencia de infarto agudo de miocardio, nueva arritmia sintomática que requiera medicación, necesidad de marcapasos, cardiodefibrilador implantable o progresión de una insuficiencia cardíaca previa. Un evento neurológico requería la confirmación de un ataque isquémico transitorio o de un accidente cerebrovascular. De estos estudios de fase III y IV, se obtuvieron parámetros que hacen predecir la respuesta a la TRE. Los pacientes que presentan más de un 50% de esclerosis glomerular en la biopsia renal, creatinina sérica > 1,5 mg/dL, índice de filtrado glomerular (IFG) < 55 mL/min × 1,73 m2 o proteinuria > 1 g/día tienen menores posibilidades de responder satisfactoriamente a la TRE. Terapia antiproteinúrica Dentro de las terapias concomitantes a la TRE, los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) han demostrado en estudios abiertos, prospectivos y no aleatorizados que son beneficiosos como tratamientos antiproteinúricos en los pacientes con EF. En el año 2007 se presentaron dos comunicaciones donde se evaluaron las dos TRE (agalsidasa alfa y agalsidasa beta) asociadas a IECA y ARA II. En el primero se describieron ocho pacientes, de los que seis utilizaron terapia antiproteinúrica, mostrando una buena evolución, con reducción de la proteinuria, llegando en algunos casos incluso a desaparecer [34]. Por otro lado, Tahir et al presentaron la evaluación de 11 pacientes (ocho hombres), subdivididos en dos grupos: cuatro pacientes con IFG > 90 mL/min × 1,73 m2 y sie- 564 te pacientes con IFG < 60 mL/min × 1,73 m2. Todos los pacientes habían iniciado terapia antiproteinúrica previa a la TRE [35]. Como resultado de una media de 30 meses de seguimiento después de iniciada la TRE, se evidenció una tasa de regresión del IFG anual en el grupo > 90 mL/min × 1,73 m2 de 1,18 ± 2,78, y para el grupo <60 mL/min × 1,73 m2, de –0,23 ± 1,12. En comparación con los estudios de historia natural de la nefropatía en la EF presentados inicialmente por Branton et al, en los que se describía una tasa de progresión de –12,2 ± 9,1 mL por año, se demuestra una respuesta beneficiosa con el uso de IECA y ARA II [36]. Otros hallazgos positivos con el uso de antiproteinúricos fueron el descenso de los valores de tensión arterial en ambos grupos y la disminución de los índices de proteinuria/creatinina urinaria en todos los pacientes. Efectos pleiotrópicos de las estatinas Neuroprotección dependiente del óxido nítrico Los inhibidores de la enzima hepática HMG-CoA reductasa (estatinas) reducen los niveles de colesterol plasmático y por ello se consideran como los medicamentos de elección para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Se ha demostrado que las estatinas pueden inducir regresión de la ateroesclerosis, así como reducción de la morbimortalidad en pacientes con y sin enfermedad arterial coronaria [37,38]. Los beneficios de las estatinas se asumen como resultado de su capacidad de reducir la síntesis de colesterol [39]. Se definen como efectos pleiotrópicos o neuroprotectores de las estatinas los beneficios generados en forma independiente de la reducción de los niveles de colesterol plasmático. Tales efectos incluyen mejoría de la disfunción endotelial, incremento en la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), efectos antioxidantes, propiedades antiinflamatorias y estabilización de las placas ateroescleróticas, entre otros. La disfunción endotelial ha sido descrita en la EF [40]. Si bien son múltiples los mecanismos demostrados para explicar esta alteración, uno de los más estudiados es la afectación en la regulación del NO. El NO es el resultado de tres diferentes isoformas de la óxido nítrico sintetasa (NOS). El NO producido por la NOS endotelial (eNOS) ha demostrado tener un papel protector bajo condiciones de isquemia, regulando la activación y adhesión leucocitaria y plaquetaria [41], induciendo vasodilatación, reduciendo la hiperpermeabilidad postisquémica y manteniendo las propiedades antitrombóticas de la pared vascular [42,43]. La isoforma inducible de la NOS (iNOS) la producen astrocitos, neutrófilos y www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry microglía después del estímulo de una serie de mediadores inflamatorios, contribuyendo a la respuesta inflamatoria junto a citocinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina (IL)-1β e IL-6 [44,45]. Una excesiva producción de NO después de la isquemia y del consecuente estímulo inflamatorio resulta en aumento de la reacción del NO con el anión superóxido (O2–), produciendo peroxinitritos, daño parenquimatoso y vascular [46]. La isoforma neuronal de la NOS (nNOS) esta implicada en fenómenos de lesión postisquemia, promoviendo el daño oxidativo y la citotoxicidad mediada por glutamato [47]. Inicialmente, los estudios de Moore et al no encontraron diferencias significativas entre los niveles de eNOS, iNOS y nNOS entre los pacientes con EF y los controles [48]. Se observó sólo una diferencia significativa en los niveles de nitrotirosina en la tinción de los vasos cerebrales. Este hallazgo, asociado a la reducción de los niveles plasmáticos de nitrato, indicaba una alteración en la regulación del NO. Esta situación ocurre cuando existe un exceso de O2–. La deficiencia de alfa-Gal A genera un estado de producción excesiva de NO, que se demostró en reiteradas ocasiones [49,50]. Un estudio en ratones deficientes de alfa-Gal A (knockout) y controles (wild type) analizó por inmunohistoquímica las isoformas iNOS y eNOS. La eNOS no presentó cambios significativos entre ambas poblaciones, mientras que la iNOS fue 20 veces mayor en las placas de los ratones knock-out y la tinción de nitrotirosina fue mayor en placas ateroescleróticas de este grupo [51]. Recientemente, se ha notificado una disminución en la actividad de la eNOS en la aorta y cultivos de células endoteliales aórticas de ratones knockout, así como un marcado aumento de los marcadores de oxidación mediada por peroxinitritos (ortho-tirosina y nitrotirosina). Este mecanismo podría explicar los hallazgos en ratones knock-out, como la presencia de aterogénesis acelerada, daño endotelial por estrés oxidativo y alteración en la vasodilatación a la acetilcolina [52]. Altarescu et al describieron que los polimorfismos hallados en los genes de la eNOS, IL-6, factor V y proteína Z en los pacientes con EF aumentan la posibilidad de desarrollar lesiones en la sustancia blanca en los pacientes con EF [53]. Las estatinas modifican favorablemente la producción y el balance del NO por medio del aumento del flujo sanguíneo cerebral, reducción del tamaño del infarto cerebral y mejoría del estado neurológico en ratones con niveles de colesterol normal. Esto se ha comprobado en el contexto del aumento de la actividad de la eNOS sin afectar la expresión www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 de nNOS [54]. Este efecto neuroprotector no se ha observado en ratones genéticamente deficientes de eNOS, lo que confirma que el aumento de la actividad de esta última es el mecanismo principal contra la lesión cerebral [55]. Por otro lado, se ha notificado una reducción de la citocinas y de la iNOS con el uso de estatinas en modelos experimentales de isquemia en ratones en los macrófagos, astrocitos y microglía [56]. Efectos antiinflamatorios La respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central se caracteriza por la activación de la microglía y los astrocitos, y por la expresión de mediadores inflamatorios, con una rápida invasión de células inflamatorias circulantes. Este hecho puede verse aumentado por la inducción precoz de la expresión de mediadores inflamatorios, como las citocinas, quimiocinas y prostaglandinas, que regulan las moléculas de adhesión y aumentan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica [57]. El hallazgo de células inflamatorias dentro y en la superficie de las placas de ateroma se ha notificado con anterioridad [58]. Una gran variedad de marcadores circulantes de la inflamación, como la proteína C reactiva, IL-6, moléculas de adhesión leucocitarias, etc., puede predecir el riesgo de eventos vasculares isquémicos. Otras proteínas, como las selectinas, mo­léculas de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y mo­lé­culas de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), han demostrado tener un papel primordial en el origen, progresión y desestabilización de la placa de ateroma, por medio de la degradación de la matriz extracelular, inhibición de la función de las células del músculo liso vascular, etc. [59,60]. La exposición de las células endoteliales y de los leucocitos circulantes a los glucoesfingolípidos de baja densidad resulta en un aumento en la expresión de moléculas de adhesión plaquetarias endoteliales y de integrina MAC-1 en leucocitos [61]. Estas interacciones promueven la activación y liberación de citocinas proinflamatorias, incluyendo TNF-α e IL-1β. La ciclooxigenasa (COX) es un enzima que cataliza la síntesis de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Existen dos isoformas de COX: COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa en varios tipos celulares, incluyendo la microglía y los leucocitos durante el daño cerebral [62]. La COX-2 se asocia con la producción de radicales libres y prostanoides, y es inducida durante la inflamación y la isquemia cerebral [63]. Otro marcador descrito es la molécula de adhesión celular endotelial-plaquetaria-1 (PECAM o CD31), que es una glucoproteína de transmembrana, implicada en la extravasación leucocitaria, por 565 J.M. Politei medio de la facilitación de la interacción de integrinas a ICAM-1 y VCAM-1 [64]. Por último, la mieloperoxidasa (MPO) leucocitaria participa de la reacción del peróxido de hidrógeno para generar radicales libres, como el superóxido, peroxinitritos, etc. [65]. Es uno de los componentes fundamentales en la inflamación y desempeña un papel primordial en la respuesta inflamatoria tras la anoxia en modelos animales después del ataque [66]. De Graba et al comunicaron el hallazgo de valores elevados de ICAM-1, VCAM-1 y P-selectina, así como también una mayor expresión de MAC-1 en monocitos, CD11b y CD18 en pacientes con EF en comparación con los controles [67]. Estos resultados se reprodujeron en otras publicaciones [50, 68]. Recientemente, se ha obtenido una evidencia directa de que el acúmulo de Gl3 induce un estado de estrés oxidativo y una sobrecarga de radicales libres a nivel endotelial [50]. Actualmente, Park et al han comunciado un incremento en la actividad de la COX-1 y 2 endotelial, lo que contribuye a la vasculopatía de la EF. Posiblemente, este aumento en la actividad enzimática es el resultado de mecanismos compensatorios que intentan mantener el funcionamiento de las CMLV [69]. Por último, se ha demostrado una sobreexpresión de PECAM-1 en pacientes con EF [70]. El estudio de la MPO sérica en 73 pacientes con EF arrojó dos resultados [71]. Los niveles de MPO fueron significativamente más elevados en pacientes con respecto a los controles. La segunda conclusión surgió del seguimiento de los pacientes con valores elevados de MPO a los seis años de iniciado el estudio, ya que el 30% presentó eventos vasculares y no se evidenció descenso de estos valores con el uso de TRE. Por lo antedicho, se concluyó que la MPO sérica elevada es un factor de riesgo para desarrollar eventos vasculares en la EF. Las estatinas han demostrado inhibir distintos procesos inflamatorios, como la interacción entre el endotelio y leucocitos tanto en pacientes con hipercolesterolemia [72] como en sujetos con niveles normales de colesterol [73,74]. Uno de los mecanismos protectores es la inhibición de la adhesión endotelial por los monocitos, por medio de la reducción de la expresión de P-selectinas, ICAM-1 y VCAM-1, como también la reducción del número de monocitos que expresan MAC-1. Por otro lado, se ha comunicado una reducción en la expresión de CD11b/CD18 en monocitos con el uso de simvastatina y lovastatina [75]. Recientemente, se ha notificado la reducción de la expresión y actividad de la COX-2 en cultivo de células humanas con el uso de estatinas [76]. Éstas han podido disminuir la per- 566 meabilidad endotelial por medio de la alteración en la distribución intracelular de PECAM-1 en células endoteliales [77]. También las estatinas inhiben poderosamente la expresión del ARN mensajero de la MPO en monocitos y macrófagos humanos y animales [78], mientras que la atorvastatina reduce las concentraciones de MPO en pacientes con síndrome coronario agudo [79]. Efectos antitrombóticos Durante la isquemia cerebral aguda, se elevan los niveles de marcadores protrombóticos, como el fibrinógeno, el inhibidor del activador del fibrinógeno-1 (PAI-1), el complejo trombina-antitrombina III, etc. [80]. Por otro lado, los niveles elevados de homocisteína sérica suponen un mayor riesgo de padecer enfermedad vascular [81]. La homocisteína es un aminoácido que se produce durante el metabolismo de la metionina y cuya concentración puede regularse mediante la administración de ácido fólico y vitaminas B6 y B12 [81]. Los niveles elevados de homocisteína resultan en estrés oxidativo e inducen a la apoptosis en células endoteliales [82]. El factor tisular es una glucoproteína de membrana y sus niveles aumentan durante los procesos trombóticos [83,84]. Esto resultará en la inducción de señales proinflamatorias, activación de proteasas e inducción de la expresión de TNF-α, IL y moléculas de adhesión. De forma contraria, el inhibidor de la vía del factor tisular es una proteína anticoagulante que actúa bloqueando el complejo factor VII-factor VIIa [85]. La trombomudulina (TM) tiene dos efectos diferentes de inhibición de la coagulación: el primero es anticoagulante, como el de la heparina, donde la unión TM-trombina inhibe la capacidad de la trombina de convertir el fibrinógeno en fibras de fibrina [86]; el segundo es la conversión del cimógeno de la proteína C en una proteína C activada en concentraciones fisiológicas de calcio, de tal modo que la velocidad constante de activación de la proteína C aumenta miles de veces [87]. Otros marcadores de trombosis que han generado interés son las micropartículas endoteliales (MPE), las cuales están formadas por pequeñas vesículas con componentes de membrana que son liberadas por exocitosis por distintos tipos celulares. Las MPE se encuentran elevadas en enfermedades asociadas a procesos trombóticos arteriales o venosos [88]. En pacientes con EF se han comunicado niveles aumentados de PAI-1, como de homocisteína y factor tisular [67,89]. En este último se evidenció una significativa disminución del inhibidor de la vía del factor tisular. Por otro lado, los niveles de TM se han notificado disminuidos con respecto a los con- www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 Actualización en el tratamiento de la enfermedad de Fabry troles [67]. Gelderman et al evaluaron la presencia de MPE en muestras de sangre venosa de 10 pacientes con EF en edad pediátrica, y encontraron niveles elevados de CD144+ y CD105+ comparados con los controles [90]. Las estatinas presentan un efecto regulador positivo sobre la fibrinólisis, por medio de la inhibición de la expresión del PAI-1 y aumento del activador del plasminógeno tisular [91,92]. Los estudios con atorvastatina en relación con la homocisteína en células mononucleares de sangre periférica mostraron una disminución de la producción de homocisteína in vitro [93]. Otro mecanismo protector de las estatinas con respecto a los niveles de homocisteína es la atenuación de la activación de las caspasas, con aumento en la expresión de los inhibidores celulares de la apoptosis 1 y 2 [94]. El uso de estatinas ha demostrado inhibir en forma dependiente de la dosis la expresión de factor tisular en monocitos [95]. Estudios en cultivos de células endoteliales de arterias coronarias demostraron disminuir significativamente la producción de MPE con fluvastatina [96]. Otro estudio evaluó la simvastatina y describió un aumento en la liberación de MPE por parte de células en proceso de apoptosis, mientras que las células adheridas no mostraban signos de apoptosis. Los autores concluyeron que la simvastatina mejora las condiciones del endotelio vascular remanente por medio de la liberación (o separación) de MPE [97]. Efectos sobre el IIM vascular Como se describió anteriormente, el IIM vascular se encuentra aumentado en los pacientes con EF en diferentes territorios, sin que este hallazgo esté relacionado con hipertensión arterial ni depósito de placas de ateroma. Las estatinas fueron evaluadas en 305 pacientes asintomáticos, en quienes se midió la progresión del IIM carotídeo. El resultado demostró que la pravastatina detuvo la progresión del IIM en el grupo tratado [98]. Estos resultados se reprodujeron recientemente con el uso de otras estatinas [99,100]. Antiagregantes plaquetarios Si bien los antiagregantes plaquetarios se han sugerido como otro tratamiento asociado a la TRE, no son muchos los mecanismos beneficiosos demostrados que puedan generar protección en la vasculopatía de la EF. Tal vez su acción inhibitoria sobre la COX pueda, en conjunto con las estatinas, ser beneficioso [101]. www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570 Conclusiones Los conocimientos fisiopatológicos de la EF siguen siendo limitados. La disminución de los depósitos de Gl3 en varios tipos celulares, principalmente en el endotelio, no han evitado la progresión de la enfermedad en muchos pacientes. Estos resultados muestran que tal vez el origen de la vasculopatía no sea endotelial, sino el resultado del deterioro inicial de las células musculares lisas de los vasos. Esta hipótesis se basa en los resultados de los estudios histopatológicos que muestran afectación muscular lisa vascular inicial, con ausencia de depósitos endoteliales, aun en heterocigotas y variantes cardíacas [15-17]. La TRE es el único tratamiento específico disponible que ha demostrado beneficio, especialmente cuando se introduce en etapas tempranas de la enfermedad. Resulta de esta revisión que los niveles de Gl3 se normalizan [5] y en los pacientes que no desarrollan anticuerpos, disminuyen los niveles de liso-Gl3 [20]. Actualmente, la decisión de inicio de la TRE se basa en la presencia de síntomas tempranos (acroparestesias, microalbuminuria) o de evidencia de depósitos en el endotelio vascular o podocitos en la biopsia renal. Posiblemente estos criterios de inicio de la TRE sean tardíos, ya que la presencia de un grosor aumentado inicial del IIM no demostrará síntomas de la EF. Tiempo después del depósito y disfunción de las CMLV, se dispa­ rarán mecanismos inflamatorios y protrombóticos; habrá aumento de los niveles de liso-Gl3 y Gl3, que originarán el deterioro endotelial secundario y, más tarde aún, la aparición de los signos y síntomas. Es decir, el inicio de la TRE debe ser precoz para así evitar la falta de respuesta en algunos pacientes. Actualmente se ha evidenciado que la TRE asociada a terapia de inhibición del sustrato en ratones produjo mayores beneficios que la TRE por sí sola [datos no publicados]. El uso de tratamientos concomitantes a la TRE se realiza con antiproteinúricos (IECA y ARA II), los cuales han demostrado su efectividad. La terapia con estatinas se ha sugerido previamente [102] por la revisión de sus mecanismos demostrados en pacientes con valores elevados y normales de colesterol. En esta última publicación se sugieren tres grupos de pacientes en quienes las estatinas deberían evaluarse: confirmación previa de accidente cerebrovascular, daño cerebrovascular isquémico en la resonancia magnética de cerebro aun sin signos o síntomas de déficit neurológico, y presencia de marcadores protrombóticos séricos elevados. Por último, los antiagregantes plaquetarios podrían 567 J.M. Politei generar un efecto protector si se combinan con los tratamientos adyuvantes previamente descritos. Es habitual el uso de medicación concomitante para el tratamiento del dolor neuropático [103,104], aunque no se han demostrado beneficios directos sobre la fisiopatología de la EF. En conclusión, la publicación de más comunicaciones sobre autopsias y biopsias en pacientes con EF bajo TRE ha generado un cambio en los conceptos fisiopatológicos. La TRE muestra utilidad cuanto más temprano se inicie, lo que lleva a revisar los criterios para su uso en pacientes. Tal vez debamos evaluar el uso conjunto de TRE, antiproteinúricos, estatinas y ácido acetilsalicílico como tratamiento inicial en todos los pacientes con EF. 16. 17. 18. 19. 20. 21. Bibliografía 1. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic bases of inherited disease. 8 ed. New York: MacGraw-Hill; 2001. p. 3733-74. 2. MacDermot Kd, Holmes A, Miners AH. Anderson-Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001; 38: 750-60. 3. Mendióroz M, Jericó-Pascual I, Méndez I, Gastón-Zubimendi I, Arteaga J, Montaner J. Hiperintensidad en la región anterior de los lóbulos temporales en la enfermedad de Fabry. Rev Neurol 2009; 48: 599-600. 4. Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA III, Sabnis S, Moore DF, Weibel T, et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2743-9. 5. 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This review presents the changes in the pathophysiological concepts that have been acquired in the nine years since enzyme replacement therapy started to be employed. The earlier enzyme replacement is started, the more effective it is, which thereby calls for a review of the criteria for its use in patients. Furthermore, the need for concomitant treatments is also evaluated based on the pathophysiology of the disease. Conclusions. The joint use of enzyme replacement therapy, antiproteinuric drugs, statins and acetylsalicylic acid must be evaluated as initial treatment in all patients with Fabry’s disease. Key words. Alpha-galactosidase A. Enzyme replacement therapy. Fabry’s disease. Glycosphingolipids. Statins. Stroke. 570 www.neurologia.com Rev Neurol 2010; 51 (9): 561-570