Utilidad del cociente PSA-L/PSA-T y la DPSA para la

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ORIGINAL
ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS OCTUBRE 2001
UTILIDAD DEL COCIENTE PSA-L/PSA-T Y LA
DPSA PARA LA DISCRIMINACIÓN ENTRE
HIPERTROFIA BENIGNA DE PRÓSTATA Y
CÁNCER DE PRÓSTATA
J. MOSQUERA MADERA*, I. PINTO SIERRA**, A. ENGUIX ARMADA**,
J.L. SAHAGÚN ARGÜELLO*
*Servicio de Urología. **Servicio de Análisis Clínicos. Hospital “Carmen y Severo Ochoa”. Asturias.
PALABRAS CLAVE:
Antígeno específico de próstata (PSA). Cociente PSA-L/PSA-T. Densidad de PSA. Cáncer de próstata. Hipertrofia benigna de próstata.
KEY WORDS:
Prostate-specific antigen. Free/total PSA. DPSA. Prostate cancer. Benig prostatic hyperplasia.
Actas Urol Esp. 25 (9): 651-655, 2001
RESUMEN
OBJETIVO: Investigar la rentabilidad diagnóstica del cociente PSA-L/PSA-T y densidad de PSA, en el diagnóstico del
cáncer de próstata en pacientes con cifras de PSA-T en la zona gris de decisión diagnóstica entre 4-10 ng/ml. Establecer
el punto de corte para hacer el diagnóstico diferencial entre enfermedad benigna de la próstata y cáncer, con el fin de
evitar biopsias innecesarias.
MÉTODO: Estudio prospectivo realizado a 136 varones de edades comprendidas entre 54 y 87 años (media 70,6). Los
pacientes acuden a la consulta de urología por síntomas urinarios. Se les solicita una prueba de PSA-T, PSA-L, cociente de PSA-L/PSA-T, se realiza tacto rectal y ecografía transrectal con biopsia en octantes, se mide el volumen de la próstata y se calcula la densidad de PSA. A 113 pacientes se solicita estudio anatomopatológico, encontrándose 82 casos de
HBP y 31 de carcinoma de próstata en diferentes estadios.
RESULTADOS: No se encontraron diferencias significativas entre el grupo de pacientes con HBP y CAP para el PSAT, PSA-L, cociente PSA-L/PSA-T ni tacto rectal. La DPSA y el volumen de la próstata son significativamente diferentes p
< 0,05 en los pacientes con HPB y CAP. Para una sensibilidad del 94% (78,5-99), el punto de corte para el cociente de
PSA sería de 0,28 y la especificidad del 11% (5,2-19,8). Con una sensibilidad del 96,2% (80,3-99,4) el punto de corte
obtenido para DPSA es de 0,109 y la especificidad de 25% (15,5-36,6).
CONCLUSIONES: En pacientes con cifras de PSA-T entre 4 y 10 ng/ml el cociente PSA-L/PSA-T no tiene ventajas
sobre el PSA-T en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata. La DPSA puede mejorar la especificidad, sin comprometer el diagnóstico de CAP.
ABSTRACT
OBJECTIVE: To investigate the clinical significance of the free-to-total prostate-specific antigen ratio (f/tPSA) and PSA
density (PSAD) for prostate cancer detection in patients with intermediate tPSA levels (4-10 ng/ml). To establish a cutoff
to discriminate between benign prostatic disease (BPH) and prostate cancer (CaP), avoiding unnecessary biopsies.
METHODS: This prospective study included 136 men, aged between 54 and 85 (mean 70,6) years old. Urinary tract
symptoms were present in these patients. Serum samples were obtained to measure tPSA, fPSA, and f/tPSA; digital rectal examination and transrectal ultrasound eight-sector biopsies were performed. Prostate volume was measured and
PSAD calculated. The pathologic study, carried out in 113 patients, showed 82 with BPH and 31 with prostate cancer in
various stages.
RESULTS: There were no significant differences between patients with BPH and CaP when comparing tPSA, fPSA,
f/tPSA or digital rectal examination. PSAD and prostate volume were significantly different in patients with BPH and CaP.
With a sensitivity of 94% (78,5-99), the f/tPSA cutoff was 0,28 with a 11% (5,2-19,8) specificity. With a sensitivity of
96,2% (80,3-99,4) cutoff for PSAD was 0,109 and specificity 25% (15,5-36,6).
CONCLUSIONS: In patients whose tPSA level is between 4 and 10 ng/ml, f/tPSA has no advantages over tPSA measurement for early detection of prostate cancer. DPSA can improve specificities, without compromising the detection of
CaP.
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J. MOSQUERA MADERA, I. PINTO SIERRA, A. ENGUIX ARMADA, Y COL.
E
l carcinoma de próstata (CAP) es el tumor más
frecuente en varones en países occidentales,
y la segunda causa de muerte1,2. Cuando está
localizado en la próstata es potencialmente curable, por lo que es muy importante el diagnóstico
precoz. El PSA es un marcador sensible de carcinoma de próstata, pero poco específico con valores entre 4-10 ng/ml 3, por lo que para descartarlo hay que someter al paciente a una prueba
cruenta como es la biopsia prostática. Se están
realizando estudios buscando parámetros que
aumenten la especificidad en el diagnóstico del
CAP para reducir el número de biopsias prostáticas ecodirigidas negativas.
En el suero existen diferentes formas moleculares de PSA. Varios estudios muestran que la
forma libre de PSA es más elevada en pacientes
con hipertrofia benigna de próstata (HPB) que en
pacientes con carcinoma de próstata. Los pacientes con CAP tienen un cociente menor que aquellos con enfermedad benigna4,5. Catalona et al.
sugieren que este cociente puede ser utilizado clínicamente para mejorar la especificidad del PSA
en la detección del cáncer de próstata6.
Nuestro objetivo es valorar la sensibilidad y
especificidad en el diagnóstico precoz del CAP con
la utilización de DPSA y cociente PSA-L/PSA-T, y
el punto de corte a partir del cual se podrían reducir las biopsias negativas, perdiendo el menor
número de carcinomas.
Determinación de PSA-T y PSA-L: Las muestras de sangre se obtuvieron antes de la manipulación prostática. El suero se obtuvo tras
centrifugación de la sangre durante 10 minutos
a 3000 rpm, y se congeló a -30 ºC. Las muestras se descongelaron sólo una vez para la cuantificación de PSA-T y PSA-L. Se utilizó un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia en el
analizador Elecsys 2010 (Roche) para su determinación. La sensibilidad funcional es de 0,002
ng/ml y 0,02 ng/ml para PSA-T y PSA-L respectivamente. El cociente se define como PSAL/PSA-T.
MATERIAL Y METODOS
Análisis estadístico: Los datos se almacenaron
en la base de datos Access y se analizaron con el
paquete estadístico Statistica V 4.0. Las variables
de los diferentes grupos se compararon utilizando
el test de la U de Mann-Whitney. Se consideró
estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
Las curvas de rendimiento diagnóstico (ROC) se
realizaron con el programa Medcal V 4.20. Se
representa gráficamente la sensibilidad de la
prueba frente a 1- especificidad. Se calculó el área
bajo la curva (AUC) para PSA-T, PSA-L, PSAL/PSA-T, DPSA y volumen. Se compararon las
áreas bajo la curva del cociente PSA-L/PSA-T y la
DPSA. Los resultados se presentaron con el intervalo de confianza (ic) del 95%. Se realizó análisis
de regresión logística para identificar factores
independientes en la detección del carcinoma de
próstata.
Biopsia y ecografía transrectal: Se realizó profilaxis antibiótica con 3 g de fosfomicina vía oral
tres horas antes de la punción y 24 h después. Se
practicó ecografía transrectal de próstata con un
ecógrafo Siemens Sonoline Versa Pro y un transductor endorectal sectorial de doble frecuencia
5/7,5 Mhz. El volumen de la próstata se calculó
mediante software integrado en el ecógrafo. Las
punciones se realizaron con agujas de 18 y/o 16
G. Se tomaron muestras en octantes y además, de
los nódulos ecográficamente sospechosos. No se
biopsió de forma selectiva la zona de transición
prostática.
La densidad de PSA (DPSA) se calculó dividiendo la cifra de PSA-T entre el volumen prostático en cc.
Pacientes: Desde julio de 1998 hasta diciembre
de 2000, a los pacientes que acudían a la consulta de urología por síntomas del tracto urinario inferior, se les solicitaba una determinación de PSA-T
y PSA-L, calculándose el cociente PSA-L/PSA-T, se
realizaba un tacto rectal y cuando las cifras de PSA
eran superiores a 4 ng/ml se le realizaba una biopsia de la próstata. Los pacientes tenían entre 54 y
87 años de edad (media 70,6). Se excluyeron individuos que habían sufrido alguna manipulación
prostática las tres semanas anteriores o presentaban signos de infección. De los 136 pacientes
incluidos en el estudio, 8 eran portadores de sonda
vesical. Se realizó el estudio anatomopatológico a
113 encontrándose 82 casos de HBP y 31 de carcinoma, de los que 12 eran Gleason grado I, 18
Gleason grado II y 1 Gleason grado III.
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UTILIDAD DEL COCIENTE PSA-L/PSA-T Y LA DPSA PARA LA DISCRIMINACIÓN ENTRE HIPERTROFIA BENIGNA DE PRÓSTATA
RESULTADOS
Se obtuvieron biopsias de 113 pacientes. En 31
casos se hizo el diagnóstico de carcinoma de próstata y en 82 de hipertrofia benigna. La tasa de cáncer encontrada fue de 27,2%. El tacto rectal fue
patológico en 10 pacientes (8,8%), de los que 3
(30%) fueron diagnosticados de CAP.
No se encontraron diferencias significativas
entre el grupo de pacientes con HBP y CAP para el
PSA-T, PSA-L, cociente PSA-L/PSA-T ni tacto rectal. La DPSA y el volumen de la próstata son significativamente diferentes en los pacientes con
HPB y CAP, p = 0,001 y p = 0,005 respectivamente. En la Tabla I, se muestran las características
de los pacientes, expresadas como la media y la
desviación estándar, y los niveles de significación
para los diferentes parámetros estudiados, obtenidos al aplicar el test U de Mann-Witney.
En las Figuras 1 y 2 se muestran las curvas
ROC del cociente PSA-L/PSA-T y la DPSA. El AUC
de la DPSA (0,72) es significativamente más alta
que la del cociente (0,53), p = 0,009.
En la Tabla II se muestran diferentes puntos de
corte para el cociente de PSA y la DPSA con diferentes sensibilidades y especificidades, así como
el AUC obtenida en cada caso. Para una sensibilidad del 94% (78,5-99), el punto de corte para el
cociente de PSA sería de 0,28 y la especificidad del
11% (5,2-19,8). Con una sensibilidad del 96,2%
(80,3-99,4) el punto de corte obtenido para DPSA
es de 0,109 y la especificidad de 25% (15,5-36,6).
100
Sensibilidad
80
60
40
20
0
100
20
40
60
80
100
100-especificidad
FIGURA 1. Curva ROC para el cociente PSA-L/PSA-T.
100
Sensibilidad
80
60
40
20
TABLA I
CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES.
NIVELES DE SIGNIFICACIÓN OBTENIDOS
EN EL TEST U DE MANN-WITNEY
0
100
40
60
80
100
CAP x (DS)
82
31
69,7 (8,01)
70,0 (7,5)
0,829
PSA-T (ng/ml)
6,9 (1,94)
6,8 (1,63)
0,918
PSA-L (ng/ml)
1,3 (0,59)
1,15 (0,583)
0,213
PSA-L/PSA-T
0,18 (0,070)
0,169 (0,070)
0,327
Volumen (ml)
46,7 (19,4)
32,2 (13,3)
0,005*
0,201 (0,232)
0,25 (0,10)
0,001*
DISCUSION
0,849
Según la mayoría de los autores el uso combinado del tacto rectal, PSA, ecografía transrectal y
la biopsia proporciona el más sensible y específico
medio para el diagnóstico del cáncer de próstata.
Nº de pacientes
Edad
DPSA
Tacto rectal
p
20
HBP x (DS)
100-especificidad
FIGURA 2. Curva ROC para la DPSA.
El modelo de regresión logística para la predicción del cáncer de próstata muestra que la combinación del volumen y el PSA-T son los parámetros más útiles p = 0,042.
*p < 0,05: diferencia significativa; HBP: hipertrofia benigna de próstata; CAP: carcinoma de próstata; PSA-T: PSA total; PSA-L: PSA
libre; DPSA: densidad de PSA.
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TABLA II
SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD CON DIFERENTES PUNTOS DE CORTE Y EL ÁREA BAJO LA CURVA
Sensibilidad (ic 95%)
Especificidad (ic 95%)
Cociente PSA-L/PSA-T
(Punto de corte)
AUC (ic 95%)
0,560 (0,463-0,653)
≤ 0,14
42% (24,6-60,9)
70,7% (59,6-80,3)
≤ 0,22
81% (62,5-92,5)
25,6% (16,6-36,4)
≤ 0,24
90% (74,2-97,8)
22% (13,6-32,5)
≤ 0,28
94% (78,5-99,0)
11% (5,2-19,8)
DPSA
0,718 (0,618-0,804)
> 0,207
69% (48,2-85,6)
72,2% (60,4-82,1)
> 0,153
81% (60,6-93,4)
50% (38,0-62,0)
> 0,114
92% (74,8-98,8)
26,4% (16,7-38,1)
> 0,109
96% (80,3-99,4)
25% (15,5-36,6)
AUC: área bajo la curva; ic: intervalo de confianza; DPSA: densidad de PSA.
Los niveles de PSA han sido considerados de indudable utilidad en el diagnóstico del cáncer de próstata. Una limitación de este test es su escasa especificidad en la denominada zona gris, cifras de PSA
entre 4-10 ng/ml3.
En nuestro estudio el 72% de las biopsias realizadas a pacientes con cifras de PSA en la zona
gris han sido negativas, porcentaje similar al informado por otros autores3. Varios parámetros relacionados con el PSA han sido estudiados para
intentar disminuir el número de biopsias negativas, sin comprometer la detección del cáncer.
Diferentes autores han propuesto que el uso del
cociente PSA-L/PSA-T mejoraría la especificidad
para una sensibilidad dada. Sin embargo, existe
variación en el punto de corte para el cociente así,
Catalona et al. hablan de 0,236, Oesterling de
0,15 7 , F. Recker et al. de 0,2 8 . En cambio,
J.G.Masters et al. concluyen en su estudio que el
cociente PSA-L/PSA-T no tiene ventajas sobre el
PSA-T9.
En nuestro estudio no se observan diferencias
significativas en las cifras de PSA-T y el cociente
PSA-L/PSA-T entre los pacientes con HBP y CAP.
El análisis de curvas ROC muestra que para una
sensibilidad del 94% el punto de corte sería de
0,28 y la especificidad del 11%. El intervalo de con-
fianza del AUC incluye el valor 0,5, por lo que
podríamos concluir que esta prueba carece de utilidad diagnóstica.
Los resultados de las curvas ROC tienen aplicación en poblaciones que tengan una prevalencia de la enfermedad similar a la muestra estudiada10. Es quizás, por la diferente prevalencia del
CAP en las muestras elegidas, y la diferencia entre
los diseños de los estudios, que no haya unanimidad sobre la utilidad del cociente PSA-L/PSA-T.
Estas diferencias también podrían explicar que los
puntos de corte varíen de unos a otros autores.
También hay que tener en cuenta que los distintos ensayos comerciales existentes en el mercado
para la cuantificación de PSA-T y PSA-L tienen
una capacidad variable para diferenciar entre cáncer y otras enfermedades prostáticas11,12, por lo
que asumir puntos de corte obtenidos con ensayos, diferentes al utilizado en nuestro medio puede
ser arriesgado13-15.
Sin embargo encontramos diferencias significativas entre pacientes con HBP y CAP en la DPSA.
En el estudio de curvas ROC, para una sensibilidad del 96% y una especificidad del 25%, obtendríamos un punto de corte de 0,109. El punto de
corte para la DPSA también es diferente según los
autores. Willian, Catalona et al. para sensibilida654
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UTILIDAD DEL COCIENTE PSA-L/PSA-T Y LA DPSA PARA LA DISCRIMINACIÓN ENTRE HIPERTROFIA BENIGNA DE PRÓSTATA
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des semejantes hablan de 0,07816; Eiiji Kikuchi de
0,15817. Si se tomase 0,15 como punto de corte en
nuestra serie se obtendría una sensibilidad del
81% y una especificidad de 50%. Otros autores
documentan que la utilización de la densidad de
PSA de la zona transicional mejoraría la especificidad18 , pero la medición de la zona transicional
no siempre es factible.
El AUC del cociente PSA-L/PSA-T fue significativamente más baja que la de DPSA. Esta sería
superior al cociente PSA-L/PSA-T en el diagnóstico precoz del cáncer de próstata, hecho que documentan otros autores17,19, aunque existen bastantes discrepancias entre series publicadas.
A la vista de nuestros resultados y los aportados
por distintos trabajos en la literatura, quizá sea comprometido tomar una decisión de hacer o no, biopsia sólo con una cifra analítica. La decisión sobre la
necesidad de una biopsia de próstata no debería
basarse solamente en el valor de la DPSA, sino también en los resultados de tacto rectal y de otros test,
así como de los signos y síntomas del paciente y de
factores como la edad, raza e historia familiar.
Siempre hay que tener en cuenta que el diagnóstico
del cáncer de próstata es anatomopatológico.
CONCLUSIONES
En pacientes con cifras de PSA-T entre 4 y 10
ng/ml el cociente PSA-L/PSA-T no tiene ventajas
sobre el PSA-T en el diagnóstico precoz del cáncer
de próstata. La DPSA puede mejorar la especificidad, sin comprometer el diagnóstico de CAP.
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Dr. J. Mosquera Madera
Servicio de Urología. Hosp. “Carmen y Severo Ochoa”
C/ Sienra, 11
33800 Cangas de Narcea (Asturias)
(Trabajo recibido el 8 marzo de 2001)
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