Hipertensión portal - Elsevier Instituciones

ACTUALIZACIÓN
Hipertensión portal
M.V. Catalina-Rodríguez, D. Rincón-Rodríguez, C. Ripoll Noiseux
y R. Bañares-Cañizares
Sección de Hepatología. Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid. España.
Palabras Clave:
Resumen
- Gradiente de presión venosa
hepático (GPVH)
El desarrollo de hipertensión portal es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática, que
comprende una amplia variedad de manifestaciones condicionando la principal causa de mortalidad en estos pacientes. La hemorragia por varices esofágicas tiene una alta mortalidad, incluso en
la actualidad, superior al 20%, por lo que es fundamental establecer tratamientos preventivos, tanto primarios como de recidiva. La aparición de ascitis es una de las primeras descompensaciones
de la enfermedad y también conlleva un importante empeoramiento de la supervivencia, por lo que
estos pacientes deben ser evaluados como posibles candidatos a trasplante hepático.
- Bloqueadores beta no
cardioselectivos
- Ligadura endoscópica
- Ascitis
Abstract
Keywords:
Portal hypertension
- Hepatic venous pressure
gradient (HVPG)
The development of portal hypertension is the most frequent complication of cirrhosis that includes
a wide variety of manifestations conditioning the main cause of mortality in these patients. Variceal
hemorrhage has a high mortality, even at the present time, up to 20%, so it’s important to establish
preventive treatments (primary and secondary). Ascites is one of the first decompensations of cirrhosis worsening survival, reason why these patients must be evaluated as possible candidates to
liver transplantation.
- Non selective betablockers
- Endoscopic band ligation
- Ascites
Definición
Fisiopatología
El desarrollo de hipertensión portal (HTP) es la complicación más frecuente de la cirrosis hepática. Sus consecuencias
(hemorragia por rotura de varices esofágicas, ascitis y trastornos de la función renal, peritonitis bacteriana espontánea
[PBE], gastropatía y colopatía de la HTP, encefalopatía hepática, síndrome hepatopulmonar y síndrome hepatorrenal,
entre otras) representan la principal causa de muerte y de
trasplante hepático en los pacientes cirróticos. La mejor
comprensión de los acontecimientos fisiopatológicos de este
síndrome ha supuesto una mejoría significativa en el manejo
de sus complicaciones.
La HTP se define por un aumento del gradiente porto
cava (GPC) por encima de valores normales (1-5 mm Hg),
considerándose clínicamente significativa cuando el valor del
gradiente supera los 10 mm Hg, umbral a partir del cual se
desarrollan las complicaciones de la HTP.
El síndrome de HTP se caracteriza por la existencia de un
aumento patológico de la presión hidrostática en el territorio
venoso portal. Este aumento sostenido de la presión portal
provoca la formación de una extensa red de vasos colaterales
que intentan descomprimir el sistema, derivando parte del
flujo sanguíneo portal a la circulación sistémica sin pasar por
el hígado. De estas colaterales, las varices esofágicas tienen
especial relevancia. Según la ley de Ohm, que rige cualquier
sistema hidrodinámico, la diferencia de presión hidrostática
entre los dos extremos de un vaso (presión de perfusión) viene determinada por la interrelación entre dos factores: el
flujo sanguíneo a través del mismo (Q) y la resistencia vascular que se enfrenta a este flujo (R). Esta relación se expresa
por la ecuación: Gradiente de presión = Q x R. Aplicada al sistema portal, el gradiente de presión portal (la diferencia entre la presión portal y la presión de la vena cava inferior)
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Hipertensión portal
sería igual al producto del flujo
sanguíneo portal y la resistencia
CIRROSIS
vascular del sistema venoso portal.
Los factores que influyen en la resistencia vascular vienen relacionaAlteraciones de la arquitectura
Alteraciones funcionales
dos por la ley de Poiseuille: R = (8
(fibrosis, cicatrices,
(elementos contráctiles sinusoidales
n L) / r4, donde “n” es el coeficientrombosis vascular...)
y extrasinusoidales)
te de viscosidad de la sangre, “r” es
el radio del vaso y “L” su longitud.
Dado que la longitud de los vasos
Aumento de la resistencia intrahepática
usualmente no cambia y la viscosidad de la sangre se mantiene relatiHIPERTENSIÓN PORTAL
vamente constante con un hematocrito estable, el factor que más
influye en la resistencia vascular es
Vasodilatación esplácnica y sistémica
el radio del vaso. Así, pequeños
cambios en el calibre del mismo
pueden provocar una marcada moAumento del flujo portal
Hipovolemia efectiva y disminución
del volumen sanguíneo central
dificación de la resistencia vascular
y del gradiente de presión, en especial si no se acompañan de un auActivación de los sistemas vasoactivos endógenos
mento simultáneo del flujo sanguí(norepinefrina, angiotensina-II, ADH... )
neo. De todo ello se deduce que la
presión portal puede aumentar como
Hipervolemia
consecuencia de un aumento del flujo
Retención de agua y sodio
portal, un aumento en la resistencia
vascular intrahepática (RVIH) o una
Fig. 1. Factores implicados en la fisiopatología de la hipertensión portal. ADH: hormona antidiurética
combinación de ambos (fig. 1).
El incremento de la RVIH es
el mecanismo patogénico inicial de
El segundo factor que constituye el síndrome de HTP
la HTP, que se mantiene y agrava por el aumento del flujo
es el estado de hiperemia esplácnica que contribuye y persanguíneo esplácnico, secundario a vasodilatación arteriolar.
petúa la hipertensión del sistema. La teoría más aceptada
Inicialmente se consideró que el incremento de la RVIH era
para explicar el desarrollo de las alteraciones circulatorias es
irreversible, ocasionado por cambios estructurales en la arla teoría de la vasodilatación arterial5,6. La HTP induciría un
quitectura hepática. En la actualidad, se conoce que este
aumento de la síntesis de factores vasodilatadores en el teaumento no sólo se debe a lo anteriormente citado, sino
rritorio esplácnico, por un mecanismo no del todo conocitambién a un componente dinámico1 debido al aumento redo, que produciría una vasodilatación arteriolar a este nivel.
versible del tono sinusoidal, con el resultado de un desequiEn las etapas iniciales de la cirrosis las resistencias vasculalibrio entre los estímulos vasoconstrictores y vasodilatadores periféricas en otros territorios (riñón, cerebro, músculo
res, que es el responsable del 20-30% del incremento de la
y piel) son normales, pero con la progresión de la enfermeRVIH. Las estructuras responsables de dicho componente
dad se observa una vasodilatación arterial periférica que
dinámico son los miofibroblastos portales y septales, las céproduce una disminución del volumen arterial efectivo. De
lulas estrelladas y las vénulas portales. Estudios recientes
forma compensadora, se desencadenaría un aumento de
han demostrado que existe un déficit en la producción de óxido
actividad de los mecanismos presores centrales: sistema
nítrico (NO) en el hígado cirrótico, y éste parece ser el principal
renina-angiotensina-aldos­terona, sistema nervioso simpáti2,3
factor responsable del desarrollo de HTP en la cirrosis .
co y sistema arginina-vasopresina que agrava el componente
En el hígado sano, las células del endotelio sinusoidal audinámico de la HTP.
mentan la producción basal de NO en respuesta al aumento
La actuación sobre los distintos mecanismos que produde flujo portal. En la cirrosis, en cambio, estas células no son
cen el síndrome de HTP condiciona la base racional de su
capaces de llevar a cabo esta inducción por unión de la isotratamiento farmacológico.
forma constitutiva (eNOS) a la proteína inhibitoria caveolina-1. Además existe una disminución en la actividad de la
proteincinasa B, la cual fosforila e incrementa la actividad de
Clasificación hemodinámica
eNOS4. Otras sustancias vasoactivas que parecen influir en
de la hipertensión portal
el tono vascular intrahepático y que contribuyen al aumento
de la presión portal son vasoconstrictores como endotelina-1, noradrenalina, angiotensina II, leucotrienos y tromEl procedimiento clave para el diagnóstico de HTP es la
boxano A y vasodilatadores como monóxido de carbono y
medida de la presión portal. Ésta puede obtenerse meprostaciclina.
diante la medición directa de la presión en la vena porta o,
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Enfermedades del aparato digestivo (XI)
TABLA 1
Clasificación de la hipertensión portal (HTP) en función del gradiente
de presión venosa hepática (GPVH).
Tipo de HTP
Presión portal
PSHE
PSHL
GPVH
Prehepática
Aumentada
Normal
Normal
Normal
Intrahepática
presinusoidal
Aumentada
Normal
Normal
Normal
Sinusoidal
Aumentada
Aumentada Normal
(presión portal equivalente
a PSHE)
Aumentado
Postsinusoidal
intrahepática
Aumentada
Aumentada Normal
Aumentado
Posthepática
Aumentada
Aumentada Aumentada Normal
PSHE: presión suprahepática enclavada; PSHL: presión suprahepática libre
más frecuentemente, mediante la cateterización de las venas suprahepáticas. El GPC se estima en la clínica mediante el gradiente de presión venosa hepática (GPVH),
calculado a partir de la diferencia entre la presión suprahepática enclavada (PSHE) y la presión suprahepática libre (PSHL), consideradas equivalentes a la presión de la
porta y de la cava, respectivamente, en ausencia de HTP
presinusoidal.
La determinación del GPVH permite establecer el nivel
anatómico de la obstrucción al flujo portal7,8 (tabla 1).
Hipertensión portal prehepática
La obstrucción se produce en el eje esplenoportal previo al
hígado. Las causas más frecuentes son la trombosis esplécnica o portal secundaria a diátesis trombótica o por compresión extrínseca de origen tumoral. El diagnóstico se realiza
fundamentalmente mediante ecografía-doppler. La función
hepática suele ser normal y no es frecuente la esplenomegalia
y el hiperesplenismo. En el estudio hemodinámico, el GPVH
es normal, al igual que la PSHE y la PSHL.
Hipertensión portal hepática presinusoidal
La obstrucción se produce a nivel de los radicales intrahepáticos de la vena porta, siendo el GPVH normal o aumentado
en algunas ocasiones en la HTP idiopática. Las causas más
frecuentes son la esquistosomiasis (causa más frecuente de
este tipo de hipertensión en los países en vías de desarrollo),
la esclerosis hepatoportal, la fibrosis hepática congénita, la
sarcoidosis y, menos frecuentemente, la cirrosis biliar primaria en sus estadios iniciales.
Hipertensión portal hepática sinusoidal
Las causas más frecuentes son la cirrosis hepática (en el 90%
de los casos), la hepatitis aguda alcohólica y la intoxicación
por vitamina A. Se produce por capilarización de los sinusoides y por compresión por los nódulos de regeneración, detectándose un aumento del GPVH en el estudio hemodinámico.
Hipertensión portal hepática postsinusoidal
La obstrucción se produce en la vena centrolobulillar por
alteraciones intravasculares como en la enfermedad venooclusiva o la esclerosis hialina centrolobulillar (alcohólica) o
por compresión como en la transformación nodular parcial,
estando el GPVH también aumentado. Como en la HTP
sinusoidal, es frecuente encontrar patrones de afectación
mixta con participación sinusoidal y postsinusoidal.
Hipertensión portal posthepática
Se produce por alteraciones en el drenaje venoso procedente
del hígado comprendido por las venas suprahepáticas y la
cava inferior. En el estudio hemodinámico, el GPVH es normal pero con la PSHE y PSHL elevadas. Aunque el caso típico es el síndrome de Budd-Chiari (trombosis de las venas
suprahepáticas), la causa más frecuente es la insuficiencia
cardiaca congestiva. Otras menos frecuentes son las membranas, tumores y trombosis de la cava y la pericarditis constrictiva.
Uno de los avances más importantes en el conocimiento
del síndrome de HTP es la demostración de la estrecha correlación que existe entre los cambios de la presión portal y
los acontecimientos clínicos. El incremento progresivo del
GPVH supone el inicio de la circulación colateral en un intento de descomprimir el territorio portal, siendo las varices
esófago-gástricas las más relevantes clínicamente.
Se ha podido demostrar que las varices esofágicas no aparecen hasta que el GPVH no supera los 10 mm Hg y no sangran hasta que no aumenta por encima de 12 mm Hg. El riesgo de hemorragia por varices viene determinado por dicho
gradiente, el grado de función hepática determinado por la
clasificación de Child-Pugh, el tamaño y la existencia de signos de riesgo sobre la pared de la variz (manchas rojas)9.
Estudios longitudinales han demostrado, además, que la
reducción del GPVH reduce el riesgo de otras complicaciones de la HTP (ascitis, PBE, síndrome hepatorrenal) y de
muerte8.
Historia natural de la cirrosis. Factores
pronósticos existentes. Protocolos de
diagnóstico y seguimiento
La perpetuación de los mecanismos de lesión en el hígado da
lugar al desarrollo de cirrosis como estado final común de
enfermedad. Desde el punto de vista clínico, se puede distinguir entre cirrosis compensada y descompensada. La enfermedad compensada representa una fase inicial de la enfermedad que es asintomática u oligosintomática. Sin embargo, en
este grupo de pacientes existe un amplio espectro que incluye desde los pacientes sin deterioro de la función hepática y
sin HTP hasta los pacientes en los que se puede detectar
cierto deterioro de la función hepática en los análisis (INR,
albúmina, bilirrubina) y pueden tener HTP e incluso varices
esofágicas. La cirrosis descompensada se caracteriza por el
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Hipertensión portal
desarrollo de ascitis o edemas, encefalopatía hepática, hemorragia por varices e ictericia. Aquellos pacientes que precisen
de la administración de diuréticos por tener edemas en los
miembros inferiores o ascitis, aún a pesar de no tener otras
complicaciones de la enfermedad hepática avanzada, están en
la fase descompensada.
La diferenciación entre la fase compensada y descompensada es clínicamente relevante, dado que el paciente en la
fase compensada tendrá una supervivencia mediana mayor
de 12 años, siempre que se mantenga en esta fase, mientras
que el paciente que ha desarrollado descompensación clínica
previa tiene una supervivencia mediana de aproximadamente
2 años10. De hecho, la mayor parte de los pacientes con cirrosis compensada que fallecen desarrollan descompensación
previamente. A raíz de esta observación, se concluyó que los
estudios de factores pronósticos en los pacientes compensados deben ir encaminados a identificar los predictores de
descompensación, mientras que en los pacientes descompensados se debe intentar identificar predictores de la muerte10.
filaxis de la misma. Pacientes con mayor HTP y menor concentración de proteínas en el líquido ascítico se asocian con
mayor riesgo de PBE12,13.
Ascitis
Encefalopatía hepática
La mayor parte de los pacientes desarrollan ascitis como primer evento que define la descompensación. La incidencia de
descompensación entre los pacientes compensados es de un
5-7% por año. Un estudio reciente evaluó los factores pronósticos de descompensación en un grupo homogéneo de
pacientes con cirrosis compensada e HTP (definido por la
presencia de un GPVH igual o superior a 6 mm Hg) sin
varices esofágicas11. En este estudio se identificó el GPVH,
la puntuación MELD y la albúmina como factores predictores de descompensación. De forma que los pacientes que no
tenían HTP clínicamente significativa (GPVH menor de
10 mm Hg) tenían un 90% de probabilidades de no desarrollar descompensación clínica durante un seguimiento mediano de 4 años. Se observaron hallazgos compatibles en la revisión sistemática de factores predictores, en la que se
observó que en pacientes compensados la edad, la albúmina
además de variables indirectamente asociadas a la HTP fueron identificadas como predictores de muerte con mayor
frecuencia.
Diferentes estudios han valorado los factores predictores
de muerte en la fase descompensada de la cirrosis. En esta
fase, las variables asociadas a insuficiencia hepática y la presencia de hepatocarcinoma fueron identificadas más frecuentemente como factores predictores de muerte. El desarrollo
de más de una forma de descompensación de la enfermedad
hepática avanzada tiene peor pronóstico; así, la mortalidad al
año de pacientes con ascitis y hemorragia digestiva alta por
varices esofágicas puede llegar a alcanzar un 57%10.
El desarrollo de encefalopatía hepática se ha asociado a la
mutación del gen de la glutaminasa, a la puntuación de
Child-Pugh elevada y a la presencia de encefalopatía hepática mínima16. Los predictores independientes de encefalopatía hepática recurrente son la ausencia de adherencia a la
toma de lactulosa y la puntuación MELD17.
Peritonitis bacteriana espontánea
Los pacientes con ascitis tienen riesgo de desarrollar PBE.
Tradicionalmente, el desarrollo de PBE se asocia a un mal
pronóstico a medio plazo, aunque éste ha mejorado con el
desarrollo de estrategias más agresivas de tratamiento y pro-
Hemorragia por varices esofágicas
El riesgo de hemorragia por varices es superior en pacientes
con mayor grado de Child, en enfermos con varices de gran
tamaño y en aquellos con signos de riesgo9. Por este motivo,
estos pacientes se benefician de estrategias de profilaxis primaria. Una vez que el paciente tiene una hemorragia por
varices esofágicas, los factores que se han asociado a un peor
pronóstico (definido por la ausencia de control de la hemorragia inicial y resangrado precoz en los primeros 5 días) son
el GPVH mayor de 20 mm Hg, la puntuación de Child, la
inestabilidad hemodinámica definida por presión arterial sistólica (PAS) menor de 100 mm Hg y la etiología no alcohólica14,15.
Seguimiento clínico
Los pacientes con cirrosis (tabla 2) deben ser seguidos semestralmente con análisis de sangre que incluya hemograma,
coagulación y los parámetros bioquímicos asociados a la función hepática (albúmina, bilirrubina), las transaminasas y la
función renal. La determinación de alfa-fetoproteína no es
útil en la detección precoz de hepatocarcinoma dado su bajo
valor predictivo positivo18. Para la detección precoz de hepatocarcinoma se debe realizar una ecografía hepática semestral. Es conveniente hacer esta ecografía con estudio Doppler
para valorar la vascularización hepática y determinar la presencia de trombosis portal. En el caso de detectar la presencia de trombosis portal, se planteará el tratamiento con fármacos anticoagulantes. En el momento del diagnóstico de la
TABLA 2
Seguimiento de pacientes con cirrosis
Cirrosis compensada
Cirrosis descompensada
Análisis de sangre. Hemograma
coagulación, bioquímica:
transaminasas, enzimas de
colestasis, parámetros de
función hepática (bilirrubina,
albúmina) función renal e iones
Semestral
Al menos semestral
Ecografía-doppler
Semestral
Al menos semestral
Endoscopia digestiva alta
Sin varices: cada
2-3 años. Con varices
pequeñas: anual
Anual
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Enfermedades del aparato digestivo (XI)
ro y el líquido ascítico (GALA) ha
demostrado ser una herramienta
Cirrosis compensada
útil para el diagnóstico de ascitis
asociado a la HTP, de manera que
EDA
si el gradiente es mayor de 1,1 g/dl
es altamente probable que la ascitis
sea debida a la HTP20. Se establece
el diagnóstico de una PBE cuando
No varices esofágicas
Varices esofágicas pequeñas
Varices esofágicas grandes
el recuento de polimorfonucleares
(PMN) en el líquido ascítico es suRepetir EDA 2-3 años
Repetir EDA 1-2 años
Profilaxis primaria
perior a 250 cel/mm3. En el caso de
No repetir EDA
obtener un líquido hemorrágico, el
gran número de hematíes puede
Cirrosis descompensada
hacer que el recuento de PMN se
sobrestime de manera que se aplica
una corrección (por cada 1.000 heEDA
matíes, se restan 4 PMN) para valorar la presencia de PBE. Se debe
hacer el diagnóstico diferencial con
No varices esofágicas
Varices esofágicas pequeñas
Varices esofágicas grandes
la peritonitis bacteriana secundaria
en la que típicamente hay una soluRepetir EDA 1 año
Profilaxis primaria
ción de continuidad de la pared
Child-Pugh A-B
Child-Pugh C
No repetir EDA
sin signos
o signos de
intestinal. En ésta, existe un aude riesgo
riesgo
mento de LDH por la ruptura de la
pared intestinal, y la comunicación
Fig. 2. Esquema de diagnóstico precoz de varices gastroesofágicas en la cirrosis compensada (1A) y cirrosis
de la luz intestinal da lugar a un
descompensada (1B). EDA: endoscopia digestiva alta.
aumento de enzimas que contribuyen a la digestión como la amilasa.
Por otra parte, la peritonitis bactecirrosis se debe plantear la realización de una endoscopia diriana secundaria es típicamente pogestiva alta para valorar la presencia de varices esofágicas
limicrobiana (en contraposición a la PBE que es típicamente
(fig. 2). La presencia de trombopenia ligera o datos de HTP
monomicrobiana), por lo que se pueden observar múltiples
en la ecografía pueden sugerir la presencia de HTP clínicagérmenes en la tinción de Gram y la glucosa en el líquido
mente significativa y, por tanto, la necesidad de hacer una
ascítico es menor que en el plasma debido al mayor consumo
endoscopia digestiva alta. En el caso de no detectar varices
de glucosa de las múltiples bacterias20.
esofágicas en la endoscopia se debe repetir el procedimiento
en un plazo de 2-3 años. En el caso de detectar varices pequeñas que no precisan profilaxis, se debe repetir la endoscoTratamiento de las complicaciones
pia en un plazo de 1-2 años para valorar si las varices han
de la hipertensión portal
aumentado de tamaño y precisan de profilaxis primaria. Una
vez que el paciente está en la fase descompensada, se debe
En esta última parte del artículo se abordarán los puntos de
repetir la endoscopia cada año para la detección de varices
mayor importancia en cuanto a las estrategias de tratamiento
esofágicas e inicio de profilaxis primaria si procede. Una vez
de las complicaciones de la HTP.
que se detecten varices gastroesofágicas y se inicie la profilaxis primaria, no se debe repetir la endoscopia digestiva alta
como seguimiento de las varices19.
Tratamiento etiológico de la enfermedad
La detección de ascitis ecográfica que no puede ser decausante de la cirrosis
tectada clínicamente corresponde a un estado intermedio
entre la fase compensada y descompensada. En el caso de
tener ascitis ecográfica, el paciente no precisa tratamiento
El factor que con mayor probabilidad puede prevenir las
específico, salvo la restricción de la ingesta de sal, si permacomplicaciones de la HTP es el tratamiento eficaz de la ennece asintomático. Cuando un paciente desarrolla ascitis clífermedad causante de la cirrosis. En la base de este fenómenicamente evidente, es conveniente la realización de una
no está probablemente implicado el potencial de regresión
paracentesis diagnóstica. Esta paracentesis diagnóstica perparcial de la fibrosis en la cirrosis, aunque hoy en día ésta sea
mitirá descartar la presencia de PBE que frecuentemente
una enfermedad globalmente irreversible. Sin embargo,
puede ser una causa de aumento brusco del perímetro abdocabe la posibilidad de transformación de la cirrosis en forminal. Por otra parte, el estudio del líquido ascítico permitimas de mejor pronóstico en aquellos pacientes que responrá valorar si la ascitis está asociada a la presencia de HTP o
den adecuadamente al tratamiento etiológico. De hecho, se
no. La determinación del gradiente de albúmina entre el sueconoce que existen algunos signos histológicos que se rela638 Medicine. 2012;11(11):634-43
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Hipertensión portal
cionan con la probabilidad de presentar HTP clínicamente
significativa, así como con el riesgo de tener complicaciones
de la cirrosis. Uno de ellos es el tamaño de los nódulos de
regeneración (mayor riesgo en la cirrosis micronodular) y
otro el grosor de los septos de fibrosis que rodean a los nódulos de regeneración. Por lo tanto, la posibilidad de regresión en mayor o menor medida de la fibrosis en pacientes
con tratamiento etiológico adecuado podría ser un factor
clínicamente relevante. En este sentido, es conocido que
tanto la abstinencia del alcohol en pacientes con cirrosis alcohólica, como el tratamiento antivírico de la hepatitis crónica por virus B y C cuando es eficaz, son capaces de reducir
de modo significativo el grado de HTP estimado mediante
el GPVH. La magnitud de este efecto puede ser clínicamente relevante. De hecho, ha sido previamente establecido que
en pacientes con cirrosis compensada, un descenso del 10%
en el GPVH reduce el riesgo de desarrollar varices o descompensación de la enfermedad. Por lo tanto, el primer y
más importante escalón en el tratamiento de las complicaciones de la HTP es el tratamiento etiológico20. Lamentablemente, éste no es siempre eficaz y factible, por lo que no
es aplicable a una proporción elevada de pacientes.
Prevención de la descompensación
en pacientes compensados
En los últimos 20 años se ha producido un avance muy notable en el conocimiento de la fisiopatología de las complicaciones de la cirrosis, así como en las estrategias de tratamiento, que se ha traducido en una marcada mejoría de la
supervivencia de los pacientes descompensados. Sin embargo,
no existe una estrategia de tratamiento activo de la cirrosis
compensada o, más correctamente enunciado, de la HTP en
su fase asintomática. En la conferencia de consenso de Baveno IV de 2005 se adoptó una clasificación clínica en 4 estadios
con un riesgo progresivamente mayor de muerte como consecuencia de complicaciones de la enfermedad hepática: es­
tadio 1, pacientes sin varices esófago-gástricas ni ascitis; esta­dio 2, pacientes con varices sin ascitis; estadio 3, pacientes con
ascitis, con o sin varices; estadio 4, pacientes con hemorragia
varicosa, con o sin ascitis. Los estadios 1 y 2 componen la fase
compensada (asintomática) de la enfermedad. Es de destacar
que el riesgo de morir como consecuencia de la enfermedad
hepática es muy pequeño, mientras los pacientes se mantienen compensados21.
En el año 2005 se comunicaron los resultados de un importante estudio en el que se incluyeron pacientes con cirrosis compensada e HTP pero sin varices esofágicas (estadio 1
de la clasificación de Baveno IV). Los pacientes recibieron
aleatoriamente tratamiento con timolol (bloqueador beta no
cardioselectivo) o placebo. El objetivo principal del estudio
fue la prevención del desarrollo de varices o de hemorragia
varicosa. Sin embargo, la proporción de pacientes que desarrollaron dichas complicaciones fue similar en ambos grupos
de tratamiento, por lo que la denominada “pre-profilaxis”
con bloqueadores beta no se puede recomendar indiscriminadamente en pacientes compensados sin varices. Sin em­
bargo, se pudo comprobar cómo aquellos pacientes que
obtu­vieron una reducción de un 10% en el GPVH como
consecuencia del tratamiento con timolol (53% de los pacientes incluidos) presentaron un riesgo inferior de complicaciones durante el seguimiento22. Este hecho abre la puerta
a la aplicación de estrategias de prevención de la descompensación en la cirrosis mediante tratamiento farmacológico
en pacientes no ya con HTP (es decir, GPVH mayor de
5 mmHg), sino con HTP clínicamente significativa (GPVH
mayor de 10 mmHg). Estos pacientes son los que realmente
se encuentran en riesgo de desarrollar varices y descompensación de la enfermedad, complicaciones que no aparecen
cuando el GPVH se encuentra por debajo de ese umbral.
Como consecuencia, actualmente existen estudios en desarrollo que pretenden evaluar si el tratamiento farmacológico
de la HTP (con propranolol o carvedilol) en dicho escenario
es capaz de reducir el riesgo de complicaciones de la cirrosis.
Por otra parte, existen fármacos que durante los últimos años
han mostrado un potencial beneficioso en los pacientes con
cirrosis. Así, la administración de enoxaparina podría reducir
no sólo el riesgo de trombosis portal, sino de descompensación de la enfermedad y, como consecuencia, incrementar la
supervivencia según los resultados de un estudio prospectivo
recientemente comunicado que incluyó 70 pacientes. Por
otra parte, la administración de simvastatina es capaz de reducir el GPVH casi un 10%, independientemente de la administración concomitante o no de bloqueadores beta. Además, parece asociar una mejoría significativa de los parámetros
de función hepática. Aunque se trate de una afirmación meramente especulativa, cabe la posibilidad de que el uso combinado de varios de estos u otros fármacos pudiera tener un
impacto beneficioso en el riesgo de descompensación y, por
lo tanto, de muerte, en los pacientes con cirrosis compensada. Futuros estudios deben evaluar dicha posibilidad23.
Prevención de la hemorragia varicosa
en pacientes con varices sin antecedentes
de hemorragia
Aproximadamente un 40-50% de los pacientes con cirrosis
presentan varices en el momento del diagnóstico, tanto más
frecuentemente cuanto más avanzada está la enfermedad.
Así, en los pacientes con cirrosis compensada el riesgo es de
un 40% (grado A de la clasificación de Child-Pugh), frente al
85% en pacientes con enfermedad gravemente descompensada (grado C de la clasificación de Child-Pugh). La probabilidad anual de desarrollo de varices en pacientes que no las
tienen es de un 8%, y los pacientes con varices pequeñas
desarrollan varices grandes anualmente en la misma proporción. El riesgo de hemorragia secundaria a rotura de las varices es de un 5-15% al año, con una mortalidad de un
20-30% en las 6 primeras semanas, por lo que es imprescindible la adopción de estrategias eficaces de profilaxis.
¿Qué pacientes deben ser tratados?
Los factores que incrementan el riesgo de hemorragia en pacientes con varices son el tamaño de las mismas, el grado de
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Enfermedades del aparato digestivo (XI)
insuficiencia hepatocelular y la existencia de signos endoscópicos de riesgo (puntos rojos en la pared de la variz). Como
consecuencia, deben recibir profilaxis de primera hemorragia los
pacientes con:
1. Varices grandes, independientemente de la existencia
de signos endoscópicos de riesgo y del grado de insuficiencia
hepatocelular.
2. Varices pequeñas con signos endoscópicos de riesgo o
en pacientes con cirrosis descompensada (grado B o C de la
clasificación de Child-Pugh).
3. Los pacientes con varices pequeñas y bajo riesgo de
hemorragia podrían recibir tratamiento con bloqueadores
beta, aunque el beneficio a largo plazo de dicha estrategia no
está aún bien establecido. Sin embargo, existen datos de un
estudio reciente que avalarían dicha estrategia, pues la administración de nadolol a pacientes de esta naturaleza redujo
de modo significativo tanto el riesgo de desarrollar varices de
gran tamaño (11% frente a 37% a 3 años) como la probabilidad de hemorragia varicosa (12% frente a 22% a 5 años) en
comparación con placebo19. Es de destacar que en los diferentes ensayos, la tasa de pacientes con alguna contraindicación para el tratamiento con bloqueadores beta se encontró
en torno al 15%.
¿Cómo deben ser tratados?
Existen dos posibles estrategias de tratamiento en estos pacientes:
Tratamiento farmacológico con bloqueadores beta no
cardioselectivos. Existe un metaanálisis de 11 ensayos clínicos que incluye 1.189 pacientes comparando la administración de propranolol o nadolol frente a placebo o no tratamiento, que demuestra una importante reducción del riesgo
de primera hemorragia en los pacientes bajo tratamiento con
bloqueadores beta (14% frente a 30%). Así, es necesario tratar tan sólo 10 pacientes con dicha estrategia para prevenir
un episodio hemorrágico24.
Los bloqueadores beta no cardioselectivos reducen el
flujo sanguíneo y la presión portal mediante dos mecanismos: disminución del gasto cardíaco (efecto beta-1) y, sobre
todo, mediante su efecto vasoconstrictor esplácnico (efecto
beta-2). En los últimos años se ha acuñado el concepto de
respuesta hemodinámica, de modo que un descenso del
GPVH por debajo del umbral de 12 mm Hg o de un 20%
con respecto a su valor basal, reduce de modo muy importante el riesgo de hemorragia (tanto en profilaxis primaria
como secundaria). Por otra parte, existen dos metaanálisis
que han demostrado cómo la obtención de respuesta hemodinámica en dichos términos incrementa la supervivencia de
los pacientes25.
En la mayor parte de dichos estudios, las dosis de propranolol o nadolol fueron tituladas para obtener un descenso del
25% en la frecuencia cardiaca con respecto al valor basal. Sin
embargo, se ha demostrado que la reducción en la frecuencia
cardiaca no se correlaciona con el descenso en el GPVH, por
lo que la recomendación actual es incrementar progresivamente la dosis hasta el máximo tolerado (si bien, es razonable
intentar que el paciente mantenga una frecuencia cardiaca
por encima de 50 latidos por minuto, ya que por debajo de
dicho nivel la tolerancia puede ser peor). Habitualmente el
tratamiento con propranolol se comienza con dosis de 40 mg
diarios (repartidos en dos veces) y se incrementa cada 2-3
días hasta un máximo de 320 mg al día. Nadolol presenta
como ventajas la administración única diaria y una menor
tasa de efectos adversos (10% frente a un 17% del propranolol). La dosis de inicio es 40 mg al día, y la dosis máxima
diaria 240 mg.
Ligadura endoscópica de las varices. La ligadura endoscópica consiste en la colocación de bandas elásticas sobre una
variz con el propósito de provocar la isquemia, necrosis y
posterior cicatrización de la misma. Las sesiones de tratamiento se repiten cada 14-21 días, hasta la erradicación de las
varices (habitualmente son necesarias 3-4 sesiones). Una vez
erradicadas, se debe realizar una revisión endoscópica cada
3-6 meses para valorar la recurrencia de las varices y la necesidad de sesiones adicionales de ligadura. Se han publicado
16 estudios controlados comparando el tratamiento con bloqueadores beta y la ligadura endoscópica en profilaxis primaria. El metaanálisis de dichos estudios concluyó que el riesgo
de primera hemorragia es ligero pero significativamente inferior en los pacientes que reciben ligadura endoscópica (diferencia de riesgo relativo 9%; intervalo de confianza [IC]
95%, 5,2-13,1), sin diferencias, sin embargo, en cuanto a la
mortalidad26. Cabe destacar, por otra parte, que aunque los
efectos adversos son más frecuentes en el grupo de tratamiento farmacológico (13% frente a 4%), los efectos adversos graves fueron claramente más frecuentes en el grupo de
ligadura endoscópica, con un desenlace no excepcionalmente
fatal.
Ambas posibilidades están aceptadas como de primera
línea en la profilaxis de primera hemorragia. La elección entre una u otra opciones terapéuticas no se encuentra exenta
de cierta controversia. En la reciente conferencia de consenso de Baveno V se concluyó que “la elección del tratamiento
se debe basar en los recursos locales y la experiencia, las preferencias y características del paciente, los efectos secundarios y las contraindicaciones”. Sin embargo, el tratamiento
farmacológico presenta determinadas ventajas que le convierten en la primera opción de tratamiento en nuestro medio: a) menor incidencia de efectos adversos graves; b) reducción simultánea del riesgo de hemorragia por gastropatía
portal hipertensiva, que es una causa frecuente de primera
hemorragia; c) menor coste; d) no necesidad de personal especializado para su aplicación; e) reducción en pacientes con
respuesta hemodinámica no sólo de la mortalidad y el riesgo
de hemorragia, sino también de otras descompensaciones e
incluso de peritonitis bacteriana y f) finalmente, el tratamiento bloqueador beta tiene efectos beneficiosos en los pacientes con cirrosis hepática que no dependen de la reducción del GPVH. Así, en el seguimiento a largo plazo de un
ensayo que comparó bloqueadores beta no cardioselectivos
con ligadura endoscópica (en prevención de recidiva hemorrágica), se demostró que pese a un mayor riesgo de hemorragia en el grupo de tratamiento farmacológico, la supervivencia fue superior en un 21% frente al grupo de ligadura
endoscópica. En la figura 3 se propone un algoritmo para la
profilaxis primaria.
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Hipertensión portal
Prevención de la recidiva de la hemorragia
varicosa tras un episodio previo
Los pacientes que sobreviven a un episodio hemorrágico tienen un riesgo superior al 60% de tener una nueva hemorragia
durante los 2 siguientes años en ausencia de tra­tamiento profiláctico, con una mortalidad superior al 30% Aproximadamente
la mitad de los casos se producen de modo precoz. Por ello, es
muy importante que la estrategia de profilaxis se haya adoptado
antes de que el paciente abandone el hospital después de la
hemorragia. La única excepción la constituyen los pacientes
que precisan de la colocación de una derivación porto-sistémica percutánea intrahepática (DPPI o TIPS) como consecuencia de una hemorragia aguda refractaria al tratamiento convencional. En los siguientes párrafos haremos una breve referencia
a los estudios que han abordado el problema.
mostrado una reducción significativa del riesgo de recurrencia hemorrágica frente a la utilización aislada de
ligadura (14-23% frente a 38%-47%). Esta es probablemente la aproximación terapéutica más racional, puesto que
la administración de tratamiento farmacológico reduce el
riesgo de hemorragia en tanto que la terapia endoscópica
consigue la erradicación de las varices19. Este aspecto ha
sido recientemente evaluado en una revisión sistemática
con metaanálisis que ha demostrado la mayor eficacia del
tratamiento combinado. En este sentido, se han presentado
recientemente los resultados de un estudio que introduce el
concepto de terapia guiada por la respuesta en la prevención de
recurrencia hemorrágica. Los pacientes recibieron bloqueadores beta con o sin 5-mononitrato de isosorbide, además
de ligadura endoscópica. Se valoró la utilidad de realizar un
estudio hemodinámico para la medición del GPVH. En el
grupo de terapia guiada por la respuesta, los pacientes con
respuesta hemodinámica subóptima recibieron adicionalmente prazosín. Dicha estrategia se tradujo en una menor
probabilidad de resangrado y un incremento en la supervivencia28.
Combinación de bloqueadores beta no cardioselectivos
con 5-mononitrato de isosorbide (5-MNIS)
Los datos derivados de la comparación entre terapia farmacológica combinada y bloqueadores beta de modo aislado sugieren
que la primera reduce, aunque de modo no estadísticamente
Derivación porto-sistémica percutánea intrahepática
significativo, el riesgo de recurrencia hemorrágica (33% frente
Pese a que es una estrategia de gran eficacia en la prevención
a 41%), siendo probablemente la opción farmacológica más efide la recidiva hemorrágica, no debe ser considerada como de
caz19. Sin embargo, los efectos adversos pueden ser consideraprimera línea.
bles, como consecuencia de un empeoramiento del estado circulatorio
sistémico (mayor dificultad para el
control de la ascitis, hipotensión arVarices grandes
(mayores de 5 mm)
terial). Por lo tanto, debe ser utilizada cautelosamente, o evitada, en pacientes con ascitis no bien controlada
o con insuficiencia renal.
Signos endoscópicos de riesgo
Cirrosis descompensada
Ligadura endoscópica
Los datos derivados de diferentes
ensayos clínicos muestran que el
riesgo de recurrencia hemorrágica
en pacientes que reciben ligadura
endoscópica como terapia preventiva es del 32%27. El efecto adverso
más frecuente es la aparición de
disfagia y dolor torácico, habitualmente de corto tiempo de duración.
La complicación más relevante es el
desarrollo de hemorragia secundaria a escaras producidas por la propia ligadura. Es posible que la administración de inhibidores de la
bomba de protones durante 10 días
tras la ligadura pudiera reducir el
riesgo de hemorragia por escaras.
Tratamiento combinado,
endoscópico y farmacológico
Los estudios que han evaluado la
utilización conjunta de terapia farmacológica y endoscópica han de-
Sí
No
Preferible: bloqueadores beta
No
Bloqueadores beta
no cardioselectivos
Alternativa: ligadura
endoscópica
Sí
Preferible: bloqueadores beta
Alternativa: ligadura
endoscópica
Varices pequeñas
(menores de 5 mm)
Cirrosis descompensada
Sí
Bloqueadores beta
no cardioselectivos
No
Signos endoscópicos de riesgo
No
Bloqueadores beta no cardioselectivos
Si intolerancia o efectos adversos leves:
suspender (reiniciar cribado
endoscópico)
Sí
Bloqueadores beta
no cardioselectivos
Fig. 3. Algoritmo para la profilaxis de primera hemorragia
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Enfermedades del aparato digestivo (XI)
Prevención secundaria de hemorragia
por varices esofágicas
Tratamiento previo con
bloqueadores beta
Sí
No
Añadir ligadura endoscópica
(y 5-MNIS en ausencia de
contraindicación)
Iniciar bloqueadores beta
(considerar 5-MNIS en ausencia
de contraindicación)
Recidiva
no grave
Recidiva
Recidiva
grave
Añadir ligadura endoscópica
Intensificar tratamiento
previo
DPPI
Recidiva
DPPI
Fig. 4. Algoritmo para la profilaxis de recurrencia hemorrágica. DPPI: derivación portosistémica percutánea
intrahepática 5-MNIS: 5-mononitrato de isosorbide.
En la figura 4 se propone un algoritmo de tratamiento
para la prevención de la recurrencia hemorrágica.
Tratamiento de la ascitis
La ascitis es la manifestación clínica que aparece con más
frecuencia como primera descompensación en los pacientes
con cirrosis. Existen cuatro escalones fundamentales en su
tratamiento que exponemos a continuación.
Dieta hiposódica
En la actualidad se considera que la ingesta diaria de sal en
pacientes con ascitis no debe ser superior a 2 g (88 mmol).
Una restricción más intensa facilitaría la eliminación de la
ascitis más rápidamente; sin embargo, puede redundar en un
agravamiento de la desnutrición que, de modo constante,
presentan los pacientes con ascitis como consecuencia de una
menor ingesta. Salvo en pacientes con hiponatremia dilucional
grave (Na inferior a 125 mmol/l), no es necesaria la restricción
hídrica en el tratamiento de pacientes con cirrosis y ascitis20.
Fármacos diuréticos
Teniendo en cuenta que la pérdida no urinaria de sodio en un
paciente sin fiebre y sin diarrea es de unos 10 mmol diarios, el
objetivo del tratamiento diurético es conseguir una natriuresis
superior a 78 mmol/día. El modo más preciso para monitorizar
la excreción urinaria de sodio es la recolección de la diuresis
total durante 24 horas. Sin embargo, no siempre es sencilla la
obtención de dicho análisis. Si la concentración absoluta de
sodio es superior a la de potasio en
una muestra de orina aislada, la excreción urinaria de sodio del paciente será mayor a 78 mmol/día con
una probabilidad del 90%. La pauta
inicial de tratamiento diurético consiste en la administración matutina
de furosemida y espironolactona en las
dosis de 40 y 100 mg diarios respectivamente29. La dosis diaria puede
ser incrementada a intervalos de 3-5
días, manteniendo la proporción
40/100 mg, lo que habitualmente
evita alteraciones en la concentración sérica de potasio. La dosis
máxima establecida para ambos fármacos es 160 mg diarios de furosemida y 400 de espironolactona20.
Ocasionalmente, en pacientes con
ascitis leve, puede utilizarse monoterapia con espironolactona. En los
pacientes con edema grave no existe
un límite establecido en cuanto a la
pérdida diaria de peso. Sin embargo,
si no existe edema grave o una vez
resuelto éste, debe evitarse una pérdida superior a 500 mg diarios,
puesto que podría conducir a una
depleción de volumen e insuficiencia renal como consecuencia.
Paracentesis evacuadora
En los pacientes con ascitis tensa, el drenaje inicial del líquido intraperitoneal mediante punción permite una resolución
más rápida del problema. Cuando el volumen evacuado es
inferior a 5 litros, es razonablemente seguro no administrar
expansores plasmáticos tras la paracentesis. Sin embargo, tras
realizar paracentesis de más de 5 litros (también llamada paracentesis de gran volumen), el paciente debe recibir albúmina por vía intravenosa en dosis de 6-8 gramos por litro evacuado, con el objetivo de evitar el desarrollo de disfunción
circulatoria post-paracentesis20.
Trasplante hepático
Pese a los importantes avances que se han producido durante los últimos años en el tratamiento de la cirrosis descompensada, el pronóstico de los pacientes con cirrosis y ascitis
continúa siendo sombrío a medio plazo, con una probabilidad de supervivencia en torno al 50% a los 5 años30. Por lo
tanto, todo paciente con ascitis secundaria a cirrosis e HTP
debe ser evaluado acerca de su potencial indicación para recibir trasplante hepático.
Ascitis refractaria
Constituyen un grupo especial dentro de los pacientes con
ascitis secundaria a HTP. Podemos encuadrar dentro de esta
categoría a aquellos pacientes en los que no se obtiene una
natriuresis eficaz pese a la adecuada realización de dieta hiposódica y a la administración de terapia combinada con furose-
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Hipertensión portal
mida y espironolactona en la dosis máxima establecida.
Aproximadamente un 10% de los pacientes con cirrosis y ascitis pertenecen a esta categoría. Por otra parte, existen pacientes que pese a no ser refractarios al tratamiento médico
de la ascitis, desarrollan complicaciones clínicamente relevantes que impiden la administración de diuréticos en una dosis
adecuada: encefalopatía, hiponatremia, hiperpotasemia o insuficiencia renal. La estrategia inicial de tratamiento para
ellos es la realización periódica de paracentesis de gran volumen. En general, el drenaje de 10 litros de líquido ascítico
cada 2 semanas es suficiente incluso en pacientes con una excreción urinaria de sodio nula. Aunque no existen estudios en
la literatura que hayan demostrado de modo definitivo un incremento en la supervivencia, se aconseja la administración
de albúmina tras la paracentesis cuando el volumen drenado
supera los 5 litros. Una alternativa para el tratamiento de los
pacientes con ascitis refractaria es la colocación de una DPPI. Los
estudios que han evaluado esta opción terapéutica frente a
terapia habitual han demostrado de modo homogéneo un
mejor control de la ascitis en el grupo de pacientes que recibieron DPPI. Del mismo modo, dichos pacientes presentaron un riesgo significativamente superior de desarrollar encefalopatía tras la colocación de la DPPI. Recientemente ha
sido publicado un metaanálisis utilizando los datos individuales de los pacientes que ha sugerido un incremento de la supervivencia en el brazo de tratamiento mediante DPPI31. Sin
embargo, no se puede considerar esta información como inequívocamente cierta a la luz de los conocimientos actuales.
Conflicto de intereses
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10. •
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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
22.
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Bibliografía
23.
✔
• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
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Cellular localization of endothelin-1 and increased production in liver
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