ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÈSTICAS DEL PRODUCTO

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato de bosentan).
Lista de excipientes, en 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido con cubierta pelicular:
De forma redonda, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «62,5» grabado en un
lado.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad del
ejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en:
·
HAP primaria
·
HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de
la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dos
veces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos veces
al día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.
En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos de
marcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamiento
con Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberá
considerarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuesta
después de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después de
un tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse de
manera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.
En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de varios
meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no
responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para el
ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenida
evaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende de
la dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Interrupción del tratamiento
Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna prueba
de rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a un
efecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitad
durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.
2
Dosificación en insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A)
(ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada
a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Dosificación en insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de
dosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).
Dosificación en los ancianos
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.
Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad.
Pacientes con peso corporal bajo
Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg.
4.3
·
·
·
·
·
·
4.4
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes
Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2)
Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)
y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver la
sección 4.4)
Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5)
Embarazo
Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5
y 4.6)
Advertencias y precauciones especiales de empleo
La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.
No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapia
recomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica
(ver la sección 4.2).
No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitante
de epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.
El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estado
funcional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudios
sobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedades
del tejido conectivo (principalmente esclerodermia).
El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a
los 85 mmHg.
Función hepática
Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas y
alaninaminotransferasas (AST y/o ALT) asociadas con el bosentan son dependientes de la dosis. Los
3
cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento
(ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las sales
biliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,
probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye la
acumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepática
potencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática también
puede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de sal
en bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) son
administrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.
Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y
luego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2
semanas después de cualquier aumento en la dosis.
Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST
Niveles ALT/AST
> 3 y £ 5 ´ ULN
> 5 y £ 8 ´ ULN
> 8 ´ ULN
Recomendaciones de vigilancia y tratamiento
Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o
detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de
aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de
aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si
continuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritas
más abajo.
Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener el
tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa por
lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a los
valores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según las
condiciones descritas más abajo.
Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de la
dosificación de Tracleer.
En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos,
fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe
(artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de
dosificación de Tracleer.
Reintroducción de tratamiento
La reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del
tratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en el
hígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un
hepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los niveles
de aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su reintroducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendaciones
anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal)
Concentración de hemoglobina
En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración de
hemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección
4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizan
después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones de
hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmente
a partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración de
hemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar la
causa y requerimiento de tratamiento específico.
4
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un
método anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa al
tratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales
durante el tratamiento con Tracleer.
Empleo concomitante con otros productos medicinales
Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a un
riesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleado
un producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamiento
antidiabético.
Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5).
Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de las
concentraciones de bosentan en el plasma.
Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismo
tiempo (ver la sección 4.5).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in
vitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasma
de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administra
simultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de los
productos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puede
requerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con
Tracleer.
Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentar
la concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9
en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. La
administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta cierto
punto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma de
bosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no se
recomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como el
ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer
(ver la sección 4.4).
Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos con
anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debido
a que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe la
posibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues,
las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante el
tratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).
Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:
Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver la
sección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimas
de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de
administrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de
3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce.
Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen en
aproximadamente un 50%.
5
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,
disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% con
una posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma de
bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las
aminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el
bosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasas
elevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienen
disponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6
días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la Rwarfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica de
administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) o
dosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia
de los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido a
acontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es
necesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia el
bosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio del
bosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.
Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días
redujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolito
activo, el b-hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma de
bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debería
considerarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.
Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días y
ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentan
aproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarse
unos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo,
se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentes
inhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con un
inhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo de
exponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud más
elevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.
Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 días
disminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo de
esta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable que
revista relevancia clínica.
4.6
Embarazo y lactancia
Embarazo
Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad,
embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeres
embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar que
Tracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Las
mujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse el
tratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con
Tracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puede
neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres en
edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que
6
deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomienda
realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán ser
informadas de los posibles riesgos para el feto.
Uso durante la lactancia
Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres en
período de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puede
causar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.
4.8
Reacciones adversas
Acontecimientos adversos
Ensayos controlados con placebo en general
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadas
con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a
una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con
placebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reacciones
farmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan (³ 3% en los pacientes
tratados con bosentan, con una diferencia de ³ 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fueron
dolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9%
vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cuales
estuvieron relacionados con la dosis.
Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar
En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los
pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo de
hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los pacientes, y con más frecuencia
en pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con
placebo de hipertensión pulmonar arterial
Sistema corporal / Acontecimiento adverso
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio superior
Nasofaringitis
Neumonía
Trastornos cardíacos
Edema de las extremidades inferiores
Palpitaciones
Edema
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia
Sequedad bucal
Trastornos del sistema nervioso
7
Placebo
N = 80
No.
%
Tracleer (gral.)
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1%
7
5
4%
3%
–
1
Dolor de cabeza
16
20%
36
22%
Trastornos vasculares
Sofocos
4
5%
15
9%
Hipotensión
3
4%
11
7%
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Prurito
–
6
4%
Trastornos generales y en la zona de administración
Fatiga
1
1%
6
4%
Trastornos hepatobiliares
Función hepatica anormal
2
3%
14
8%
Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo del
tratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de un
acontecimiento adverso.
A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), las
reacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con
placebo (³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de ³ 2%) fueron
nasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión,
palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron en
el ³ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de
³ 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4%
con Tracleer comparado con un 0% con placebo.
Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos en
pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos
frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%,
respectivamente).
Anormalidades analíticas
Anormalidades analíticas hepáticas
El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependiente
de la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimas
hepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente se
desarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos los
casos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9
semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.
El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas pueden
invertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de
Tracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión
(ver la sección 4.4).
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a la
hipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en más
de 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan,
comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ´
ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ´ ULN) en 2 de los 658 (0,3%)
pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban
aumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN), también mostraban síntomas tales como dolor
abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.
En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos de
aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del
11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces
8
al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratados
con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día.
Hemoglobina
El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación del
ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo.
En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la
hemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes
tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con
hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron
descensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados con
bosentan y placebo, respectivamente.
4.9
Sobredosis
Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta
2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. El
efecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.
No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritas
anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá un
soporte cardiovascular activo.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01
Mecanismo activo
Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por los
receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto
pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento de
frecuencia.
La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y
también favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendo
además proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA
y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en
tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidos
conectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y
crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel
patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia
cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de
elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con una
afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nM) que por los receptores ETB
(KI = 38–730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otros
receptores.
9
Eficacia
Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó
la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y
la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el
depósito de colágeno contenido en los pulmones.
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Fueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en
32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcional
OMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar
secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg de
Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mg
dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352.
Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación de
anticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y
digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual.
El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6
minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. En
ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad para
el ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la línea
base fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) en
el principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dos
grupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamente
significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en el
grupo tratado con 250 mg dos veces al día.
La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramente
evidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas de
tratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.
En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcional
OMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayos
controlados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estaban
estables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana
12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana
8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.
Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamiento
con Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción
significativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derecha
media.
Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamiento
con Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de los
pacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron
clasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento con
Tracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en los
tratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fue
significativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientes
tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en la
tasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7%
comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
10
No existen datos algunos sobre el efecto del bosentan en la supervivencia.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
No hay disponibles datos farmacocinéticos después de la administración oral en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave,
semejantes en muchos aspectos a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la exposición a
bosentan fue de 30% a 40% más alta que en voluntarios sanos.
El bosentan exhibe una farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La eliminación y el
volumen de la distribución disminuyen con dosis intravenosas incrementadas y aumentan con el
tiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta
500 mg. A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.
Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se
ve afectada por el alimento. Las concentraciones en plasma máximas se alcanzan en un período de 3 a
5 horas.
Distribución
Bosentan se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.
Bosentan no penetra en los eritrocitos.
Un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros fue determinado después de una dosis intravenosa
de 250 mg.
Biotransformación y eliminación
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la eliminación fue de 8,2 l/h. La media vida de
eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones en plasma de bosentan
disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis
únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticas
metabolizantes. Se alcanza un estado estable en un plazo de 3 a 5 días.
Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por las isoenzimas del
sistema citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera
en la orina.
Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo y puede
contribuir con hasta el 20% del efecto de bosentan.
Bosentan es un inductor de las CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también de la CYP2C19 y la
P-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba de exportación de sal en bilis en cultivos de
hepatocitos. Datos in vitro han demostrado que el bosentan no ejercía ningún efecto inhibitorio en las
isoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no se
espera que el bosentan aumente las concentraciones en plasma de productos médicos metabolizados
por estos isoenzimas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Basados en el alcance investigado de cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan se
vea influida por sexo, cuerpo, peso, raza o edad en la población adulta hasta cualquier punto relevante.
No se tienen disponibles datos cinéticos sobre niños o adolescentes menores de 15 años.
11
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no fueron observados cambios
relevantes en la farmacocinética. El estado estable AUC del bosentan fue un 9% más alto y el AUC de
Ro 48-5033 fue un 33% más alto en pacientes con insuficiencia hepática leve que en los voluntarios
sanos. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con insuficencia hepática
Child-Pugh clase B o C.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 ml/min), las
concentraciones en plasma de bosentan disminuyeron aproximadamente en un 10%. Las
concentraciones en plasma de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor del doble en estos
pacientes comparado con voluntarios que presentaban una función renal normal. No se requiere un
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en
pacientes sometidos a diálisis. Basados en las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de
aglutinación de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado de la circulación mediante el
diálisis hasta un punto significativo (ver la sección 4.2).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Un estudio de carcinogenicidad de 2 años con ratones mostró un índice combinado aumentado de
carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones en plasma
alrededor de 2 a 4 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano.
Con ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumento
significativo en el índice combinado de carcinomas y adenomas celulares foliculares tiroideos en
machos, pero no en hembras, tratados a una concentración en plasma de alrededor de 9 a 14 veces las
concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. El bosentan demostró ser
negativo en pruebas de genotoxicidad. Se observó alguna prueba de desequilibrio hormonal tiroideo
leve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no se demostró en modo alguno que bosentan
afectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el humano.
Se desconoce el efecto del bosentan sobre la función mitocondrial.
Bosentan demostró ser teratogénico en ratas a niveles de plasma superiores a 1,5 veces las
concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Los efectos teratogénicos,
incluidas malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Las
similitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ET
y en ratones carentes de ET indican un efecto de clase. Deberán adoptarse las precauciones apropiadas
en las mujeres en edad fértil (ver las secciones 4.3, 4.4, 4.6).
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones en plasma 21 y 43 veces,
respectivamente, del nivel terapéutico en el humano, no se observaron efectos en espermiograma,
movilidad y viabilidad, o en la eficacia del apareamiento o fertilidad, como tampoco se observaron
ningunos efectos adversos en el embrión previo a la implantación o en la implantación.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz
Almidón pregelatinizado
Glicolato sódico de almidón (tipo A)
Povidona K90
Dibehenato de glicerol
Estearato de magnesio
12
Cubierta pelicular:
Hipromelosa
Triacetato de glicerol
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Oxido de hierro amarillo (E172)
Oxido de hierro rojo (E172)
Dispersión acuosa de etilcelulosa.
6.2
Incompatibilidades
No aplicable.
6.3
Periodo de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio conteniendo 14 comprimidos de cubierta pelicular.
Envases de cartón conteniendo 14, 56 ó 112 comprimidos de cubierta pelicular.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
13
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (monohidrato de bosentan).
Lista de excipientes, en 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido con cubierta pelicular:
De forma ovalada, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «125» grabado en un lado.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad del
ejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en:
·
HAP primaria
·
HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa
4.2
Posología y forma de administración
El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de
la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dos
veces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos veces
al día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos.
En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos de
marcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamiento
con Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberá
considerarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuesta
después de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después de
un tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse de
manera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.
En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de varios
meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no
responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para el
ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenida
evaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende de
la dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Interrupción del tratamiento
Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna prueba
de rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a un
efecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitad
durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.
14
Dosificación en insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A)
(ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada
a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Dosificación en insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de
dosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).
Dosificación en los ancianos
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad.
Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad.
Pacientes con peso corporal bajo
Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg.
4.3
·
·
·
·
·
·
4.4
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes
Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2)
Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)
y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver la
sección 4.4)
Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5)
Embarazo
Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5
y 4.6)
Advertencias y precauciones especiales de empleo
La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave.
No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapia
recomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica
(ver la sección 4.2).
No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitante
de epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.
El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estado
funcional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudios
sobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedades
del tejido conectivo (principalmente esclerodermia)
El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a
los 85 mmHg.
Función hepática
Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas y
alaninaminotransferasas (AST y/o ALT) asociadas con el bosentan son dependientes de la dosis. Los
15
cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento
(ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las sales
biliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,
probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye la
acumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepática
potencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática también
puede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de sal
en bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) son
administrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.
Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y
luego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2
semanas después de cualquier aumento en la dosis.
Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST
Niveles ALT/AST
> 3 y £ 5 ´ ULN
> 5 y £ 8 ´ ULN
> 8 ´ ULN
Recomendaciones de vigilancia y tratamiento
Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o
detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de
aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de
aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si
continuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritas
más abajo.
Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener el
tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa por
lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a los
valores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según las
condiciones descritas más abajo.
Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de la
dosificación de Tracleer.
En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos,
fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe
(artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de
dosificación de Tracleer.
Reintroducción de tratamiento
La reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del
tratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en el
hígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un
hepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los niveles
de aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su reintroducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendaciones
anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal)
Concentración de hemoglobina
En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración de
hemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección
4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizan
después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones de
hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmente
a partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración de
hemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar la
causa y requerimiento de tratamiento específico.
16
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un
método anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa al
tratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales
durante el tratamiento con Tracleer.
Empleo concomitante con otros productos medicinales
Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a un
riesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleado
un producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamiento
antidiabético.
Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5).
Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de las
concentraciones de bosentan en el plasma.
Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismo
tiempo (ver la sección 4.5).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in
vitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasma
de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administra
simultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de los
productos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puede
requerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con
Tracleer.
Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentar
la concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9
en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. La
administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta cierto
punto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma de
bosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no se
recomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como el
ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer
(ver la sección 4.4).
Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos con
anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debido
a que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe la
posibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues,
las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante el
tratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).
Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:
Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver la
sección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimas
de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de
administrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de
3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce.
Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen en
aproximadamente un 50%.
17
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días,
disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% con
una posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma de
bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las
aminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el
bosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasas
elevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienen
disponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6
días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la Rwarfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica de
administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) o
dosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia
de los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido a
acontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es
necesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia el
bosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio del
bosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.
Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días
redujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolito
activo, el b-hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma de
bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debería
considerarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.
Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días y
ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentan
aproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarse
unos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo,
se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentes
inhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con un
inhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo de
exponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud más
elevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.
Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 días
disminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo de
esta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable que
revista relevancia clínica.
4.6
Embarazo y lactancia
Embarazo
Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad,
embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeres
embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar que
Tracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Las
mujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse el
tratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con
Tracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puede
neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres en
edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que
18
deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomienda
realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán ser
informadas de los posibles riesgos para el feto.
Uso durante la lactancia
Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres en
período de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puede
causar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.
4.8
Reacciones adversas
Acontecimientos adversos
Ensayos controlados con placebo en general
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadas
con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a
una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con
placebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reacciones
farmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan (³ 3% en los pacientes
tratados con bosentan, con una diferencia de ³ 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fueron
dolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9%
vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cuales
estuvieron relacionados con la dosis.
Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar
En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los
pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo de
hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los pacientes, y con más frecuencia
en pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con
placebo de hipertensión pulmonar arterial
Sistema corporal / Acontecimiento adverso
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio superior
Nasofaringitis
Neumonía
Trastornos cardíacos
Edema de las extremidades inferiores
Palpitaciones
Edema
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia
Sequedad bucal
Trastornos del sistema nervioso
19
Placebo
N = 80
No.
%
Tracleer (gral.)
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1%
7
5
4%
3%
–
1
Dolor de cabeza
16
20%
36
22%
Trastornos vasculares
Sofocos
4
5%
15
9%
Hipotensión
3
4%
11
7%
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Prurito
–
6
4%
Trastornos generales y en la zona de administración
Fatiga
1
1%
6
4%
Trastornos hepatobiliares
Función hepatica anormal
2
3%
14
8%
Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo del
tratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de un
acontecimiento adverso.
A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), las
reacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con
placebo (³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de ³ 2%) fueron
nasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión,
palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron en
el ³ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de
³ 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4%
con Tracleer comparado con un 0% con placebo.
Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos en
pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos
frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%,
respectivamente).
Anormalidades analíticas
Anormalidades analíticas hepáticas
El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependiente
de la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimas
hepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente se
desarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos los
casos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9
semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.
El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas pueden
invertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de
Tracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión
(ver la sección 4.4).
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a la
hipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en más
de 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan,
comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ´
ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ´ ULN) en 2 de los 658 (0,3%)
pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban
aumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN), también mostraban síntomas tales como dolor
abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.
En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos de
aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del
11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces
20
al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratados
con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día.
Hemoglobina
El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación del
ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo.
En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la
hemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes
tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con
hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron
descensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados con
bosentan y placebo, respectivamente.
4.9
Sobredosis
Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta
2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. El
efecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.
No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritas
anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá un
soporte cardiovascular activo.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01
Mecanismo activo
Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por los
receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto
pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento de
frecuencia.
La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y
también favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendo
además proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA
y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en
tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidos
conectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y
crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel
patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia
cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de
elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.
Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con una
afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nM) que por los receptores ETB
(KI = 38–730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otros
receptores.
21
Eficacia
Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó
la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y
la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el
depósito de colágeno contenido en los pulmones.
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Fueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en
32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcional
OMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar
secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg de
Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mg
dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352.
Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación de
anticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y
digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual.
El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6
minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. En
ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad para
el ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la línea
base fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) en
el principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dos
grupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamente
significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en el
grupo tratado con 250 mg dos veces al día.
La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramente
evidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas de
tratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.
En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcional
OMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayos
controlados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estaban
estables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana
12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana
8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.
Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamiento
con Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción
significativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derecha
media.
Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamiento
con Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de los
pacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron
clasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento con
Tracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en los
tratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fue
significativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientes
tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en la
tasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7%
comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
22
No existen datos algunos sobre el efecto del bosentan en la supervivencia.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
No hay disponibles datos farmacocinéticos después de la administración oral en pacientes con
hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave,
semejantes en muchos aspectos a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la exposición a
bosentan fue de 30% a 40% más alta que en voluntarios sanos.
El bosentan exhibe una farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La eliminación y el
volumen de la distribución disminuyen con dosis intravenosas incrementadas y aumentan con el
tiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta
500 mg. A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis.
Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se
ve afectada por el alimento. Las concentraciones en plasma máximas se alcanzan en un período de 3 a
5 horas.
Distribución
Bosentan se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina.
Bosentan no penetra en los eritrocitos.
Un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros fue determinado después de una dosis intravenosa
de 250 mg.
Biotransformación y eliminación
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la eliminación fue de 8,2 l/h. La media vida de
eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones en plasma de bosentan
disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis
únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticas
metabolizantes. Se alcanza un estado estable en un plazo de 3 a 5 días.
Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por las isoenzimas del
sistema citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera
en la orina.
Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo y puede
contribuir con hasta el 20% del efecto de bosentan.
Bosentan es un inductor de las CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también de la CYP2C19 y la
P-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba de exportación de sal en bilis en cultivos de
hepatocitos. Datos in vitro han demostrado que el bosentan no ejercía ningún efecto inhibitorio en las
isoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no se
espera que el bosentan aumente las concentraciones en plasma de productos médicos metabolizados
por estos isoenzimas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Basados en el alcance investigado de cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan se
vea influida por sexo, cuerpo, peso, raza o edad en la población adulta hasta cualquier punto relevante.
No se tienen disponibles datos cinéticos sobre niños o adolescentes menores de 15 años.
23
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no fueron observados cambios
relevantes en la farmacocinética. El estado estable AUC del bosentan fue un 9% más alto y el AUC de
Ro 48-5033 fue un 33% más alto en pacientes con insuficiencia hepática leve que en los voluntarios
sanos. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con insuficencia hepática
Child-Pugh clase B o C.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 ml/min), las
concentraciones en plasma de bosentan disminuyeron aproximadamente en un 10%. Las
concentraciones en plasma de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor del doble en estos
pacientes comparado con voluntarios que presentaban una función renal normal. No se requiere un
ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en
pacientes sometidos a diálisis. Basados en las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de
aglutinación de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado de la circulación mediante el
diálisis hasta un punto significativo (ver la sección 4.2).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Un estudio de carcinogenicidad de 2 años con ratones mostró un índice combinado aumentado de
carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones en plasma
alrededor de 2 a 4 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano.
Con ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumento
significativo en el índice combinado de carcinomas y adenomas celulares foliculares tiroideos en
machos, pero no en hembras, tratados a una concentración en plasma de alrededor de 9 a 14 veces las
concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. El bosentan demostró ser
negativo en pruebas de genotoxicidad. Se observó alguna prueba de desequilibrio hormonal tiroideo
leve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no se demostró en modo alguno que bosentan
afectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el humano.
Se desconoce el efecto del bosentan sobre la función mitocondrial.
Bosentan demostró ser teratogénico en ratas a niveles de plasma superiores a 1,5 veces las
concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Los efectos teratogénicos,
incluidas malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Las
similitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ET
y en ratones carentes de ET indican un efecto de clase. Deberán adoptarse las precauciones apropiadas
en las mujeres en edad fértil (ver las secciones 4.3, 4.4, 4.6).
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones en plasma 21 y 43 veces,
respectivamente, del nivel terapéutico en el humano, no se observaron efectos en espermiograma,
movilidad y viabilidad, o en la eficacia del apareamiento o fertilidad, como tampoco se observaron
ningunos efectos adversos en el embrión previo a la implantación o en la implantación.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Almidón de maíz
Almidón pregelatinizado
Glicolato sódico de almidón (tipo A)
Povidona K90
Dibehenato de glicerol
Estearato de magnesio
24
Cubierta pelicular:
Hipromelosa
Triacetato de glicerol
Talco
Dióxido de titanio (E171)
Oxido de hierro amarillo (E172)
Oxido de hierro rojo (E172)
Dispersión acuosa de etilcelulosa.
6.2
Incompatibilidades
No aplicable.
6.3
Periodo de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio conteniendo 14 comprimidos de cubierta pelicular.
Envases de cartón conteniendo 56 ó 112 comprimidos de cubierta pelicular.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.
6.6
Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
25
ANEXO II
A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
26
A.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Patheon France SA
40, blvd. Champaret, BP448, 38317 Bourgoin-Jallieu Cedex
Francia
B.
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
·
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: Resumen de las Características
del Producto, 4.2).
·
OTRAS CONDICIONES
El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de
comercialización para el medicamento autorizado mediante la presente decisión.
C.
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el
período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil
beneficio/riesgo.
Aspectos clínicos
La empresa deberá establecer un programa de vigilancia post-comercialización que garantice en
primer lugar que el médico que prescriba la receta sea consciente de las posibles cuestiones relativas a
la seguridad y de las recomendaciones relativas a una monitorización periódica tal come se establece
en el Resumen de Características del Producto y en segundo lugar que se recopile información relativa
a la seguridad, incluidas aclaraciones detalladas cuando se interrumpa la medicación. Deberán
analizarse los datos con el fin de ayudar a clarificar de manera adicional el mecanismo de la
hepatoxicidad en humanos y de dar la suficiente seguridad para validar las directrices óptimas para el
control del producto en particular por lo que se refiere a las preocupaciones acerca de las funciones
hepáticas. El programa garantizará en particular las siguientes cuestiones:
●
Inclusión de los pacientes en el Programa de vigilancia post-comercialización durante un
periodo de 2 años a partir de la aprobación comunitaria; los pacientes serán sometidos a
seguimiento durante el programa o, en su caso, hasta que se interrumpa el tratamiento con
Tracleer.
●
El programa permite a los médicos que receten Tracleer suministrar en todo momento a
Actelion información relativa a la seguridad del fármaco, incluidos los casos de daños
hepáticos. Además,
-
Se solicita a los médicos que receten Tracleer que lleven a cabo análisis de sangre con
periodicidad mensual y dos semanas después del aumento de la dosis de acuerdo con el
resumen de las características del producto; la información relativa a los valores
anormales se especificará de manera detallada como reacciones adversas a medicamentos
(RAM).
27
-
Cada tres meses se recordará a los médicos que receten Tracleer que informen de
cualesquiera reacciones adversas de carácter grave y de cualquier reacción adversa no
mencionada en el resumen de las características del producto.
●
Los ensayos sobre funcionamiento hepático anormal que sean notificados a Actelion a través del
Programa de vigilancia post-comercialización se documentarán utilizando el formulario sobre
reacciones adversas a medicamentos (RAM). El departamento de seguridad de medicamentos de
Actelion llevará a cabo las investigaciones posteriores, incluyendo la recopilación de valores
absolutos desde el inicio del tratamiento hasta su resolución, su evaluación y transmisión.
●
Los médicos que receten Tracleer recibirán un kit con información, incluida la información
relativa a la utilización segura de Tracleer y al programa de vigilancia post-comercialización de
Tracleer. Este kit incluirá el resumen de las características del producto y la tarjeta
memorándum del paciente que incluirá información de carácter importante sobre la necesidad
de realizar análisis de sangre periódicamente con el fin de medir la función hepática y
advertencias relativas al embarazo y la contracepción. Antes de iniciar el tratamiento con
Tracleer todo paciente recibirá dicha tarjeta. Todo paciente recibirá anualmente una nueva
tarjeta.
●
Se enviará un informe exhaustivo al CPMP que incluya datos sobre la aplicación del programa
de vigilancia post-comercialización en cada uno de los Estados miembros, así como la
descripción y análisis de los resultados del programa cada tres meses (al mismo tiempo que el
PSUR) tras la aprobación comunitaria así como un informe final tras la conclusión del
programa.
●
Actelion y el CPMP/EMEA revisarán y evaluarán el Programa de vigilancia postcomercialización un año después de la aprobación comunitaria y a continuación con
periodicidad anual hasta la conclusión del Programa, con el fin de determinar la importancia y la
duración del Programa de vigilancia post-comercialización.
●
Antes de la comercialización del producto en cada uno de los Estados miembros, la EMEA
deberá recibir una descripción de la puesta en práctica del programa de vigilancia postcomercialización en dicho Estado miembro.
28
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
29
A. ETIQUETADO
30
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,
EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
[62,5 mg: cajas con 14 comprimidos]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
bosentan
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
14 comprimidos con cubierta pelicular
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 30°C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
31
COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
32
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,
EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
[62,5 mg: cajas con 56 comprimidos]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
bosentan
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
56 comprimidos con cubierta pelicular
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 30°C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
33
COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
34
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,
EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
[62,5 mg: cajas con 112 comprimidos]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
bosentan
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
112 comprimidos con cubierta pelicular
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 30°C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
35
COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
36
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,
EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
[125 mg: cajas con 56 comprimidos]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular
bosentan
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
56 comprimidos con cubierta pelicular
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 30°C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
37
COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
38
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO,
EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO
[125 mg: cajas con 112 comprimidos]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular
bosentan
2.
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)
Un comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (como monohidrato)
3.
LISTA DE EXCIPIENTES
4.
FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
112 comprimidos con cubierta pelicular
5.
FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN
Vía oral
6.
ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños
7.
OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
9.
CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN
No conservar a temperatura superior a 30°C
10.
PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO
O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL
PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)
11.
NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE
39
COMERCIALIZACIÓN
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
12.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/0/00/000/000
13.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
14.
CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica
15.
INSTRUCCIONES DE USO
40
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS [62,5 mg]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos 62,5 mg
bosentan
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actelion
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
41
INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS [125 mg]
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Tracleer comprimidos 125 mg
bosentan
2.
NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actelion
3.
FECHA DE CADUCIDAD
CAD {MM/AAAA}
4.
NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE
Lote: {número}
42
TARJETA RECORDATORIO
PARA EL PACIENTE
((Portada))
Importante información de seguridad que deben recordar los
pacientes tratados con Tracleer (bosentan)
43
((Contraportada))
Para mujeres en edad fértil
Embarazo
Médico que receta: ______________________________________
Núm. de teléfono:
_____________________________________________
Fecha de comienzo del tratamiento:
___________________________________
Si desea información sobre Tracleer pídala a su médico.
Actelion Registration Ltd.
Tracleer puede dañar al nonato. Así pues, no deberá tomar Tracleer si
está embarazada y tampoco deberá quedar embarazada si está tomando
Tracleer.
Anticoncepción
Tracleer puede neutralizar la eficacia de anticonceptivos hormonales
(e.g., oral, inyección o implante). Así pues, su médico le aconsejará
sobre el uso de métodos anticonceptivos confiables cuando esté
tomando Tracleer.
((Dentro 1))
Þ Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras esté
tomando
Tracleer.
((Interior 2))
Análisis de sangre para la función hepática
Su programa de análisis sanguíneos hepáticos mensuales
Ciertos pacientes tratados con Tracleer registraron pruebas de función
hepática anormales. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico le
someterá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambios
producidos en la función hepática.
Z Enero ______
Þ Recuerde que debe someterse a un análisis de sangre para la
función
hepática cada mes.
Después de un aumento en la dosis, será sometido a un análisis
adicional
después de 2 semanas.
Z Mayo ______
Z Febrero ______
Octubre_____
Z Junio ______
Z Marzo ______
Noviembre__
Z Julio ______
43
Z Septiembre__
Z
Z
Fecha del primer análisis mensual:
_________________________________
Z Abril ______
_____
Fecha del análisis adicional después de un aumento en la
dosis:___________________
44
Z Agosto ______
Z Diciembre
B. PROSPECTO
45
PROSPECTO
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.
Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.
En este prospecto:
1.
Qué es Tracleer y para qué se utiliza
2.
Antes de tomar Tracleer
3.
Cómo tomar Tracleer
4.
Análisis durante el tratamiento
5.
Posibles efectos adversos
6.
Conservación de Tracleer
7.
Información adicional
Nombre del producto medicinal
Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
bosentan
El principio activo de Tracleer es bosentan. Los demás componentes del núcleo del comprimido son
almidón de maíz, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (tipo A), povidona K90,
dibehenato de glicerol y estearato de magnesio. La cubierta pelicular contiene hipromelosa,
triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro
rojo (E172) y etilcelulosa.
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
Fabricante:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
Francia
1.
Qué es Tracleer y para qué se utiliza
Los comprimidos de Tracleer son indicados en la hipertensión pulmonar (alta presión arterial en los
vasos sanguíneos entre el corazón y los pulmones). Tracleer reduce la presión arterial anormalmente
elevada al dilatar estos vasos sanguíneos. Tracleer, en comprimidos, pertenece a la clase de
medicamentos llamados antagonistas de los receptores de la endotelina.
Tracleer se presenta como comprimidos de 62,5 mg y 125 mg en envases de 14 (62,5 mg solamente),
56 y 112 comprimidos (no todos los tamaños de envases pueden ser comercializados). Los
comprimidos de Tracleer de 62,5 mg son de forma redonda, color naranja-blanco, y están grabados
con «62,5» en un lado.
46
2.
Antes de tomar Tracleer
No tome Tracleer ...
·
Si tiene problemas de higado (pregunte a su médico)
·
Si está embarazada, o podría estarlo por no usar métodos anticonceptivos fiables
·
Si sufre alergia (hipersensibilidad) al bosentan o a cualquiera de los demás componentes
contenidos en el comprimido
·
Si está tomando ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante o para
tratar la soriasis
Análisis a que su médico le someterá antes de recetarle el tratamiento
·
Un análisis de sangre para determinar la función hepática y la anemia
·
Un análisis de sangre para determinar la anemia
·
Un análisis de embarazo
Embarazo
Indique inmediatamente a su médico si está embarazada o tiene la intención de quedar embarazada
en un futuro próximo. No deberá tomar Tracleer si está embarazada y tampoco deberá quedar
embarazada si está tomando Tracleer porque el Tracleer puede dañar al feto.
Si está en edad de tener hijos, su médico le aconsejará sobre el uso de métodos anticonceptivos
fiables cuando esté tomando Tracleer. El uso de un anticonceptivo hormonal (e.g., oral, inyección o
implante) por sí solo no es seguro, ya que Tracleer puede neutralizar la eficacia de estos métodos para
evitar el embarazo. Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras esté tomando Tracleer.
Lactancia
Indique inmediatamente a su médico si está en periodo de lactancia. Se aconseja que deje de
amamantar a su bebé si le recetan Tracleer, ya que se desconoce si este medicamento se excreta en la
leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Si siente mareos mientras toma Tracleer, no conduzca ni utilice herramientas o máquinas.
Niños menores de 12 años de edad
Tracleer no se recomienda en pacientes menores de 12 años de edad debido a que el fármaco todavía
no ha sido ensayado en niños de esta edad.
Otros productos medicinales y Tracleer
Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente
otras medicamentos, incluso los adquiridas sin receta. Es especialmente importante que indique a su
médico si toma:
·
Anticonceptivos hormonales
·
Glibenclamida (para la diabetes)
·
Ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante y para tratar la soriasis)
·
Fluconazol (para tratar infecciones micóticas)
3.
Cómo tomar Tracleer
Siga exactamente las instrucciones de administración de Tracleer de su médico. Consulte a su médico
o farmacéutico si tiene dudas.
Si estima que la acción de Tracleer es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o
farmacéutico para averiguar si debe modificarse la dosis.
Dosis normal
47
La dosis normal es un comprimido ingerido dos veces al día (mañanas y noches), con o sin alimentos.
Durante las primeras 4 semanas deberá tomar un comprimido de 62,5 mg dos veces al día, y a partir de
entonces su médico normalmente le indicará que tome un comprimido de 125 mg dos veces al día,
dependiendo de cómo reacciona al Tracleer.
Si Vd. toma más Tracleer del que debiera
Si toma más comprimidos de los que debiera, consulte inmediatamente con su médico.
Si olvidó tomar Tracleer
Si olvidó tomar Tracleer en cualquier momento, tome la dosis en cuanto se acuerde y después continúe
tomándolo en su horario habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Interrupción del tratamiento con Tracleer
Si interrumpe repentinamente el tratamiento con Tracleer, sus síntomas pueden empeorar. No deje de
tomar Tracleer a no ser que así se lo indique su médico. Su médico puede indicarle que reduzca la
dosis durante algunos días antes de dejar de tomarlo por completo.
4.
Análisis durante el tratamiento
Análisis que su médico efectuará durante el tratamiento
Ciertos pacientes tratados con Tracleer mostraron valores de la función hepática anormales y anemia
(reducción de la hemoglobina) en el análisis. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico le
someterá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambios producidos en la función hepática y el
nivel de hemoglobina.
·
Análisis de sangre para determinar la función hepática
Estos análisis serán efectuados cada mes. Después de un aumento en la dosis se llevará a cabo un
análisis adicional a las 2 semanas.
·
Análisis de sangre para determinar la anemia
Estos análisis serán efectuados cada mes durante los primeros 4 meses de tratamiento, y cada 3
meses a partir de entonces.
Si estos resultados son anormales, su médico puede decidir reducir la dosis o detener el tratamiento
con Tracleer y efectuar más análisis para investigar la causa.
Para seguridad propia, es sumamente importante que sean efectuados estos análisis de sangre
regulares, para determinar tanto la función hepática como la anemia. Se aconseja anotar en un diario o
calendario la fecha de su análisis más reciente y la de su análisis próximo (pida esta fecha a su médico)
en la tarjeta recordatorio del paciente, para ayudarle a recordarla. Su médico le entregará esra tarjeta
antes de iniciarle el tratamiento con Tracleer.
·
Análisis de embarazo para mujeres en edad fértil
Se recomiendan análisis mensuales. Tracleer puede dañar al feto, y por consiguiente no deberá
quedar embarazada si está tomando Tracleer.
5.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentes, Tracleer puede tener efectos adversos incluso cuando se usa
según las instrucciones.
Si observa un color amarillento en la piel o los ojos (ictericia), o tiene fiebre con vómitos o
náuseas, acuda a su médico inmediatamente, ya que ello puede estar relacionado con una función
hepática anormal.
48
·
El dolor de cabeza fue el efecto adverso más común manifestado en los estudios clínicos, el cual
fue sufrido por 20 de cada 100 pacientes.
También podrá observar uno o más de los siguientes efectos adversos, los cuales fueron sufridos por
unos 10 de cada 100 pacientes en los estudios clínicos con Tracleer:
·
Aspecto sofocado, inflamación de garganta y vías nasales, hinchazón de piernas y tobillos, baja
presión arterial
Entre otros efectos adversos que podría observar y que ocurrieron en menos de 5 de cada 100
pacientes en estudios clínicos con Tracleer se incluyen:
· palpitaciones, ardor de estómago, cansancio y picazón
Si aprecia otros efectos adversos no mencionados en este prospecto mientras toma Tracleer, o si
cualquiera de los mencionados anteriormente le preocupa, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
6.
Conservación de Tracleer
Mantener fuera del alcance o de la vista de los niños
No conservar a temperatura superior a 30°C
No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje
49
7.
Información adicional
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Copenhagen K
Tlf: +45 32966869
Nederland
Actelion Pharmaceuticals
Joop Geesinkweg 901-999
NL-1096 AZ Amsterdam
Tel: +31 20 561 7954
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: + 49 761 45 64 0
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε
Ωραιοπούλου 7
Ηράκλειο Αττικής
GR-14121
Τηλ: + 30 10 272 34 30
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel : 0800 20 10 52
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +351 91 900 25 00
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Suomi/Finland
OY Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FIN- 01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 353 1890 771 648
Sverige
Actelion Svenska AB
Business House Sweden, Infra City,
Kanalvägen 10 C
S-194 61 Uppland Väsby
Tlf: + 46 8 555 410 40
Ísland
Isfarm ehf
P.O. Box 5080
IS-125 Reykjavik
Tel: +354 5408080
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 44 845 075 0555
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
50
via Selice Montanara, 50
I-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Este prospecto fue aprobado el {fecha}
51
PROSPECTO
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.
Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
Este medicamento se le ha recetado a Vd. personalmente y no debe Vd. pasarlo a otras personas.
Puede perjudicarles, aun cuando sus síntomas sean los mismos que los suyos.
En este prospecto:
1.
Qué es Tracleer y para qué se utiliza
2.
Antes de tomar Tracleer
3.
Cómo tomar Tracleer
4.
Análisis durante el tratamiento
5.
Posibles efectos adversos
6.
Conservación de Tracleer
7.
Información adicional
Nombre del producto medicinal
Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular
bosentan
El principio activo de Tracleer es bosentan. Los demás componentes del núcleo del comprimido son
almidón de maíz, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón (tipo A), povidona K90,
dibehenato de glicerol y estearato de magnesio. La cubierta pelicular contiene hipromelosa,
triacetato de glicerol, talco, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro
rojo (E172) y etilcelulosa.
Titular de la autorización de comercialización:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
Londres EC4A 7JP
Reino Unido
Fabricante:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
Francia
1.
Qué es Tracleer y para qué se utiliza
Los comprimidos de Tracleer son indicados en la hipertensión pulmonar (alta presión arterial en los
vasos sanguíneos entre el corazón y los pulmones). Tracleer reduce la presión arterial anormalmente
elevada al dilatar estos vasos sanguíneos. Tracleer, en comprimidos, pertenece a la clase de
medicamentos llamados antagonistas de los receptores de la endotelina.
Tracleer se presenta como comprimidos de 62,5 mg y 125 mg en envases de 14 (62,5 mg solamente),
56 y 112 comprimidos (no todos los tamaños de envases pueden ser comercializados).
Los comprimidos de Tracleer de 125 mg son de forma ovalada, color naranja-blanco, y están grabados
con «125» en un lado.
52
2.
Antes de tomar Tracleer
No tome Tracleer ...
·
Si tiene problemas de higado (pregunte a su médico)
·
Si está embarazada, o podría estarlo por no usar métodos anticonceptivos fiables
·
Si sufre alergia (hipersensibilidad) al bosentan o a cualquiera de los demás componentes
contenidos en el comprimido
·
Si está tomando ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante o para
tratar la soriasis
Análisis a que su médico le someterá antes de recetarle el tratamiento
·
Un análisis de sangre para determinar la función hepática y la anemia
·
Un análisis de sangre para determinar la anemia
·
Un análisis de embarazo
Embarazo
Indique inmediatamente a su médico si está embarazada o tiene la intención de quedar embarazada
en un futuro próximo. No deberá tomar Tracleer si está embarazada y tampoco deberá quedar
embarazada si está tomando Tracleer porque el Tracleer puede dañar al feto.
Si está en edad de tener hijos, su médico le aconsejará sobre el uso de métodos anticonceptivos
fiables cuando esté tomando Tracleer. El uso de un anticonceptivo hormonal (e.g., oral, inyección o
implante) por sí solo no es seguro, ya que Tracleer puede neutralizar la eficacia de estos métodos para
evitar el embarazo. Se recomiendan análisis de embarazo mensuales mientras esté tomando Tracleer.
Lactancia
Indique inmediatamente a su médico si está en periodo de lactancia. Se aconseja que deje de
amamantar a su bebé si le recetan Tracleer, ya que se desconoce si este medicamento se excreta en la
leche materna.
Conducción y uso de máquinas
Si siente mareos mientras toma Tracleer, no conduzca ni utilice herramientas o máquinas.
Niños menores de 12 años de edad
Tracleer no se recomienda en pacientes menores de 12 años de edad debido a que el fármaco todavía
no ha sido ensayado en niños de esta edad.
Otros productos medicinales y Tracleer
Antes de comenzar el tratamiento, informe a su médico si está tomando o ha tomado recientemente
otras medicamentos, incluso las adquiridas sin receta. Es especialmente importante que indique a su
médico si toma:
·
Anticonceptivos hormonales
·
Glibenclamida (para la diabetes)
·
Ciclosporina A (un medicamento empleado después de un transplante y para tratar la soriasis)
·
Fluconazol (para tratar infecciones micóticas)
3.
Cómo tomar Tracleer
Siga exactamente las instrucciones de administración de Tracleer de su médico. Consulte a su médico
o farmacéutico si tiene dudas.
Si estima que la acción de Tracleer es demasiado fuerte o débil, comuníqueselo a su médico o
farmacéutico para averiguar si debe modificarse la dosis.
53
Dosis normal
La dosis normal es un comprimido ingerido dos veces al día (mañanas y noches), con o sin alimentos.
Durante las primeras 4 semanas deberá tomar un comprimido de 62,5 mg dos veces al día, y a partir de
entonces su médico normalmente le indicará que tome un comprimido de 125 mg dos veces al día,
dependiendo de cómo reacciona al Tracleer.
Si Vd. toma más Tracleer del que debiera
Si toma más comprimidos de los que debiera tomar, consulte inmediatamente con su médico.
Si olvidó tomar Tracleer
Si olvidó tomar Tracleer en cualquier momento, tome la dosis en cuanto se acuerde y después continúe
tomándolo en su horario habitual. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.
Interrupción del tratamiento con Tracleer
Si interrumpe repentinamente el tratamiento con Tracleer, sus síntomas pueden empeorar. No deje de
tomar Tracleer a no ser que así se lo indique su médico. Su médico puede indicarle que reduzca la
dosis durante algunos días antes de dejar de tomarlo por completo.
4.
Análisis durante el tratamiento
Análisis que su médico efectuará durante el tratamiento
Ciertos pacientes tratados con Tracleer mostraron valores de la función hepática anormales y anemia
(reducción de la hemoglobina) en el análisis. Durante el tratamiento con Tracleer, su médico le
someterá a análisis de sangre regulares para evaluar los cambios producidos en la función hepática y el
nivel de hemoglobina.
·
Análisis de sangre para determinar la función hepática
Estos análisis serán efectuados cada mes. Después de un aumento en la dosis se llevará a cabo un
análisis adicional a las 2 semanas.
·
Análisis de sangre para determinar la anemia
Estos análisis serán efectuados cada mes durante los primeros 4 meses de tratamiento, y cada 3
meses a partir de entonces.
Si estos resultados son anormales, su médico puede decidir reducir la dosis o detener el tratamiento
con Tracleer y efectuar más análisis para investigar la causa.
Para seguridad propia, es sumamente importante que sean efectuados estos análisis de sangre
regulares, para determinar tanto la función hepática como la anemia. Se aconseja anotar en un diario o
calendario la fecha de su análisis más reciente y la de su análisis próximo (pida esta fecha a su médico)
en la tarjeta recordatorio del paciente, para ayudarle a recordarla. Su médico le entregará esra tarjeta
antes de iniciarle el tratamiento con Tracleer.
·
Análisis de embarazo para mujeres en edad fértil
Se recomiendan análisis mensuales. Tracleer puede dañar al feto, y por consiguiente no deberá
quedar embarazada si está tomando Tracleer.
5.
Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentes, Tracleer puede tener efectos adversos incluso cuando se usa
según las instrucciones.
Si observa un color amarillento en la piel o los ojos (ictericia), o tiene fiebre con vómitos o
náuseas, acuda a su médico inmediatamente, ya que ello puede estar relacionado con una función
hepática anormal.
54
·
El dolor de cabeza fue el efecto adverso más común manifestado en los estudios clínicos, el cual
fue sufrido por 20 de cada 100 pacientes.
También podrá observar uno o más de los siguientes efectos adversos, los cuales fueron sufridos por
unos 10 de cada 100 pacientes en los estudios clínicos con Tracleer:
·
Aspecto sofocado, inflamación de garganta y vías nasales, hinchazón de piernas y tobillos, baja
presión arterial
Entre otros efectos adversos que podría observar y que ocurrieron en menos de 5 de cada 100
pacientes en estudios clínicos con Tracleer se incluyen:
· palpitaciones, ardor de estómago, cansancio y picazón
Si aprecia otros efectos adversos no mencionados en este prospecto mientras toma Tracleer, o si
cualquiera de los mencionados anteriormente le preocupa, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.
6.
Conservación de Tracleer
Mantener fuera del alcance o de la vista de los niños
No conservar a temperatura superior a 30°C
No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en el embalaje
55
7.
Información adicional
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del
titular de la autorización de comercialización.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Copenhagen K
Tlf: +45 32966869
Nederland
Actelion Pharmaceuticals
Joop Geesinkweg 901-999
NL-1096 AZ Amsterdam
Tel: +31 20 561 7954
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: + 49 761 45 64 0
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε
Ωραιοπούλου 7
Ηράκλειο Αττικής
GR-14121
Τηλ: + 30 10 272 34 30
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel : 0800 20 10 52
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +351 91 900 25 00
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Suomi/Finland
OY Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FIN- 01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 353 1890 771 648
Sverige
Actelion Svenska AB
Business House Sweden, Infra City,
Kanalvägen 10 C
S-194 61 Uppland Väsby
Tlf: + 46 8 555 410 40
Ísland
Isfarm ehf
P.O. Box 5080
IS-125 Reykjavik
Tel: +354 5408080
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 44 845 075 0555
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
56
via Selice Montanara, 50
I-40026 Imola (Bologna)
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